張和

Guido Guglielmi（圖1）是意大利神經(jīng)外科醫(yī)師，羅馬大學神經(jīng)外科教授、神經(jīng)放射學主任、神經(jīng)科學主任，同時也是美國加利福尼亞大學洛杉磯分校放射介入科名譽教授。

Guglielmi對卒中研究的主要貢獻是發(fā)明了“Guglielmi可脫性彈簧圈（Guglielmi detachable coil，GDC）”用來填塞腦動脈瘤。Guglielmi發(fā)明可脫性彈簧圈得益于4個因素：第一，他是神經(jīng)外科醫(yī)師，希望解決神經(jīng)外科問題；第二，他是放射介入神經(jīng)外科醫(yī)師，對腦血管疾病尤其是血管內(nèi)治療感興趣；第三，他有電子學學位，有利于學科交叉；第四，他喜歡機械和應用，具備創(chuàng)新的條件。四因合一，GDC應運而生。

任何一項重大發(fā)明都必須同時滿足“天時，地利，人和”，缺一不可。

GDC發(fā)明的“天時”是1980-1990年，人們對卒中尤其是對腦動脈瘤的學術理解、影像學的進展和血管內(nèi)介入技術及材料的初步研究。

“地利”是當時已經(jīng)發(fā)明了經(jīng)股動脈入腦的微導管/導絲和電凝技術，可脫性球囊治療腦動脈瘤也已經(jīng)在少數(shù)臨床中心使用，為進一步血管內(nèi)治療腦動脈瘤準備好了條件。

1989年Guglielmi在美國加利福尼亞大學洛杉磯分校醫(yī)學院實現(xiàn)了“人和”，他做了豬的頸總動脈瘤模型，試驗了可脫性彈簧圈。

需要指出的是，1989年美國哥倫比亞大學放射科的Sadek K. Hilal（1931-2001，埃及裔美國人，死于卒中）首先報道了使用一種短的彈簧圈治療動脈瘤，但是Guglielmi認為這種“可推入式彈簧圈”材料偏硬，無法回收，可控性差。

圖1 Guido Guglielmi

筆者沒有查到Hilal這篇文章（Guglielmi在引用時錯誤太多），估計后來Hilal也退休放棄了研究彈簧圈。因此，Guglielmi被認為是第一個發(fā)明了可脫性彈簧圈的人。

Guglielmi出生于醫(yī)師家庭，父親是泌尿外科醫(yī)師，他本想當電氣工程師，但是在父親的影響下，最后決定進入醫(yī)學院。因為腦的組織結構和信息傳遞似乎以“電子學”為基礎，充滿“線路”和“中繼”，Guglielmi決定研究腦，后來成了神經(jīng)外科醫(yī)師。Guglielmi的神經(jīng)外科啟蒙導師是意大利羅馬大學神經(jīng)外科研究所主任Beniamino Guidetti。

Guidetti以腦動脈瘤和動靜脈畸形手術聞名，他對腦動脈瘤的名言是“一眼能看破動脈瘤”，以此來形容動脈瘤非常脆弱，術中會隨時破裂出血。Guglielmi牢記了導師的警言，在設計彈簧圈時使用軟材料，防止動脈瘤破裂。此時，Guglielmi的背景知識發(fā)揮了重要作用，他設計了柔軟的可脫性彈簧圈，設計了可脫性關節(jié)，有創(chuàng)意地用彈簧圈來填塞動脈瘤。

腦動脈瘤手術治療有3大方法：一是血管外手術夾閉；二是從血管外進入血管內(nèi)，在瘤腔制造血栓封閉動脈瘤；三是后來的血管內(nèi)填塞治療。其中從血管外使用金屬導絲穿破動脈瘤，進入血管內(nèi)通電加熱造成瘤腔凝血來封閉動脈瘤的方法，早在1938年就在主動脈瘤上試驗了。1941年Sidney C. Werner、Arthur H.Blackmore和Barry G. King在美國醫(yī)學會雜志JAMA上報道了術中用針穿破頸內(nèi)動脈瘤，然后通過針插入銀絲加熱促凝成“電血栓”。

1965年，芝加哥大學神經(jīng)外科主任Sean F.Mullan（圖2）用立體定向儀定位開骨窗后，把多個銅針插入動脈瘤頸部，然后穿入導絲通電促凝。在61例患者中，49例成功產(chǎn)生瘤腔“電血栓”。

1974年，Mullan首次使用銅彈簧圈栓塞了15例巨大顱內(nèi)動脈瘤，5例患者死亡，10例成功。但是因為Mullan的方法復雜，不如直接夾閉動脈瘤，所以沒有進入臨床實踐。

