郝培培 費(fèi)小陽

浙江省杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院 (310000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是常見的女性內(nèi)分泌疾病，是不孕癥的主要原因之一。2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)在“內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的多囊卵巢綜合征診治指南”中對“PCOS合并無排卵的患者”建議首選克羅米芬或其他類似物的雌激素調(diào)節(jié)藥物(如來曲唑)[1]。來曲唑(LE)是治療多囊卵巢綜合征的一線促排卵藥物。本研究探討來曲唑聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)治療PCOS效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年8月—2017年3月本院收治的PCOS患者190例(共410個(gè)周期)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床表現(xiàn)、超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為多囊卵巢綜合征[2]；②不孕1～4年；③男方精液檢查正常；④對來曲唑藥物無過敏反應(yīng)；⑤治療前1個(gè)月內(nèi)未服用過促性激素藥物[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①男方精液檢查異常；②患有生殖器器質(zhì)性疾病；③患有嚴(yán)重心、肝腎等疾??；④甲狀腺功能異常；⑤患有糖尿病；⑥合并其他內(nèi)分泌疾病[4]。采用隨機(jī)數(shù)字表方法分為觀察組和對照組。觀察對象知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

觀察組使用LE聯(lián)合HMG治療：月經(jīng)第3～5d始口服 LE(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，2.5mg)2.5～5.0mg/d，共5d，同時(shí)隔日肌內(nèi)注射 HMG 75U/d(珠海麗珠制藥，75U/支)，根據(jù)卵泡發(fā)育情況逐漸將劑量增加至150U，1次/d[5]。對照組使用LE治療：于月經(jīng)來潮或出現(xiàn)撤退性出血的第3～5d 始口服LE2.5～5.0mg/d，共5d[6]。兩組均于月經(jīng)第10d始監(jiān)測卵泡，待優(yōu)勢卵泡直徑18mm時(shí)肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)5000U或1000U，注射后24h B超監(jiān)測卵泡是否破裂，并囑患者24～36h同房。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床效果判定標(biāo)準(zhǔn)：卵泡直徑≥16mm為有效，<16mm為無效[7]。臨床妊娠率為超聲診斷妊娠的周期數(shù)/總周期數(shù)。②不良反應(yīng)，治療后發(fā)生不良反應(yīng)，主要包括月經(jīng)紊亂、乳房脹痛、惡心嘔吐、乏力等。③治療前后(6周)檢測生殖激素。④采用Bishop宮頸評分法對治療前后宮頸情況評分，檢測治療前后子宮內(nèi)膜厚度[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基本情況比較

觀察組共100例(231個(gè)周期)，年齡(25.3±2.8)歲(21～36)歲，病程(1.9±0.6)年(1～4)年；對照組90例(179個(gè)周期)，年齡(26.3±2.1)歲(21～35)歲，病程(1.6±0.5)年(1～3)年。兩組年齡和病程比較無差異(P>0.05)。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組臨床有效率和妊娠率均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較(個(gè))

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較

不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組生殖激素水平比較

治療后兩組促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平均升高，但觀察組低于對照組(均P<0.05)；兩組睪酮(T)水平均降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表2 兩組不良反應(yīng)情況比較[周期(%)]

表3 兩組治療前后生殖激素水平比較

*與治療前比較#與對照組比較P<0.05

2.5 兩組子宮內(nèi)膜厚度及宮頸評分對比

子宮內(nèi)膜厚度和宮頸評分治療前兩組比較無差異(P>0.05)；治療后兩組均較治療前升高，且觀察組均高于對照組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后子宮情況比較

*與治療前比較#與對照組比較P<0.05

3 討論

多囊卵巢綜合征中71%因不孕就診，有效的促排藥物對臨床很有意義[9]。來曲唑?yàn)榉枷慊敢种苿?，作用機(jī)制包括中樞性排卵機(jī)制和外周性誘導(dǎo)排卵機(jī)制。中樞性排卵機(jī)制是通過負(fù)反饋效應(yīng)使垂體分泌更多的卵泡激素，達(dá)到促排卵目的[10]；外周性誘導(dǎo)排卵機(jī)制則是對雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素的過程產(chǎn)生阻斷，減少卵巢內(nèi)雄激素蓄積，降低胰島素生長因子表達(dá)，從而提高卵巢對激素的反應(yīng)性，發(fā)揮促排卵作用[11]。此外，來曲唑可作用于子宮內(nèi)膜和宮頸，增加周期子宮內(nèi)膜厚度，改善精子穿行環(huán)境，為受精卵提供著床條件。來曲唑停藥后，機(jī)體會(huì)建立正常的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，避免多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育生長，有效降低對卵巢刺激[12]。HMG通過與FSH受體結(jié)合促進(jìn)卵泡生長及雌二醇分泌[13]。有報(bào)道稱HMG穩(wěn)定性較差、不耐熱，不宜長期使用[14]。本次研究中，兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度和宮頸評分均上升，且觀察組優(yōu)于對照組，說明來曲唑和HMG聯(lián)合治療改善患者宮頸條件更佳，臨床治療具有一定優(yōu)勢。

有研究表明，患者服用來曲唑后子宮內(nèi)膜表面會(huì)產(chǎn)生吞飲泡，說明來曲唑激發(fā)了患者子宮內(nèi)膜的種植窗，并可平穩(wěn)維持此狀態(tài)。通過芳香化酶抑制劑有效改善對卵巢刺激卵泡產(chǎn)生的激素反應(yīng)，有助于排卵不規(guī)律患者逐漸形成穩(wěn)定的排卵周期。同時(shí)，來曲唑具有較高的生物利用度、較短的半衰期[15]。服用1h后達(dá)到最高血藥濃度，并迅速分布于卵巢、內(nèi)分泌系統(tǒng)。HMG用于LE后續(xù)聯(lián)合用藥可增加卵巢對Gn的敏感性，降低Gn用量，控制募集卵泡數(shù)目，有效減少卵巢過度刺激。用藥量減少也降低了對胃腸道不良反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、乳房脹痛等不適。本研究中，觀察組臨床治療效果優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)少于對照組，說明來曲唑聯(lián)合HMG治療多囊卵巢綜合征具有良好效果，同時(shí)可降低治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性較佳。

來曲唑可選擇性抑制雄雌激素轉(zhuǎn)變，促進(jìn)卵泡生長和發(fā)育，具有特異性和可逆性，可直接作用于下丘腦和垂體，有效降低體內(nèi)雌激素水平；可參與到下丘腦和垂體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，增加促黃體生成素和促卵泡激素釋放，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育。此外，來曲唑可與血液中的亞鐵血紅蛋白中的鐵結(jié)合，增強(qiáng)芳香化酶抑制劑活性位點(diǎn)競爭力，減少機(jī)體內(nèi)雌激素形成，使體內(nèi)雌激素水平進(jìn)一步降低。本研究治療后觀察組T、LH、FSH以及E2水平均低于對照組，說明來曲唑聯(lián)合HMG治療可更好地改善患者生殖激素水平，對妊娠結(jié)局具有良好效果。

綜上所述，多囊卵巢綜合征患者應(yīng)用來曲唑聯(lián)合HMG治療效果更好，不良反應(yīng)發(fā)生率小，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)生殖激素，改善患者子宮狀態(tài)，值得臨床應(yīng)用。