吳群綜述 羅和生審校

正常的食管黏膜上皮是由一群復(fù)雜而有高度組織化的未角化復(fù)層扁平上皮排列而成。通?？蓪⑵浠譃閮蓚€(gè)帶：基底帶和分化帶。其中基底帶主要包括幾層小的嗜堿性細(xì)胞；而分化帶是由多層排列規(guī)則的鱗狀上皮構(gòu)成。在長期持續(xù)性刺激因素下可引起黏膜角化過度,常見的致病因素有大量飲酒、吸煙、刺激性食物以及口腔不衛(wèi)生等[1-2]。角化過度被定義為包含顆粒層和覆蓋無細(xì)胞角蛋白的鱗狀上皮。當(dāng)細(xì)胞核持續(xù)存在于鱗狀上皮上方的密集嗜酸性角蛋白層時(shí)，存在角化不全。黏膜發(fā)生角化過程中出現(xiàn)白斑,可發(fā)生在身體各處黏膜,如口鼻、咽喉、子宮頸、膀胱及胃腸等部位黏膜,臨床上以口腔黏膜白斑最為多見[3-6]。其中食管黏膜白斑可作為黏膜白斑病的一個(gè)局部表現(xiàn),或者可作為一種僅限于食管的疾病?？诒丘つそ腔^度的危險(xiǎn)因素與鱗狀瘤變的關(guān)系已經(jīng)研究證實(shí)，但食管角化過度的患病率、臨床病理特征和轉(zhuǎn)歸尚不清楚。雖然，有學(xué)者已經(jīng)提出了表皮樣化生、鱗狀發(fā)育不良和鱗狀細(xì)胞癌之間可能存在一定關(guān)聯(lián)性[2]。但目前表皮樣化生是否為鱗狀發(fā)育不良和鱗狀細(xì)胞癌的前驅(qū)病變尚未被證實(shí)，現(xiàn)就表皮樣化生研究進(jìn)展綜述如下。

1 定義及流行病學(xué)特點(diǎn)

黏膜表面角化過度反映了非細(xì)胞角蛋白層在層狀鱗狀上皮上的發(fā)育，它與皮膚的形態(tài)學(xué)極其相似，與其他部位如食管、口腔和咽喉區(qū)域的角化有所不同。臨床上，口腔黏膜角化是一種相對(duì)常見的無痛口腔黏膜疾病。它主要見于中老年男性患者，并與吸煙和飲酒有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，通常與口腔鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)[7-9]。相反，食管內(nèi)的類似病變，稱為食管表皮樣化生(esophageal epidermal metaplasia)，臨床上很少遇到，并且在文獻(xiàn)中很少被描述。食管表皮樣化生又稱食管角化癥(esophageal keratosis)，它在組織學(xué)上被上皮增生、突出的顆粒細(xì)胞層和淺表性角化不全癥明確地劃分和定義。有密集的顆粒層，上面覆蓋著高角化增生，類似于皮膚的表皮，是一種罕見的病癥。最早Taggart等[10]人對(duì)1 845例行食管活檢的食管“角化過度”患者進(jìn)行了前瞻性評(píng)估，2.0%的患者出現(xiàn)了這種情況。隨后在Cottreau等[11]關(guān)于食管表皮樣化生研究中，回顧了1 048例連續(xù)食管活檢以及58例食管鱗狀細(xì)胞癌患者，在1 048例患者中鑒定出表皮樣化生2例(0.19%)。在58例食管鱗狀細(xì)胞癌患者中，表皮樣化生的患病率顯著升高，其中2例(3.5%)并發(fā)表皮樣化生。1例與疣狀癌相關(guān)，另1例與分化良好的淺表性(pT1)外生性鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)。這些報(bào)道表明了在食管腫瘤患者中觀察到表皮樣化生的患病率增加，為所提出的關(guān)聯(lián)提供了一些額外的支持，體現(xiàn)出食管性角化病惡變風(fēng)險(xiǎn)的可能。然而，Ezoe等[12]報(bào)道在4～15個(gè)月的短期隨訪中，食管表皮樣化生病變的形態(tài)和大小沒有變化。此外，在口腔及子宮頸中，慢性局部刺激通常是致該處黏膜角化不全的最可能的病因[13-14]，而子宮頸的黏膜角化不良本身并不是癌前病變。因此，食管角化不全也可能只是一種共存的病變性食管癌。

