中國卒中學會，中國卒中學會神經(jīng)介入分會，中華預防醫(yī)學會卒中預防與控制專業(yè)委員會介入學組

圖1 不同抗血小板藥物的作用機制示意圖[1]

表1 不同抗血小板藥物的分類

抗血小板治療是血栓栓塞性疾病如急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和缺血性卒中的基本治療策略?，F(xiàn)有的抗血小板藥物中（表1），阿司匹林通過抑制環(huán)氧合酶和血栓素A2的合成發(fā)揮抗血小板聚集的作用，噻吩吡啶類（氯吡格雷、替格瑞洛）通過抑制血小板ADP受體而減少ADP介導的血小板激活和聚集，但阿司匹林和噻吩吡啶類的作用機制并未完全覆蓋所有導致血小板聚集的信號通路。血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集、血栓形成的最終共同通路，其拮抗劑可通過占據(jù)受體的結合位點，使之不能與黏附蛋白相結合，從而特異且快速地抑制血小板聚集（圖1）[1]。目前國內(nèi)應用最主要的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（GPⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）是替羅非班，其他GPI尚需進口。目前替羅非班已廣泛應用于冠狀動脈硬化性心臟病及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interventions，PCI），國內(nèi)外均積累了豐富的臨床研究證據(jù)[2-11]，并已得到2018年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）《心肌血運重建指南》、中國《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》、2019年《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第2版）》等國內(nèi)外冠狀動脈粥樣硬化性心臟病權威指南的推薦：對于行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者，若血栓負荷重、冠狀動脈造影出現(xiàn)血流慢或無復流、存在嘔吐或處于無法進食的狀態(tài)、雙聯(lián)抗血小板藥物服用時間距直接PCI時間間隔較短或存在氯吡格雷抵抗等情況時，推薦使用替羅非班，10～25 μg/kg靜脈推注，隨后0.15 μg/（kg·min）滴注18～36 h，可根據(jù)患者年齡、性別、體重等因素個體化調整替羅非班用量（分層劑量：半量或減量）；對具有高危因素且沒有預先給予足夠P2Y12受體拮抗劑抗血小板藥物治療，或接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療且合并缺血高危因素的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者，介入治療中可考慮應用替羅非班[12-14]。

卒中是導致人類高殘疾率和高死亡率的主要疾病之一，且復發(fā)率高，疾病負擔沉重。中國國家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）數(shù)據(jù)顯示，我國缺血性卒中患者1年內(nèi)復發(fā)率為14.7%，有并發(fā)癥的患者復發(fā)率可達28.8%[15]。對氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨治療急性非致殘性腦血管事件高危人群研究（Clopidogrel in Highrisk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）和新發(fā)TIA和輕型缺血性卒中血小板抑制研究（The Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）進行的一項匯總分析結果顯示，即使使用雙抗治療，仍有6.3%的患者發(fā)生卒中復發(fā)[16]。靜脈溶栓是早期（4.5 h內(nèi)）再灌注的首選方法[17]。有多中心研究表明，靜脈溶栓后約11.8%的患者可能出現(xiàn)臨床惡化（NIHSS評分≥4分），其中82%患者發(fā)生持續(xù)閉塞或再閉塞[18]。溶栓聯(lián)合抗血小板治療可能會減少再閉塞的發(fā)生[19]。近些年來，越來越多的研究證據(jù)支持替羅非班可作為缺血性卒中、顱內(nèi)動脈瘤等動脈粥樣硬化性心腦血管疾病血管內(nèi)治療的輔助治療選擇，《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018》、2019年《中國腦血管病臨床管理指南（節(jié)選版）——缺血性腦血管病臨床管理》也推薦橋接治療或血管內(nèi)治療圍手術期使用替羅非班安全性較好[17-19]，但臨床實際中的使用經(jīng)驗仍相對不足，對于給藥方式、劑量和療程仍缺乏治療標準。為促進臨床醫(yī)師更加合理、規(guī)范地使用替羅非班，中國卒中學會組織國內(nèi)相關專家成立《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識》編寫委員會，參考國內(nèi)外抗血小板治療相關指南與專家共識，全面復習替羅非班相關最新文獻，結合中國替羅非班的實際應用情況，特編寫本專家共識。本指南采用的推薦級別和證據(jù)分類采用美國心臟學會（American Heart Association，AHA）和美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）的統(tǒng)一方法。