筆者1993年加入芝加哥大學神經(jīng)外科時，Mullan仍健在，精神極好，送給筆者一本少吃減肥的書，可惜筆者沒有做到。

1979年，在羅馬大學神經(jīng)外科研究所，Guglielmi重復了上述電凝治療動脈瘤的設想。他做了10只兔子頸動脈瘤模型，再從股動脈用3F導管進入動脈瘤，然后插入0.2 mm不銹鋼電極，使用10 mA電流10 min來制作“電血栓”。因為所形成的血栓太?。ㄔ谙嗤瑫r間內(nèi)血栓大小與通電量相關），沒有臨床意義，Guglielmi放棄了這個研究項目。當時Guglielmi注意到通電后動脈瘤內(nèi)不銹鋼電極上有個“鼠尾”樣的電腐蝕溶解像，而這一現(xiàn)象在10年后成為可脫性彈簧圈的實驗基礎。

對有心人來說，有時失敗真的是成功之母。當然，大多數(shù)失敗其實就只是失敗。

“泰山不讓土壤，故能成其大。河海不擇細流，故能就其深。”——李斯。

腦血管細小多彎曲，導管從外周血管進入腦血管是個挑戰(zhàn)，于是人們發(fā)明了一種電磁頭的微導管。電磁頭的微導管早在二十世紀六十年代中期就出現(xiàn)了，在磁場引導下可以更容易地進入腦血管。1980年美國的John F. Alksne（圖3A）和Randall W. Smith（圖3B）別出心裁，用立體定向儀把一個磁極頭放在動脈瘤旁邊（血管外），然后用針穿刺動脈瘤，打入鐵的微顆粒，希望在瘤腔內(nèi)形成“鐵血栓”。他們做了22例患者，無死亡，但是取出磁極后，“鐵血栓”破碎是一個問題。由此而見，直接夾閉動脈瘤似乎更簡單。

圖2 Sean F. Mullan

圖3 John F. Alksne（A）和Randall W. Smith（B）

到了1985年左右，有人制作了一種玻璃“動脈瘤”系統(tǒng)，并加入液體循環(huán)。然后在不銹鋼導絲上貼了一個1 mm的“微磁極”，把微磁極在“血管內(nèi)”送入玻璃“動脈瘤”。微磁極到位后，再在循環(huán)液體中打入“微鐵顆?！保㈣F顆粒聚集在微磁極周圍，部分填塞了玻璃動脈瘤。

1983年Guglielmi訪問了加拿大韋仕敦大學，并結識了年輕的神經(jīng)介入醫(yī)師Fernando Vinuela（圖4）。Guglielmi和Vinuela成為朋友并且反復討論了介入治療動脈瘤的思想。

1985年Vinuela去了美國加利福尼亞大學洛杉磯分校，他告訴放射科主任Hooshang Kangarloo有關Guglielmi對介入治療動脈瘤的設想。有遠見的Kangarloo同意出資邀請Guglielmi來洛杉磯做全職科研（Guglielmi在意大利主要是做臨床，科研條件欠佳）。

1989年1月15日，Guglielmi全家來到了洛杉磯，他首先重復試驗了微磁極引導形成“鐵血栓”的設想。用豬頸動脈瘤模型，Guglielmi把帶有微磁極頭的不銹鋼導絲導入動脈瘤，然后把微鐵顆粒直接打入動脈瘤去形成“鐵血栓”，但是形成的“鐵血栓”太小，缺乏臨床意義。Guglielmi想到以前做的“電血栓”，于是他對“鐵血栓”通上4 mA電流，血栓稍大了一點，但是電流把不銹鋼導絲燒斷了，微磁極掉在了動脈瘤腔里。

“電血栓”太小，失敗了。“鐵血栓”還是太小，又失敗了?！拌F血栓”加“電血栓”，仍然失敗了。但是在失敗和無意中，Guglielmi其實發(fā)明了一種可靠的可脫機制。悲中有喜，什么叫驚喜？什么叫想不到？什么叫出人意料？“有心栽花花不開，無心插柳柳成蔭”。電凝血栓技術失敗了，微磁鐵血栓技術也失敗了，但是可脫技術成功了。

圖4 Fernando Vinuela

“空鉤意釣，豈在魴鯉。小兒近道，剝啄信指。勝固欣然，敗亦可喜。優(yōu)哉游哉，聊復爾耳?！薄K軾。

掌握了可脫技術，下一步則是脫什么？或者說填塞頸窄體寬瘤腔的最佳物體是什么？固體物質(zhì)，小了沒用，大了又裝不進動脈瘤里面去；液體物質(zhì)，在循環(huán)血液沖擊下如何留住？