2 病因及臨床表現(xiàn)

食管表皮樣化生非常罕見，國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告甚少，其發(fā)病原因尚不清楚。據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生可能與乙醇暴露、十二指腸反流、核黃素缺乏和缺鋅有關(guān)[2, 10-12, 15]。其中，煙草接觸和乙醇濫用是引起食管表皮樣化生最常見的兩大原因[2, 16]。另外，研究指出食管角化是由胃酸反流引起慢性刺激的不尋常的反應(yīng)[2]。然而，在胃食管反流的情況下，更常見的化生是Barrett上皮的產(chǎn)生[17]。根據(jù)目前已有文獻(xiàn)報(bào)道，食管表皮樣化生主要見于中老年患者的中遠(yuǎn)端食管，女性患者略占優(yōu)勢(shì)，年齡從30～80歲不等，并以60歲以上者居多，臨床上缺乏特征性癥狀，多數(shù)患者表現(xiàn)為吞咽困難、吞咽痛，部分患者可無癥狀，多在行內(nèi)鏡檢查時(shí)無意中發(fā)現(xiàn)，此外，還有患者表現(xiàn)為胃食管反流、賁門失弛緩癥等其他癥狀[2, 11]。

3 內(nèi)鏡及病理特征

迄今為止，國內(nèi)外有關(guān)食管表皮樣化生文獻(xiàn)報(bào)道十分有限。最初于1997年，Nakanishi等報(bào)道了類似的病理學(xué)特征，稱之為“表皮化”，在食管癌的手術(shù)切除標(biāo)本中，檢測到一個(gè)不規(guī)則形狀的區(qū)域未被Lugol碘染色。2006年Fukui等報(bào)道了1例位于胃食管交界處近端具有表皮樣化生特征的小病變，這是最早的一篇報(bào)道，同時(shí)描述了表皮樣化生的內(nèi)鏡和病理表現(xiàn)[12]。在Ezoe等[12]的病理結(jié)果研究中，內(nèi)窺鏡檢查顯示這些表皮樣化生特征性病灶中有共同的特征:(1)清晰的分界；(2)略微升高的白色、扁平隆起形狀；(3)呈半透明的鱗片狀或粗糙的表面；(4)未見Lugol碘染色，未見粉紅色癥；(5)窄帶成像內(nèi)鏡(NBI)下未顯示褐色區(qū)域，微血管不清晰或不可見。這些病變的病理特征是鱗狀上皮具有發(fā)育良好的顆粒細(xì)胞層，伴有局部角化不全的高角化不全和輕度的乳頭周圍淋巴細(xì)胞浸潤，并且與皮膚的正常表皮非常相似，上皮表層厚的角質(zhì)層及清楚的顆粒層是均勻的。活檢標(biāo)本檢查顯示：(1)伴有食管角化不全的淺層鱗狀上皮和輕度基底細(xì)胞增生；(2)可觀察到食管角化不全伴有透明嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和平行于表面取向的小細(xì)胞核。這些內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果與淺表性食管癌(ESCC)相似[18]。值得注意的是，使用NBI能夠更好地描繪病變，早期ESCC可通過染色內(nèi)鏡檢查(CE)檢測，特別是在使用Lugol溶液后。由于CE不是常規(guī)檢測，因此使用輔助光學(xué)成像模式(如NBI)來更好地識(shí)別和描繪胃腸道中的細(xì)微病變至關(guān)重要。淺表性食管癌在內(nèi)鏡白光下主要表現(xiàn)為不規(guī)則白色角化物質(zhì)，未覆蓋處略微發(fā)紅,病灶處微隆起或凹陷，黏膜比較粗糙,周圍可伴有小結(jié)節(jié)或糜爛；CE下呈紅色征，NBI下未形成茶褐色區(qū)域，微血管不清晰或不可見[19]。病理特征：常見于基底層型鱗狀細(xì)胞癌。由于表皮樣化生的內(nèi)鏡特征與淺表性食管癌類似，因此在內(nèi)鏡檢查時(shí)必須對(duì)這一病變給予足夠的重視。