1 替羅非班的藥理機制和藥代動力學

GPⅡb/Ⅲa受體是一種原型整聯(lián)蛋白，僅表達于血小板及巨核細胞表面[20]。在被激活后，血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體數(shù)量可增加至80 000～90 000[21]，并通過與纖維蛋白原的結合使相鄰的血小板連在一起，這一步驟被認為是血小板聚集過程的最終通路[22]。替羅非班屬于小分子非肽類絡氨酸衍生物，分子量為495.08，其對GPⅡb/Ⅲa受體的抑制作用屬于選擇性競爭抑制，呈劑量依賴性，并且與GPⅡb/Ⅲa受體的結合模式也是可逆的[23]，可靈活應用，安全性較高。

替羅非班在靜脈注射后5 min內(nèi)即可達到抑制血小板聚集的作用，達峰時間＜30 min，1 h內(nèi)即可達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。因半衰期短（1.4～1.8 h），需要持續(xù)給藥，大約50%的患者在停藥4 h后血小板聚集功能恢復。因此，替羅非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢復的特點，在防止血栓形成的同時未顯著增加出血事件的發(fā)生風險。

替羅非班在體內(nèi)的代謝路徑非常有限，主要從尿路及膽道排出。在健康人群中，其血漿蛋白結合率為65%，腎臟清除率占血漿清除率的39%～69%；因此，腎功能不全的患者需調整劑量，肌酐清除率＜30 mL/min的患者，替羅非班的半衰期可延長3倍，此類患者出血風險明顯增加，劑量應減半。

2 替羅非班的給藥途徑和劑量

替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病治療中的推薦給藥途徑包括靜脈內(nèi)給藥和動脈內(nèi)給藥，應根據(jù)患者具體的出血和缺血風險負荷選擇劑量。

治療急性缺血性卒中時，替羅非班推薦的給藥劑量和方式為：靜脈給藥或聯(lián)合導管內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)給予負荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24 h?！都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國指南2018》推薦替羅非班在橋接治療或血管內(nèi)治療圍手術期使用的劑量為0.1～0.2 μg/（kg·min），持續(xù)泵入不超過24 h（Ⅱa級推薦，B級證據(jù)）[19]。腦血管疾病相關文獻報道的常用靜脈給藥劑量為：負荷劑量0.4 μg/（kg·min）輸注30 min，隨后0.1 μg/（kg·min）連續(xù)滴注維持12 h或適當延長[24-25]；動脈內(nèi)給藥劑量為0.2～1.0 mg，以1 mL/min替羅非班的速度輸注，每2～3 min增加0.1 mg，根據(jù)血栓負荷而定，直至血管造影檢查提示血栓溶解[26]；或通過微導管注射每分鐘總劑量0.2 μg/kg，15 min后如血管開通，則通過靜脈繼續(xù)注射0.1 μg/（kg·min）[27]。

3 替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的應用

3.1 替羅非班單藥治療急性缺血性卒中患者

目前評估替羅非班單獨（不與溶栓藥物或其他抗血小板藥物聯(lián)合）用于急性缺血性卒中治療的研究大多數(shù)都是前瞻性研究并且研究的樣本量有限，相應研究結果顯示替羅非班單獨用于缺血性卒中可能是有效的，但不同研究中使用的劑量并不一致，因此需要更大樣本量、設計良好的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進一步評估?；诂F(xiàn)有證據(jù)，急性缺血性卒中患者早期使用替羅非班是安全的，未增加顱內(nèi)出血風險[24]。替羅非班治療急性缺血性卒中的安全性（Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke，SaTIS）研究中，將260例急性腦梗死患者進行隨機安慰劑對照分組，對發(fā)病時間在3～22 h、NIHSS評分在4～18分的患者靜脈內(nèi)分別使用替羅非班[靜脈注射0.4 μg/（kg·min），維持30 min，注射結束后以0.1 μg/（kg·min）靜脈泵維持，持續(xù)48 h]和安慰劑治療，結果顯示，替羅非班治療組5個月后病死率明顯低于對照組，并且兩組間在出血轉化和腦實質出血發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義[24]。

