趙鵬，朱博，趙尉，洪浩然，邢曉靜

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，沈陽 110042）

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的一種非霍奇金淋巴瘤亞型，占所有非霍奇金淋巴瘤的1/3。隨著免疫化學(xué)療法的臨床應(yīng)用，DLBCL成為一種可治愈的疾?。?］，但約有20%～40%的患者一線治療失敗，預(yù)后極為不良［2］。因此，準(zhǔn)確評(píng)估并確定早期進(jìn)展或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，對(duì)制定治療方案非常重要［3］。美羅華的問世開辟了DLBCL治療的新時(shí)代，大幅延長(zhǎng)了淋巴瘤患者的生存期。本研究擬分析代表腫瘤負(fù)荷的不同糖代謝參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)美羅華時(shí)代DLBCL治療的預(yù)后價(jià)值，并分析可能與體內(nèi)腫瘤糖酵解率（total lesion glycolysis，TLG）增強(qiáng)相關(guān)的血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平［4］與正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）葡萄糖代謝顯像各代謝參數(shù)的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年8月至2018年2月我院DLBCL病例非特指NOS亞型51例，所有患者均經(jīng)病理及免疫組化確診，均于治療前2周內(nèi)行基線全身PET/CT糖代謝顯像，并接受R-CHOP（利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）方案作為一線化療方案。其中，男25例，女26例，平均年齡（57.37±15.02）歲。Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期（早中期）18例（35.3%），Ⅲ～Ⅳ期（中晚期）33例（64.7%）。根據(jù)NCCN-IPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［5］，0～3分（低中危）21例（41.2%），4～8分（中高危）30例（58.8%）。免疫組化生發(fā)中心來源20例（39.2%），非生發(fā)中心來源31例（60.8%）。結(jié)外受累26例（51%），無受累25例（49%）。

1.2 掃描顯像方法

采用美國(guó)GE公司Discovery VCT 64 PET/CT設(shè)備顯像，氟-代脫氧葡萄糖（fluorine-18-fludeoxyglucose，18F-FDG）為我院生產(chǎn)合成，放化純＞95%。所有患者禁食8 h以上，注藥前測(cè)量患者身高、體質(zhì)量及血糖（控制在10 mmol/L以下）。注藥（4.4～5.5 MBq/kg）后，囑患者平臥靜息休息，45～60 min后行全身PET/CT顯像；圖像采集采用140 kV，自動(dòng)毫安，容積成像，重建層厚3.75 mm，PET圖像根據(jù)患者身高采集6～7個(gè)床位，每個(gè)床位2.5～3 min。采集圖像時(shí)患者保持平靜呼吸，根據(jù)CT掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行PET衰減校正。

1.3 圖像分析

應(yīng)用GE AW4.5工作站進(jìn)行圖像處理及代謝指標(biāo)測(cè)量，圖像分析由2名核醫(yī)學(xué)醫(yī)生共同完成。陽性病灶由視覺評(píng)估定義為局限性或彌漫的高于周圍本底攝取的病灶，并排除正常的解剖或生理性攝取所致的代謝增高［6］，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）及平均攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）由AW軟件自動(dòng)測(cè)量，腫瘤總代謝體積（total metabolic tumor volume，TMTV）用AW軟件41%SUVmax閾值法自動(dòng)測(cè)量，并將所有高代謝病灶的代謝體積相加而成［7］。TLG=TMTV×SUVmean。所有計(jì)算結(jié)果均由2名醫(yī)生測(cè)量并復(fù)核正確。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均值表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示；受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析用于確定SUVmax、SUVmean、TMTV和TLG預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的可視化界值，相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)。生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法，各預(yù)后危險(xiǎn)因素、NCCN-IPI、SUVmax、TMTV和TLG各組間差異采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox回歸分析。雙尾P＜ 0.05被定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 隨訪

通過電話及門診隨訪，截止至2018年12月，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月，無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）期時(shí)間為通過病理確診DLBCL至首次出現(xiàn)病情進(jìn)展或排除其他因素所致死亡的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 患者隨訪情況