4 診斷與鑒別診斷

白色斑病本身是一個(gè)組織學(xué)上非特異性的術(shù)語，并不總是代表角化過度。食管中的黏膜斑塊相對(duì)常見，其病因是多種多樣的，其中大多以糖原性棘皮病最為常見[20]。食管表皮樣變?nèi)庋塾^主要表現(xiàn)為食管白色斑片狀或結(jié)節(jié)狀病變,缺乏典型的臨床表現(xiàn),內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為黏膜白斑，病理特征顯示增生上皮、突出的顆粒細(xì)胞層和局部角化不全癥。各種病因均可引起類似的食管黏膜表皮樣改變，故只有認(rèn)真排除各種可能的病因后才能作出本病診斷。確定食管角化過度時(shí)需要考慮的鑒別診斷包括病毒感染(鱗狀乳頭狀瘤、人乳頭瘤病毒引起的乳頭狀瘤)、真菌感染(白色念珠菌、布拉氏酵母菌)、炎性反應(yīng)(嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、胃食管反流病)、食管異位皮脂、維生素儲(chǔ)備紊亂(維生素A缺乏、維生素E過剩)和皮膚疾病(黑棘皮病、大皰性類天皰瘡)。

4.1 真菌性食管炎 真菌性食管炎是指真菌侵襲食管黏膜所致的炎性反應(yīng),以條件致病菌酵母菌,尤其以白色念珠菌為主[21-22]。雖然念珠菌被認(rèn)為是人類胃腸道的正常菌群，但當(dāng)存在不平衡時(shí)，它會(huì)引起疾病。近年來由于長期應(yīng)用大劑量抗生素、糖皮質(zhì)激素、抑酸劑等藥物以及損害機(jī)體免疫功能的疾病人群的增加, 真菌性食管炎發(fā)病率報(bào)道有明顯上升趨勢(shì)。根據(jù)目前報(bào)道，男性患者的真菌性食管炎發(fā)病率高于女性患者，多見于40歲以上患者，且發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。臨床表現(xiàn)主要為胸骨后燒灼感或疼痛不適、咽部不適感、反酸噯氣、上腹部悶脹不適等表現(xiàn)，部分患者可無食管炎癥狀[23-24]。在食管胃十二指腸鏡下可見白色黏膜斑塊樣病變，呈豆腐渣樣物或奶酪樣物, 不易用水沖去, 可以相互融合，病變多分布在食管中下段, 而上段和全段分布則相對(duì)較少[25]。按Kodsi等級(jí)將內(nèi)鏡下念珠菌性食管炎表現(xiàn)分為4級(jí)，Ⅰ級(jí):少數(shù)隆起白斑, 直徑<2 mm；Ⅱ級(jí):多個(gè)隆起白斑, 直徑>2 mm；Ⅲ級(jí):融合的線樣或結(jié)節(jié)樣斑塊, 伴充血和潰瘍;Ⅳ級(jí):具有Ⅲ級(jí)表現(xiàn)并黏膜易脆, 有時(shí)伴管腔狹窄。組織學(xué)特征：大多數(shù)念珠菌食管炎病例中存在黏膜炎性反應(yīng)，通常表現(xiàn)為上皮再生，上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多[26]。當(dāng)同時(shí)存在的上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞和增多的淋巴細(xì)胞，特別是超級(jí)帶狀中性粒細(xì)胞和周圍毛細(xì)血管或CD4+主導(dǎo)的淋巴細(xì)胞時(shí)應(yīng)該考慮念珠菌性食管炎的可能。內(nèi)鏡下細(xì)胞刷片鏡檢、細(xì)菌培養(yǎng)或病理活檢是確診的主要手段。當(dāng)行載玻片革蘭染色找到菌絲體或孢子時(shí)，基本可診斷為真菌性食管炎。