在進展性卒中患者中進行的研究結果顯示，替羅非班[0.4 μg/（kg·min）靜脈推注，維持30 min，注射結束后以0.1 μg/（kg·min）靜脈泵維持至少24 h]僅在小動脈閉塞型的亞組患者中顯著改善神經(jīng)功能癥狀[28-29]。此外，隨機、雙盲對照試驗比較靜脈使用替羅非班[0.6 μg/（kg·min），維持30 min靜脈推注，注射結束后以0.15 μg/（kg·min）靜脈泵維持，持續(xù)72 h）]和口服阿司匹林（300 mg/d）治療缺血性卒中的短期和長期療效，結果表明，替羅非班組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率與阿司匹林無顯著性差異[30]。

推薦意見：

·對于小動脈閉塞型的進展性卒中患者，使用替羅非班0.4 μg/（kg·min）靜脈輸注30 min，然后連續(xù)靜脈輸注0.1 μg/（kg·min）維持至少24 h是合理的（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）。

3.2 替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合應用于急性缺血性卒中

對于發(fā)病時間處于溶栓時間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者，初步研究結果顯示替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓藥物治療可減小患者顱內(nèi)病灶的體積，較單用靜脈溶栓藥物可更好地改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，且聯(lián)合用藥患者較單用靜脈溶栓藥物患者的長期神經(jīng)功能結局也更好[31-33]。國內(nèi)一項研究評估低劑量替羅非班（0.25～0.5 mg以1 mL/min速度靜脈輸注，隨后0.25～0.5 mg/h持續(xù)靜脈輸注）治療靜脈溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的急性缺血性卒中溶栓患者的療效和安全性，結果表明，早期應用替羅非班與神經(jīng)功能結局改善（mRS評分≤2分）顯著相關，但與癥狀性顱內(nèi)出血和死亡率均無關[34]。阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中后不同時間點應用替羅非班的療效觀察顯示，靜脈溶栓后2～12 h期間應用替羅非班神經(jīng)功能改善獲益最大[35]。

盡管目前仍然缺少設計良好的大型RCT研究的驗證，但現(xiàn)有的初步研究證據(jù)支持替羅非班與靜脈溶栓聯(lián)合使用的有效性與安全性。基于替羅非班與溶栓藥物的作用機制，替羅非班聯(lián)合溶栓可能對于富含紅細胞的血栓性卒中具有更好的效果，但目前仍需要臨床試驗進行進一步的驗證。

推薦意見：

·對于發(fā)病時間處于溶栓時間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者，使用替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療是合理的。推薦的用法用量為在靜脈溶栓后2～12 h期間以0.4 μg/（kg·min）的速率輸注30 min，然后以0.1 μg/（kg·min）速率連續(xù)靜脈輸注24～72 h，并根據(jù)肌酐清除率進行調整（Ⅱa級推薦，C級證據(jù)）。