當時在洛杉磯有一個叫Target Therapeutics的小公司生產(chǎn)微導管，尤其是新的Tracker導管，改善了介入的操作，使導管在腦血管中幾乎是無孔不入。因為Target Therapeutics公司在洛杉磯，Guglielmi與該公司的工程師Ivan Sepetka和Eric Engelson合作，反復生產(chǎn)、試驗和改善栓塞動脈瘤的裝置。

Guglielmi首先試驗了固體，他做了1個1 cm長（再長就進不去瘤腔了）的“鉑金頭”，然后“電解”不銹鋼導絲把鉑金頭留在瘤腔里。果然，鉑金頭太小，達不到臨床填塞動脈瘤的意義。

物質(zhì)除了固體和液體還有什么存在形式呢？或者用固體或液體的其他表達形式？Guglielmi想到“粉體”（他是一個“鐵粉”，總想往瘤腔打鐵粉造成鐵血栓），但是據(jù)說Sepetka想到了“線體”，線體幾乎是固體化為液體的形式，又不會被血流沖走。于是“放射顯影”同時又“生物相容”的鉑金絲可脫性“線體”彈簧圈理念誕生了。

可脫性彈簧圈有特殊的物理和電學特征，有“記憶功能”，可以彎曲后又返回原狀，可脫性彈簧圈占據(jù)30%的瘤腔，導致血栓形成占據(jù)70%的瘤腔，完全封閉瘤腔?？擅撔詮椈扇ρ杆偃〈丝擅撔郧蚰遥ㄇ蚰倚螤畈浑S瘤腔形狀而變，相反改變瘤腔形狀，易引發(fā)動脈瘤破裂，風險大）填塞動脈瘤，掀起神經(jīng)外科的一場革命，改變了世界。

1990年3月6日，F(xiàn)ernando Vinuela、Jacques Dion和Gary Duckwiler對1例創(chuàng)傷性頸動脈海綿竇瘺患者進行動脈和靜脈入路可脫性球囊填塞都失敗了，于是在絕望中使用了可脫性彈簧圈——Guglielmi送了2個可脫性彈簧圈到手術室，1個40 cm，1個15 cm。結果可脫性彈簧圈解脫后好像什么都沒有發(fā)生，瘺仍在。于是手術終止，決定第二天重來。誰知道術后造影發(fā)現(xiàn)瘺消失了，大家高興得都跳了起來（圖5）。這個歷史上第一個可脫性彈簧圈填塞的病例成為Neurosurgery雜志1991年第1期的封面。

1991年1月，第一例使用可脫性彈簧圈栓塞顱內(nèi)動脈瘤手術在加利福尼亞大學洛杉磯分校完成。可以預料一開始推行可脫性彈簧圈阻力很大。在發(fā)明可脫性彈簧圈之前，沒有多少人做動脈瘤的介入，患者數(shù)也不多。發(fā)明了可脫性彈簧圈之后，介入醫(yī)師和患者數(shù)倍增加，出現(xiàn)了一門新學科和一個新的工業(yè)領域。

過去腦動脈瘤都是開顱手術夾閉，難度高、風險大、創(chuàng)傷重、恢復慢?？擅撔郧蚰宜ㄈy度大、風險大、難以推廣?，F(xiàn)在90%的顱內(nèi)動脈瘤都由微創(chuàng)介入手術可脫性彈簧圈解決了，血管神經(jīng)外科分支幾乎消失了。同時可脫性彈簧圈也引起介入器械的一場革命，各種導管、導絲、支架應運而生。

Guglielmi（圖6）在1999年退休回到他的故鄉(xiāng)羅馬，從1989到1999年，“十年寒窗無人問，一舉成名天下知”。Guglielmi把他神經(jīng)外科生涯中最好的年華獻給了發(fā)明可脫性彈簧圈。

“日月之行，若出其中。星漢燦爛，若出其里?！薄懿?。

1948年Guglielmi生于羅馬，12歲時就開始熱愛電子和機械，后來在羅馬大學學習醫(yī)學和神經(jīng)科學。從1974年做神經(jīng)外科住院醫(yī)師時開始科研，用他喜歡的工程技術“電血栓”來研究顱內(nèi)動脈瘤。

大概是命運所致，Guglielmi在1974年研究動脈瘤時他的父親因顱內(nèi)動脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血去世，這更激發(fā)了他的斗志。