至隨訪結(jié)束，51例患者中，20例復(fù)發(fā)或進(jìn)展，中位PFS時(shí)間為12.0個(gè)月（1.0～64.0個(gè)月），2年P(guān)FS率為25.5 %（13/51）。

2.2 腫瘤代謝參數(shù)與血清LDH水平的相關(guān)性分析

如表1所示，51例患者的TMTV及TLG與血清LDH水平的相關(guān)性較強(qiáng)，而SUVmax及SUVmean與LDH水平相關(guān)性較弱。

表1 腫瘤代謝參數(shù)與血清LDH相關(guān)性分析Tab.1 Correlation between tumor metabolic parameters and LDH

2.3 SUVmax、TMTV、SUVmean和TLG預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的界值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，SUVmax為16.0時(shí)，Youden指數(shù)最大（0.234），預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的靈敏度為75.0%，特異度為48.4%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.576；TMTV為153時(shí)，Youden指數(shù)最大（0.274），預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的靈敏度為50.0%，特異度為77.4%，AUC為0.608；AVG為8.50時(shí)，Youden指數(shù)最大（0.237），預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的靈敏度為85.0%，特異度為35.7%，AUC為0.573；TLG為470.0時(shí)，Youden指數(shù)最大（0.284），預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的靈敏度為80.0%，特異度為48.4%，AUC為0.626。

2.4 年齡、LDH水平、體能狀態(tài)、臨床分期、結(jié)外淋巴結(jié)受累與否、NCCN-IPI評(píng)分及FDG PET/CT各代謝指標(biāo)對(duì)患者疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的影響

將51例患者分別按年齡、LDH水平、體能狀態(tài)、Ann Arbor分期、結(jié)外受累與否、NCCN IPI評(píng)分、SUVmax、TMTV、SUVmean、TLG數(shù)值分成2組，并分析其與淋巴瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)的相關(guān)性。如表2所示，Ann Arbor分期、NCCN-IPI評(píng)分、TMTV能更好地預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展及復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為4.568、6.092、4.867，P分別為0.03、0.014、0.027）。其余指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 各代謝指標(biāo)對(duì)患者疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的影響Tab.2 The effects of metabolic parameters on disease progression or recurrence

2.5 多因素分析

將單因素方差分析結(jié)果納入Cox多因素生存分析，將P＜ 0.1的因素納入，包括Ann Arbor分期（P=0.033）、TMTV（P=0.027）、TLG（P=0.065）及NCCN-IPI評(píng)分系統(tǒng)（P=0.014）。分析結(jié)果表明，TMTV為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其比值比為2.822，95%可信區(qū)間范圍：1.835～9.542（P＜ 0.05），見表3。

2.6 代謝指標(biāo)的相關(guān)性與ROC曲線界值行Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果

表3 Cox多因素回歸分析Tab.3 Cox multivariate analysis

Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，治療前高TMTV值的患者預(yù)后不良，更傾向于復(fù)發(fā)和進(jìn)展（界值為153，P＜ 0.05）。見圖1。

圖1 PFS生存曲線Fig.1 PFS survival curve

3 討論

FDG PET/CT影像檢查廣泛應(yīng)用在腫瘤功能顯像領(lǐng)域已有十余年［8］，常用于淋巴瘤治療前的分期和再分期、治療期間及治療結(jié)束后的監(jiān)測(cè)、轉(zhuǎn)化的評(píng)估［9］。

SUVmax是臨床上廣泛應(yīng)用的半定量評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)DLBCL的PFS有預(yù)測(cè)價(jià)值［10］。但SUVmax反映的是腫瘤最高代謝點(diǎn)的葡萄糖攝取率，不能體現(xiàn)腫瘤的體積參數(shù)及全身腫瘤負(fù)荷情況，而TMTV及TLG則更傾向于體現(xiàn)全身腫瘤負(fù)荷的信息。關(guān)于腫瘤代謝參數(shù)TMTV、Ann Arbor分期、TLG、NCCN-IPI評(píng)分中哪個(gè)更能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)DLBCL預(yù)后，目前仍無定論［11-16］。究竟基線代謝指標(biāo)是否對(duì)預(yù)測(cè)DLBCL的預(yù)后有效，以及究竟哪些代謝參數(shù)對(duì)其預(yù)后有價(jià)值，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