3.3 替羅非班在腦血管疾病血管內(nèi)治療中的應用

3.3.1 急性大動脈閉塞血管內(nèi)治療圍術期

急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療技術包括支架取栓、抽吸取栓、動脈溶栓、血管成形等?！都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國指南2018》推薦，明確串聯(lián)病變或原位狹窄病變，需要進行血管成形術時，可術中使用GPI（替羅非班或依替巴肽），如使用替羅非班時，可首先通過靜脈給藥或聯(lián)合導管內(nèi)給藥給予負荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24 h[17]。國外小型研究評估過替羅非班在急性缺血性卒中血管內(nèi)治療圍術期使用替羅非班的療效與安全性，結果顯示使用替羅非班的患者可獲得更好的再通率，但部分患者出現(xiàn)了顱內(nèi)出血不良反應[36-37]。與之不同的是，幾項國內(nèi)研究表明，急性卒中患者血管內(nèi)治療術后使用替羅非班并不會增加出血風險[25，27，38]?，F(xiàn)有研究證據(jù)支持血管內(nèi)治療圍術期使用替羅非班有助于改善大血管閉塞性卒中患者的血管再通，但出于安全性考慮應謹慎使用。國內(nèi)一項觀察性研究評估了替羅非班在應用血管內(nèi)治療急性缺血性卒中患者中的安全性和有效性，共納入180例患者，其中90例在術中動脈內(nèi)應用替羅非班（0.25～0.5 mg，以1 mL/min速度輸注），隨后繼續(xù)靜脈滴注4～5 mL/h（如0.2～0.25 mg/h），維持12～24 h，結果表明，使用替羅非班患者的癥狀性顱內(nèi)出血率相比未使用替羅非班者增加，但長期隨訪結果提示替羅非班治療后死亡率更低（23%vs44%，P=0.005）[39]。

對于血管再通后閉塞多因術中血管內(nèi)膜損傷誘發(fā)的急性血栓形成，目前仍然缺乏統(tǒng)一的處理標準。2015年《中國急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》推薦可根據(jù)情況選擇下列兩種方法：①動脈或靜脈途徑使用GPI；②有條件可緊急行支架置入術，亦可與GPI聯(lián)合治療[40]。在機械取栓患者中進行的研究顯示，如血管再通后發(fā)生原位血栓形成導致再閉塞，則再次機械取栓時聯(lián)合動脈內(nèi)使用低劑量替羅非班（0.5～1.0 mg，以1 mL/min速度輸注）可使85.7%（30/35）患者最終實現(xiàn)腦梗死溶栓分級（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）2b/3血管再通，并且術后未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血[41]。小樣本研究顯示替羅非班作為機械取栓失敗的補救措施是有效的[42-43]。18例機械取栓失敗患者通過使用支架聯(lián)合動脈內(nèi)注入替羅非班平均用量0.33 mg（范圍0.20～0.75 mg）治療，17例（94.4%）最終實現(xiàn)了血管再通，有9例（50%）患者在3個月時神經(jīng)功能結局良好（mRS評分≤2分）[43]?？傊F(xiàn)有的研究證據(jù)支持適宜劑量的替羅非班用于血管再通失敗或再閉塞患者是安全有效的，并且可以有效改善最終血管再通率和患者神經(jīng)功能預后，尤其適用于有原位血栓形成的患者。

推薦意見：

·對于接受血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者，預防性使用替羅非班目前仍存爭議，可考慮術中動脈內(nèi)使用小劑量替羅非班0.25～0.5 mg，以1 mL/min速度輸注，隨后靜脈滴注0.2～0.25 mg/h維持12～24 h，并嚴格監(jiān)測出血（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）。

·對于急性缺血性卒中血管成形或取栓后內(nèi)皮損傷反復閉塞的患者，可以考慮使用替羅非班作為血管內(nèi)治療的輔助治療。目前推薦的劑量方案為聯(lián)合導管內(nèi)動脈給藥給予負荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），隨后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24～48 h，并結合CT復查結果調整用藥（Ⅱa級推薦，B級證據(jù)）。

·替羅非班用藥后橋接口服抗血小板治療時，建議復查影像學檢查排除出血，可以考慮重疊4～6 h（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）。

3.3.2 非急性期大動脈閉塞血管內(nèi)治療術中的應用

對于動脈粥樣硬化性頸動脈、顱外段椎動脈病、顱內(nèi)動脈狹窄等非急性病變行擇期血管內(nèi)介入治療的患者，血栓形成是常見并發(fā)癥，一般推薦術前和術后口服抗血小板藥物[44]。癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄介入治療圍手術期也可選擇性應用GPI減少操作所致的血栓栓塞并發(fā)癥[45]。目前，罕有關于非急性顱內(nèi)大動脈閉塞藥物治療的研究。國內(nèi)一項研究結果顯示，在術前予以口服雙聯(lián)抗血小板藥物治療和術中抗凝治療的基礎上，術中靜脈滴注替羅非班[0.15 μg/（kg·min），并持續(xù)36 h]可明顯提高支架置入術治療顱內(nèi)動脈狹窄的臨床療效，改善術后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，腦出血發(fā)生率與未使用替羅非班患者無顯著性差異[46]。目前關于頸動脈狹窄血管內(nèi)治療術中使用包括替羅非班在內(nèi)的GPI的研究有限，并且在有效性和安全性方面結果也不一致[47-49]。