雖然以研究可脫性彈簧圈填塞動脈瘤聞名于世，但Guglielmi一生中印象最深的病例并不是動脈瘤，而是他用rt-PA再通了一例女性卒中患者的左側頸內(nèi)動脈和左側大腦中動脈。腦動脈再通可以救命，Guglielmi欣慰地說他挽救了一條生命?；颊叱擞行┱Z言功能障礙之外，回到了工作崗位，還可以開車，重新開始了正常的生活。

圖5 Fernando Vinuela、Guido Guglielmi和Gary Duckwiler

圖6 Guido Guglielmi

眾所周知，栓塞動脈瘤的主要目的是預防下一次出血，而不是治療蛛網(wǎng)膜下腔出血腦損傷本身，所以術后患者的癥狀并不能馬上好轉(zhuǎn)，甚至病情會加重。而腦動脈再通常立竿見影，起死回生，所以溶栓治療給Guglielmi留下更深刻印象。

Guglielmi對敢于發(fā)明創(chuàng)新的后來人忠告：第一，當中期結果與預期不符合時不能灰心喪氣，有時技術的改變會改變結局；第二，當別人不理解你研究的重要性時，同樣不能喪失信心。

1990年，Guglielmi小結了可脫性彈簧圈（圖7）的結果，投到美國神經(jīng)外科年會，但是被會議拒絕了，評語是“可脫性彈簧圈與神經(jīng)外科關系不大”。與神經(jīng)外科關系不大嗎？10年后Guglielmi改變了神經(jīng)外科的世界。

Guglielmi主持了多項研究，意大利的課題包括栓塞治療頭頸腫瘤和血管畸形、血管成形術，美國國立衛(wèi)生研究院課題有電血栓填塞動脈瘤、介入治療寬頸動脈瘤等。Guglielmi發(fā)表了90篇文章，12篇專著章節(jié)，在1998年與James Byrne一起出版了《腦動脈瘤的介入治療》（Endovascular Treatment of Intracranial Aneurysms）一書。Guglielmi似乎沒有太多的榮譽，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在1995年批準了臨床使用GDC，同年Guglielmi獲得Lemelson-Massachusetts科技所創(chuàng)新發(fā)明獎的提名。

Guglielmi認為，過去20年介入領域的三大發(fā)明是：血管開通技術、動靜脈畸形Onxy膠栓塞技術、寬頸動脈瘤的支架技術。影像技術的發(fā)展同樣至關重要。

Guglielmi有三大期待：一是更理想的動靜脈畸形治療；二是寬頸動脈瘤的治療；三是更好的栓塞和運送導管系統(tǒng)。Guglielmi認為“科研的動力是天生的，不是學來的”。一個學者享受的是科研的過程而不是成果。漫天科研獎勵是否會扼殺科研的原始動力，使科研變成沽名釣譽？同時，Guglielmi認為導師的價值是在科研陷入低谷時，對學生加以鼓勵。

大概每15人中就有1人會發(fā)生動脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血，一旦發(fā)生，死亡率高達50%?，F(xiàn)在的治療主要是預防再次破裂，因為再次破裂死亡率為75%。CT和MRI可以發(fā)現(xiàn)未破裂的動脈瘤，可以“未病先治”。

1995年獲得F DA批準后，Target Therapeutics公司獲得可脫性彈簧圈的生產(chǎn)執(zhí)照，1997年Boston Scientific Corp花了21億美元買下Target Therapeutics。Guglielmi和Sepetka獲得可脫性彈簧圈的專利（圖8）。

隨后出現(xiàn)了140多種其他的可脫性彈簧圈。當全世界都在關注Guglielmi發(fā)明了可脫性彈簧圈的成就時，Guglielmi更關注可脫性彈簧圈造成的并發(fā)癥。

圖8 Guido Guglielmi（左1），F(xiàn)ernando Vinuela（左2），Ivan Sepetka（右2）和John Robert（右1）

回顧歷史，1663年英國的Thomas Willis描述了腦循環(huán)。1927年葡萄牙的神經(jīng)外科醫(yī)師Egas Moniz發(fā)明了腦血管造影，1933年用造影展示了一例腦動脈瘤。1938年美國神經(jīng)外科之父Walter Dandy第一次夾閉了顱內(nèi)動脈瘤。第一次把導管引入腦循環(huán)的是美國神經(jīng)外科醫(yī)師Alfred J. Luessenhop（圖9A）和Alfredo C.Velasquez，1964年他們把一根玻璃管與頸外動脈連在一起，然后從玻璃管中插入一根硅橡膠管，上行進入頸內(nèi)動脈，進入基底動脈環(huán)（圖9B），硅橡膠管尖部可以膨脹，短時堵塞了一個后交通動脈瘤。