4.2 食管異位皮脂腺 大多數(shù)皮脂腺與毛發(fā)覆蓋區(qū)域的毛囊有關(guān)，稱為毛囊皮脂腺。獨(dú)立于毛囊的皮脂腺也存在于黏膜邊緣和修飾皮膚區(qū)域，所有皮脂腺的結(jié)構(gòu)基本相似。皮脂腺異位癥也叫迷脂癥，由Fordyce在1896年最先描述,故又稱為Fordyce病[27]。該病是由于皮脂腺發(fā)育的生理性變性和皮脂腺增生所致，發(fā)生于食管黏膜者稱之為食管異位皮脂腺。臨床上少見，常因其他疾病或體檢行胃鏡檢查時(shí)被醫(yī)生發(fā)現(xiàn)?；颊叨嘁陨细雇?、上腹部不適、反酸燒心、胸骨后哽咽感、進(jìn)食異物感等癥狀就診，癥狀多由并存的其他食管、胃病病變所解釋，其中胸骨后哽咽感、進(jìn)食異位感與食管多發(fā)性皮脂腺異位相關(guān)性強(qiáng)[28]。內(nèi)鏡下特征[29]：病灶以食管中下段居多，表面可光滑或粗糙，多呈顆粒樣改變，(淡)黃色、灰白色或黃白色，彈性好，組織軟，與周圍組織分界清楚。病理特征：顯微鏡下可見非角化的鱗狀上皮下分葉狀排列的細(xì)胞巢，細(xì)胞呈多角形或圓形，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核小，常呈團(tuán)或簇巢狀生長，可呈分葉狀結(jié)構(gòu)，部分呈空泡狀改變。病灶形態(tài)與正常皮脂腺一致。病變分布于鱗狀上皮下、黏膜固有層內(nèi)，可以見到皮脂腺與鱗狀上皮的延續(xù)，部分細(xì)胞巢中央可見導(dǎo)管，切面下可見皮脂腺包繞入鱗狀上皮中。由于該病非常少見，內(nèi)鏡醫(yī)師往往將其誤診為食管真菌感染、黃斑瘤、乳頭狀瘤等其他常見疾病。

4.3 食管糖原性棘皮病 食管糖原性棘皮病是一種未知發(fā)病機(jī)制和病因的良性疾病，可能代表退化或反應(yīng)涉及鱗狀食管上皮的現(xiàn)象，以增生性鱗狀細(xì)胞多灶性斑塊為特征，實(shí)體上皮細(xì)胞內(nèi)有豐富的糖原沉積物。糖原性棘皮病似乎沒有臨床意義，只有當(dāng)外觀不典型和/或臨床懷疑食管疾病時(shí)，才應(yīng)使用內(nèi)窺鏡檢查。其中7.8%可以在內(nèi)窺鏡程序中被識(shí)別[30]，據(jù)最新報(bào)道指出，內(nèi)鏡下食管診斷為糖原性棘皮病占小兒食管活檢的1.3%[31]。病變?cè)趦?nèi)鏡下呈灰白色斑塊，能涉及任何食管部位，其中以食管遠(yuǎn)端1/3最為常見，并且在食管下部比在食管上部更突出，直徑通常<10 mm，呈多發(fā)、大小均勻、橢圓形或圓形隆起[32]。組織學(xué)上，增生性鱗狀上皮具有細(xì)長的脊和增大的成熟鱗狀細(xì)胞，具有清晰的細(xì)胞質(zhì)，上皮細(xì)胞通過充滿糖原的大鱗狀細(xì)胞的增殖而增厚。這些細(xì)胞用高碘酸希夫(PAS)染色顯示陽性，并且通過用淀粉酶(消化糖原的酶)預(yù)處理染色消除。雖然發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但據(jù)已有文獻(xiàn)推測其可能與胃食管反流、胰島素抵抗和代謝綜合征等疾病有關(guān)[20, 33]。