推薦意見：

·對于動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄病變，圍手術期預防性使用替羅非班0.15 μg/（kg·min）維持36 h對減少操作所致的血栓栓塞并發(fā)癥可能有益（Ⅱb級推薦，C級證據(jù)）。

3.3.3 替羅非班在顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療中的應用

替羅非班既可用于血栓形成后的補救治療，也可用于術前預防性使用。GPI不會影響動脈瘤破裂處形成亞急性的由纖維蛋白構成的穩(wěn)定血栓，同時可以抑制血小板聚集和超急性血栓形成，因此對于急診手術準備不充分的破裂動脈瘤中尤為重要。

關于使用GPI作為顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療期間的挽救性治療，一項共包括23項研究的薈萃分析顯示，與使用溶栓藥物相比，使用GPI可顯著降低圍手術期卒中/出血的發(fā)生率和長期死亡率，血管再通率也有增加趨勢，并且在不同的GPI中替羅非班或依替巴肽的再通率高于阿昔單抗[50]。一項包括14例未破裂和11例破裂顱內(nèi)動脈瘤患者的研究中，根據(jù)血栓負荷在動脈內(nèi)通過血栓附近的微導管注入替羅非班（0.2～0.5 mg，每2～3 min增加0.1 mg直至血凝塊溶解）后，96%的病例血栓均被清除，實現(xiàn)動脈再通，并且未發(fā)生出血并發(fā)癥[26]。替羅非班作為顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療時血栓栓塞的挽救性治療，國外既往研究中報告的用藥方式包括術中動脈內(nèi)輸注或術中靜脈推注聯(lián)合術后滴注，推注劑量為每次0.4 μg/kg，靜脈推注30 min（或無推注），隨后靜脈滴注劑量為0.1 μg/（kg·min），持續(xù)12 h；或動脈內(nèi)推注用量范圍0.3～0.71 mg，隨后可繼續(xù)靜脈滴注0.1 μg/（kg·min）維持6 h或12 h或不再靜脈滴注[1]。所有用藥方式的有效性都尚可，再通率為77.8%～96.0%[26，51-52]。國內(nèi)多項回顧性研究顯示，顱內(nèi)動脈瘤栓塞術中處理急性血栓栓塞并發(fā)癥時，經(jīng)動脈靶向灌注替羅非班（0.5～1.0 mg，1～5 mL/min）或經(jīng)靜脈給予負荷劑量替羅非班[8～10 μg/kg，輸注3 min，隨后維持劑量為0.1～0.15 μg/（kg·min）至術后20～24 h]均為安全、有效的方法[53-59]。提高局部替羅非班的濃度可以提高溶栓療效，但也可能增加出血風險，尤其對于破裂動脈瘤。

在動脈瘤血管內(nèi)治療的預防性應用時，現(xiàn)有的研究結果提示替羅非班靜脈推注[0.4 μg/（kg·min），持續(xù)30 min]、然后靜脈滴注維持[0.1 μg/（kg·min）]的用法存在較大的致顱內(nèi)出血風險，而僅使用靜脈滴注維持劑量的用法在安全性和有效性方面都獲得了較好的結果[60-62]。一項在動脈瘤支架介入術中和術后靜脈使用替羅非班的研究中，16例患者在介入治療開始時使用0.4 μg/（kg·min）負荷劑量靜脈輸注30 min，隨后以0.1 μg/（kg·min）維持12 h，出血并發(fā)癥發(fā)生率較高；51例患者僅用0.1 μg/（kg·min）靜脈滴注維持，出血并發(fā)癥發(fā)生率低，并且未出現(xiàn)與替羅非班相關的死亡，這提示大劑量靜脈推注替羅非班隨后予以維持劑量可能有腦出血的高風險，而僅靜脈滴注維持劑量時腦出血風險較低，且是安全有效的[61]。有研究表明動脈瘤破裂導致蛛網(wǎng)膜下腔出血患者在進行支架或血流導向裝置介入治療前時開始使用替羅非班0.1 μg/（kg·min）（無負荷劑量）也較為安全，須注意由于負荷劑量600 mg氯吡格雷在服藥2 h后發(fā)揮血小板抑制作用，因此應在停藥前2 h給予口服負荷劑量雙聯(lián)抗血小板藥物治療[62]。