Luessenhop和Velasquez宣布：“在腦血管和基底動脈環(huán)內(nèi)操作是可行的和可耐受的”。Luessenhop和Velasquez甚至推測：“導管和栓塞顱內(nèi)血管對動脈瘤和動靜脈畸形有治療意義”。

圖9 Alfred J. Luessenhop（A）和Alfredo C. Velasquez第一次通過導管堵塞一例后交通動脈瘤（B）

南京東南大學附屬中大醫(yī)院介入與血管外科的鄧鋼教授（圖10）回顧了他使用GDC的經(jīng)歷。鄧教授說他初次接觸到GDC治療顱內(nèi)動脈瘤是1997年底，那時他師從上海復旦大學附屬華山醫(yī)院的黃祥龍教授（國內(nèi)早期從事神經(jīng)放射介入的專家之一，也是國內(nèi)首批使用GDC的專家之一）。鄧教授認為GDC的應用，使動脈瘤栓塞變得更加可控、更加安全，其設計理念顛覆了既往的認識，把神經(jīng)介入治療技術和材料更新推向了新的高峰，也衍生了一個醫(yī)學亞專業(yè)——神經(jīng)介入或神經(jīng)放射介入學。

“黃沙百戰(zhàn)穿金甲，不破樓蘭終不還?！薄醪g。

鄧教授認為，Guglielmi不僅僅是一名神經(jīng)外科醫(yī)師、一名醫(yī)學科學家，更是一名孜孜不倦的發(fā)明者，沒有他的GDC問世，神經(jīng)介入的發(fā)展也許會延遲很多年。復合型人才及不斷追求、探索真理的人，才能做到“米粒之珠，大放光芒”。

圖10 鄧鋼教授

上海長海醫(yī)院神經(jīng)外科的黃清海教授（圖11）稱Guglielmi的發(fā)明推動了腦動脈瘤從傳統(tǒng)開顱手術向微創(chuàng)血管內(nèi)介入治療的快速轉(zhuǎn)化。

黃教授說，Guglielmi不僅為腦動脈瘤血管內(nèi)治療提供了更加安全可控的治療器具，更重要的是，他改變了從血管外轉(zhuǎn)為血管內(nèi)治療的理念。血管內(nèi)支架、血流導向裝置、瘤內(nèi)擾流裝置等器械的研發(fā)，使動脈瘤治療從Guglielmi設計的“瘤內(nèi)栓塞”向“載瘤血管重建”與“血流重構”的治療理念轉(zhuǎn)變。

近年來更加柔軟、有更好順應性和更簡便解脫方式的彈簧圈不斷涌現(xiàn)，具有劃時代意義的GDC也逐漸退出了歷史舞臺。

“江山代有才人出，各領風騷數(shù)百年?！薄w翼。

黃教授高興地說，目前神經(jīng)介入器械的研發(fā)與應用在國內(nèi)蓬勃發(fā)展，從國際上第一個顱內(nèi)球擴支架（Apollo支架）、顱內(nèi)覆膜支架（Willis支架）到劉建民教授團隊研發(fā)的Tubridge血流導向裝置，我們正在從“中國制造”向“中國智造”快速轉(zhuǎn)變。

有人說第一個用血管內(nèi)介入“栓塞”異常腦血管的是美國放射醫(yī)師、埃及裔的Sadek K.Hilal，他在1968年通過導管直接注入硅膠類填充物質(zhì)，栓塞動靜脈畸形，開啟了放射介入的序幕。1974年蘇聯(lián)的Fedor Serbinenko發(fā)明了可脫性球囊治療顱內(nèi)動脈瘤。Walter Dandy 1937年3月23日第一次夾閉了顱內(nèi)動脈瘤后說到：“基底動脈環(huán)的動脈瘤也不完全令人絕望”。

圖11 黃清海教授

Guglielmi似乎沒有說出什么豪言壯語。他的幾篇歷史回顧文章基本類似，錯誤挺多，引用的2篇Hilal的文章筆者也未查到。但是Guglielmi與Dandy一樣，創(chuàng)造了神經(jīng)外科的分支，改變了世界，有利患者，有利學術。

送給Guglielmi一首宋代辛棄疾的《青玉案·元夕》：

“東風夜放花千樹，更吹落，星如雨。

寶馬雕車香滿路，鳳簫聲動，玉壺光轉(zhuǎn)，一夜魚龍舞。

蛾兒雪柳黃金縷，笑語盈盈暗香去。

眾里尋他千百度，驀然回首，那人卻在，燈火闌珊處?！?/p>