4.4 食管乳頭狀瘤(ESCP) 食管乳頭狀瘤為起源于食管鱗狀上皮的息肉樣良性腫瘤，由Adler于1959年首次報(bào)道，成人患病率0.01%～0.45%[34]。大多數(shù)ESCP是單發(fā)的,臨床表現(xiàn)無特異性，以上腹部癥狀多見，少數(shù)病例有胸骨后痛，吞咽困難,在內(nèi)窺鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。最近一項(xiàng)土耳其的研究報(bào)道指出食管乳頭狀瘤中高危型人乳頭瘤病毒(HPV)的存在，可能與該病毒在食管腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用有關(guān)[35]。然而，大多數(shù)病變是在沒有感染HPV的情況下發(fā)現(xiàn)的[36]。食管乳頭狀瘤是一種良性食管病變， Daniels[37]指出內(nèi)鏡下表現(xiàn)為下述3種典型特征：外生生長、疣狀和交叉表面血管的息肉樣病變患者在組織學(xué)上往往被確認(rèn)為食管乳頭狀瘤。病理特征：單個(gè)指狀突起，表層的鱗狀上皮呈乳頭狀增生，其中包含有小血管的結(jié)締組織核心。因此，在NBI上通過血清蛋白電泳(SPE)表面可以觀察到幾條褐色線條。

5 治療與預(yù)后

Ezoe等[12]報(bào)道在對(duì)食管表皮樣化生患者的短期隨訪中，病變的形態(tài)和大小沒有變化。因此對(duì)于早期食管角化病變，可定期隨訪，動(dòng)態(tài)觀察黏膜病變的形狀和大小。充分的隨訪不僅要關(guān)注白斑的內(nèi)鏡區(qū)域，還要包括周圍的黏膜背景。當(dāng)黏膜白斑出現(xiàn)惡性傾向且無法與早期食管癌鑒別，或出現(xiàn)咽下疼痛、吞咽困難、阻塞不適等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量時(shí)可考慮行內(nèi)鏡下治療或手術(shù)治療，具體視病變性質(zhì)、患者全身狀況、醫(yī)療技術(shù)水平而定。鄰近鱗狀細(xì)胞發(fā)育不良和鱗狀細(xì)胞癌的高發(fā)率表明食管表皮樣化生可能是一種癌前病變，與未受累的鱗狀黏膜相比，這些病變中后期出現(xiàn)的頻率增加[2]。雖然目前研究未明確證明口腔角化不典型增生或食管表皮樣化生是惡性的，但這些病變?cè)诨蚪M學(xué)上是不穩(wěn)定的并且可能具有癌前病變性質(zhì)。對(duì)于早期食管角化病變，定期復(fù)查及時(shí)干預(yù)，預(yù)后可；但對(duì)于食管角化不典型、異型性大的黏膜病變需警惕向食管癌的進(jìn)展。

6 小結(jié)與展望

食管表皮樣化生臨床上較罕見，且缺乏典型的臨床表現(xiàn)及鏡下特征，內(nèi)鏡醫(yī)師往往將其誤診為其他相對(duì)較常見疾病。大多數(shù)病變可根據(jù)其內(nèi)鏡外觀和常規(guī)活檢結(jié)果以及黏膜下病變內(nèi)鏡切除來診斷。是否進(jìn)一步治療通?；谠\斷的可信度以及病變是否引起癥狀而定。食管鱗狀細(xì)胞癌與許多過度角化狀態(tài)有關(guān)，進(jìn)行常規(guī)內(nèi)鏡下篩查是十分必要的。雖然有研究指出關(guān)于表皮樣化生與食管鱗癌之間存在一些關(guān)聯(lián)，但表皮樣化生是否為食管鱗癌的前體病變尚未得到確切證實(shí)。在獲得和證實(shí)這些信息之前，如何處理經(jīng)活檢證實(shí)為表皮樣化生但沒有發(fā)育不良或惡性腫瘤的患者可能仍是臨床上的一大難題。