推薦意見：

·顱內(nèi)動脈瘤患者行血管內(nèi)治療期間可以選擇性使用替羅非班作為挽救性治療，推薦的用法用量為每次靜脈推注0.4 μg/kg，推薦靜脈滴注劑量為0.1 μg/（kg·min），持續(xù)12 h（Ⅱa級推薦，B級證據(jù)）。

·顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療圍術期預防性應用替羅非班推薦僅使用靜脈滴注0.1 μg/（kg·min），維持12 h（Ⅱb級推薦，C級證據(jù)）。

·破裂或者未破裂顱內(nèi)寬頸或夾層動脈瘤臨時決定需要采用支架的情況下靜脈滴注替羅非班0.1 μg/（kg·min），優(yōu)于臨時性口服負荷劑量抗血小板藥物治療（Ⅱb級推薦，C級證據(jù)）。

3.4 特殊情況下用藥

3.4.1 替羅非班在老年患者中的應用

對于＞75歲的老年患者，因顱內(nèi)出血風險明顯增加，不建議使用GPI（替羅非班）。

3.4.2 替羅非班在嚴重腎功能不全患者中的應用

對嚴重腎功能不全[腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＜30 mL/（min·1.73 m2）]患者，GPI劑需減量。接受透析治療的患者，禁用GPI（表2）。

表2 合并慢性腎臟病患者替羅非班的推薦劑量

3.4.3 替羅非班與抗凝藥物的聯(lián)用

目前關于替羅非班與抗凝藥物在腦血管疾病中的聯(lián)合應用研究較少，但在多項行PCI治療的ACS患者相關的臨床研究均表明低分子肝素與替羅非班聯(lián)合應用是安全的[63]，而對于比伐盧定，薈萃分析結果顯示比伐盧定與替羅非班聯(lián)用較單用比伐盧定增加了出血風險[64]。國內(nèi)有小樣本研究探討替羅非班聯(lián)合肝素/低分子肝素治療進展性卒中或TIA的有效性和安全性，結果表明替羅非班聯(lián)合肝素/低分子肝素治療急性進展性卒中和TIA是有效的，且不增加出血風險[65-66]。

4 替羅非班應用的不良反應及處理原則

替羅非班使用前應仔細評估患者的適應證、禁忌證及是否存在需慎用的情況，同時必須密切觀察有無不良反應的出現(xiàn)，及時對癥處理。不良反應主要為出血和血小板減少，還可能有非出血性不良反應包括惡心、發(fā)熱、頭痛、過敏等。臨床中需嚴密監(jiān)測血小板計數(shù)。

4.1 出血

替羅非班導致的多為輕微出血，嚴重出血（顱內(nèi)出血、腹膜后出血及心包積血等）極為罕見。血小板受體抑制劑治療缺血性綜合征患者-限有不穩(wěn)定癥狀和體征的患者（Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms，PRISM-PLUS）研究中替羅非班輕度出血的發(fā)生率為10.5%，按心肌梗死溶栓治療臨床試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）出血分級大出血的發(fā)生率為1.4%[67]。中國多中心前瞻性登記研究顯示，使用替羅非班的ACS患者住院期間大出血率為0.4%，小出血1.2%，其他出血（鼻出血、皮下瘀斑、穿刺點血腫等）為6.0%，隨訪30 d所有出血僅為0.4%；替羅非班用藥時機的選擇、是否采用規(guī)范劑量均沒有對出血事件造成影響[68]。對于微出血[出血學術研究聯(lián)合會出血分型（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）1～2型]，可不必停藥，應密切觀察、進行積極的對癥處理和治療原發(fā)疾病，如發(fā)生消化道出血可使用質子泵抑制劑。對于重度出血，建議立即停用替羅非班，并馬上對癥處理，如輸注血小板等。