臨床上常用IPI評(píng)分或改良后的NCCN-IPI評(píng)分指數(shù)對(duì)治療前DLBCL患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)、療效預(yù)測(cè)。血清LDH指標(biāo)被納入了該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，其含量高低與TLG增強(qiáng)相關(guān)［4］，但是否與腫瘤代謝參數(shù)相關(guān)有待證實(shí)。本研究分析了不同代謝參數(shù)與血清LDH水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)各代謝參數(shù)與血清LDH水平均有相關(guān)性，但TMTV及TLG的高低能更好地反映腫瘤總的糖酵解水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，在所有接受R-CHOP 化療方案的DLBCL患者中，Ann Arbor分期、NCCN-IPI評(píng)分、TMTV均能有效預(yù)測(cè)患者的PFS；根據(jù)ROC曲線界值發(fā)現(xiàn)，TMTV為153時(shí)，Youden指數(shù)最大（0.274），預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的靈敏度為50.0%，特異度為77.4%，AUC為0.608。當(dāng)TMTV＞153時(shí)預(yù)后不良，與SONG等［11］及SASANELLI等［12］的研究結(jié)論一致。TMTV較其它代謝參數(shù)能更好、更全面地反映全身腫瘤的負(fù)荷情況，對(duì)患者的預(yù)后更有預(yù)測(cè)價(jià)值。

TMTV的測(cè)量方法有很多，包括：（1）固定屆值法［11，17］，規(guī)定SUV=2.5作為絕對(duì)界限，所有＞2.5的代謝部分均被計(jì)算入代謝體積，但對(duì)于本底代謝水平偏高以及腫瘤整體代謝水平偏低的患者，其計(jì)算值往往高于真實(shí)水平；（2）根據(jù)肝臟的平均SUV值±3倍標(biāo)準(zhǔn)差劃定代謝體積界限［18］，這種以肝臟本底作為參考值的測(cè)量方法規(guī)避了不同PET/CT系統(tǒng)及人為測(cè)量的影響，然而，肝臟彌漫疾病或腫瘤浸潤(rùn)會(huì)對(duì)測(cè)量結(jié)果造成較大影響，肝臟平均攝取水平也會(huì)隨著肝功能的不同而變化；（3）MEIGNAN等［7］研究認(rèn)為，應(yīng)用SUVmax的41%作為閾值，評(píng)估所得結(jié)果與模型實(shí)際體積一致性最佳，且在不同觀察者之間也有完美的同一性。本研究即采用了閾值法測(cè)量腫瘤代謝體積。但該方法參照SUVmax值勾畫體積也存在不足之處，如當(dāng)腫瘤SUVmax值過大時(shí)，代謝體積將低估腫瘤實(shí)際體積，反之亦然。因此，每種方法都各有優(yōu)缺點(diǎn)，國(guó)際上也沒有統(tǒng)一的估測(cè)標(biāo)準(zhǔn)指南，仍有待進(jìn)一步探討。

由于隨訪時(shí)間不足，本研究?jī)H觀察了PFS，尚未能觀察到足夠的總生存期，部分截尾數(shù)據(jù)未能觀察到終點(diǎn)，有待繼續(xù)長(zhǎng)期隨訪并充實(shí)數(shù)據(jù)。

綜上所述，本研究顯示，TMTV是DLBCL的獨(dú)立預(yù)后影響因素，作為分子影像學(xué)指標(biāo)能夠更好地預(yù)測(cè)PFS，未來能否成為新的預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，有待標(biāo)準(zhǔn)化的圖像獲取及大量臨床數(shù)據(jù)的歸納。