4.2 血小板減少

血小板減少癥的定義為血小板計數(shù)＜100×109/L或較用藥前下降50%以上。替羅非班導致血小板減少的可能機制如下[69]：替羅非班可誘導血小板表面糖蛋白受體發(fā)生結構改變，導致產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被血液中存在的血小板表面糖蛋白抗體識別，如患者血液中原有抗體和新抗原決定簇發(fā)生交叉反應，則血小板就會被免疫球蛋白包裹并自循環(huán)中被清除，或被肝臟識別，然后被肝臟攝取并自循環(huán)中清除。國內(nèi)報道替羅非班引起血小板減少的發(fā)生率為0.5%～2.0%，一般出現(xiàn)在用藥1～24 h內(nèi)，停藥1～6 d后（平均2.1 d）血小板計數(shù)即可恢復至正常范圍[70]。所有患者應在給藥前、負荷劑量后6 h常規(guī)檢測血常規(guī)，包括血小板計數(shù)、血紅蛋白和紅細胞壓積，此后每天復查。

出血常常是血小板減少的唯一癥狀，證實出現(xiàn)血小板減少時建議首先停用替羅非班，然后根據(jù)患者有無出血并發(fā)癥而調整阿司匹林、氯吡格雷和肝素等的使用，如血小板計數(shù)＜10×109/L或發(fā)生嚴重出血時需輸注血小板。對于嚴重血小板減少癥患者，停藥后血小板計數(shù)持續(xù)不恢復時可輸注免疫球蛋白。停藥后仍需每天監(jiān)測，直至血小板計數(shù)恢復正常范圍。

5 總結和展望

替羅非班通過選擇性競爭抑制GPⅡb/Ⅲa受體而作用于血小板聚集的最終環(huán)節(jié)，可快速、直接抑制血小板聚集。越來越多的臨床研究證實替羅非班在ACS、缺血性卒中和顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)治療患者中的有效性，同時如何根據(jù)我國心腦血管病的臨床實際，評估出血和缺血風險，在最佳的時機選擇最佳的劑量和用法等實際應用方面，也已在諸多研究中進行探討。目前對于急性缺血性卒中，靜脈溶栓后[36-38]或血管內(nèi)治療術中輔助使用替羅非班，均已顯示出良好的安全性和有效性[13，18，43]。此外，替羅非班在顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)栓塞術中預防和挽救性治療血栓栓塞并發(fā)癥中的作用也已得到初步證實[58-65]。目前由首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院牽頭的“替羅非班聯(lián)合機械取栓治療急性缺血性卒中”研究正在進行，旨在評價和驗證替羅非班在血管內(nèi)治療中的安全性和有效性，期望能為替羅非班在急性缺血性卒中的應用提供更高級別的證據(jù)。

共識撰寫委員會專家名單（按姓氏拼音排序）

陳會生 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

陳康寧 陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院

程道賓 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

叢洪良 天津市胸科醫(yī)院

董 強 復旦大學附屬華山醫(yī)院

傅向華 河北醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院

高傳玉 河南省人民醫(yī)院

高連波 中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院

韓 偉 首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院

何 萍 天津市胸科醫(yī)院

洪 波 海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）

黃巧娟 廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院

霍曉川 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

李春潔 天津市胸科醫(yī)院

李俊峽 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心

李曉青 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

梁志堅 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

林洪全 廣西玉林市第一人民醫(yī)院

劉建民 海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）

劉麗萍 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

劉亞杰 南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院

馬高亭 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

繆中榮 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

秦 超 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

帥 杰 陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院

王伊龍 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

王擁軍 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

徐安定 暨南大學附屬第一醫(yī)院

許予明 鄭州大學第一附屬醫(yī)院

張 猛 中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學中心（大坪醫(yī)院）

趙性泉 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

趙迎新 首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院

趙振偉 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院

鄭洪波 四川大學華西醫(yī)院

鐘維章 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院