閆賢良，高玉龍，陶英，林運，張京梅，李志忠

心力衰竭（心衰，HF）是指各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導致心室充盈和（或）射血功能受損，心排血量不能滿足機體組織代謝需要，以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。過去20年中，心血管領(lǐng)域飛速發(fā)展，但令人遺憾的是，心衰領(lǐng)域的進展較為緩慢。在中國心衰患者的患病率高達0.9%，患病人數(shù)超過1000萬，是五大致死性心血管疾病之一。慢性心衰的治療自20世紀90年代起已有了重大轉(zhuǎn)變：從旨在改善短期血液動力學狀態(tài)轉(zhuǎn)為長期的修復性策略，以改變衰竭心臟的生物學性質(zhì)；從采用強心、利尿、擴血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑。在引入“金三角”治療方案后，慢性心衰的生存率有所提高[1]，但死亡率仍處于高水平，約50%的患者于診斷后5年內(nèi)死亡[2-5]。心衰患者的高住院率、反復發(fā)作及病情惡化等因素，加重了患者的經(jīng)濟負擔和精神壓力，嚴重影響其生活質(zhì)量。沙庫巴曲纈沙坦鈉是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），是沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復合物。2014年發(fā)表的一項PARADIGM-HF研究[6]證明沙庫巴曲纈沙坦鈉能有效降低心衰患者的死亡率、改善預后及降低再住院率。然而，我國尚無大規(guī)模使用沙庫巴曲纈沙坦鈉的臨床研究，本研究旨在研究沙庫巴曲纈沙坦鈉在我國心衰患者中應用的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)入選2017年10月至2018年4月于首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院因心衰入院的患者43例，其中男性25例，女性18例。入選標準：年齡≥18歲，接受最佳藥物治療包括起始和滴定ACEI/ARB[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）]、β-受體阻滯劑和MRA（醛固酮受體拮抗劑）、利尿劑后，患者仍處于NYHA分級為Ⅱ-Ⅳ級，左室射血分數(shù)≤35%，腦鈉肽（BNP）≥150 pg/ml或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥600 pg/ml（既往12個月內(nèi)心衰住院BNP≥100 pg/ml或NT-proBNP≥400 pg/ml）。排除標準：癥狀性低血壓，在篩選時收縮壓＜100 mmHg（1mmHg=0.133kPa）或在隨機化時＜95 mmHg，在篩選或隨機化時估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/min/1.73 m2體表面積，或篩選至隨機化時eGFR降低＞35% ，篩選時血清鉀＞5.2 mmol/L，或?qū)肫诮Y(jié)束時血清鉀＞5.4 mmol/L，不可接受ACEI和ARB治療的副作用?；颊唠S機分為沙庫巴曲纈沙坦鈉組（n=17）和依那普利組（n=26）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法研究起始，患者先接受依那普利（10 mg，bid，揚子江藥業(yè)集團江蘇制藥股份有限公司，批號H32026567）治療2周，而后改為沙庫巴曲纈沙坦鈉（100 mg，bid，之后逐漸改為200 mg，bid，Novartis Pharma Stein AG，商品名諾欣妥，批號2017S00344）治療4～6周。為減少血管性水腫的發(fā)生，依那普利在沙庫巴曲纈沙坦鈉應用前1 d停用，沙庫巴曲纈沙坦鈉在分組治療前1 d停用。將患者隨機分為依那普利組和沙庫巴曲纈沙坦鈉組，并在研究中維持使用藥物最大耐受劑量，隨訪6個月。

1.2.2 觀察指標主要不良心臟事件（MACE）：心源性死亡和再發(fā)心衰再住院。超聲心動圖指標：如左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室舒張末期內(nèi)徑增加值（△-LVEDD）、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室射血分數(shù)增加值（△-LVEF）等；血生化指標肌酐（Cr）、BNP水平、NT-proBNP水平、NT-proBNP水平的增加值（△-NT proBNP）等。

1.3 統(tǒng)計學分析數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行。所有檢驗均采用雙側(cè)檢驗；分析數(shù)據(jù)前先行正態(tài)性檢驗，對所有符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料采取中位數(shù)（四分衛(wèi)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較兩組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、缺血性心肌病、血脂、腎功能、BNP、NT-proBNP、射血分數(shù)、LVEDD等均無顯著性差異（P均＞0.05，表1）。

2.2 經(jīng)標準化治療后的主要不良心臟事件和心衰指標沙庫巴曲纈沙坦鈉組心源性死亡率為5.9%，低于依那普利組7.7%，但無統(tǒng)計學差異，沙庫巴曲纈沙坦鈉組的心衰再入院率為11.7%，遠低于依那普利組的23.1%，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義；沙庫巴曲纈沙坦鈉組的LVEDD（a）、NT-proBNP（a）低于依那普利組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義，而LVEF（a）、△-LVEDD、△-LVEF、△- NT-proBNP高于依那普利組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義（表2）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦鈉是沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復合物，可通過代謝產(chǎn)物LBQ657抑制腦啡肽酶，同時通過纈沙坦阻斷AT1受體[7,8]。近年來越來越多的研究表明，沙庫巴曲纈沙坦鈉可提高射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）患者的生存率，改善生活質(zhì)量，減少其心衰再住院率[9-11]。PARADIGM-HF研究[6]入選了47個國家的8442例HFrEF患者，隨機分為依那普利組（10 mg bid）和沙庫巴曲纈沙坦鈉組（200 mg bid）組，平均隨訪3.5年，結(jié)果表明與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可顯著降低HFrEF患者心血管死亡風險20%，心衰住院風險21%，全因死亡風險16%，顯著改善心衰患者的癥狀和生活質(zhì)量。此外，經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉治療的患者因低血壓而終止治療率為0.9%，與依那普利組相似；而腎損害發(fā)生率、高血鉀癥、咳嗽發(fā)生率均遠低于依那普利組，顯示出沙庫巴曲纈沙坦鈉的良好安全性。PIONEER-HF研究[12]入選了881例左心失代償?shù)男乃セ颊撸S機分為沙庫巴曲纈沙坦鈉組和依那普利組，平均隨訪8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉組心衰患者的NT-proBNP降低更明顯，而兩組患者的腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管性水腫無顯著性差異。Packer等[13]研究表明與依那普利相比，經(jīng)過沙庫巴曲纈沙坦鈉治療的患者因心衰惡化而再住院率降低23%，接受靜脈注射的正性肌力藥比例也明顯下降。基于這些研究，最新歐美指南均建議對于NYHAⅡ或Ⅲ級，能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以沙庫巴曲纈沙坦鈉替代ACEI或ARB，進一步降低發(fā)病率和死亡率（ⅠB類）[14,15]。

表2 兩組患者MACE事件和心衰指標的比較

與ACEI/ARB類藥物相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過同時抑制腦啡肽酶和AT1受體，調(diào)節(jié)心衰患者的神經(jīng)激素細胞因子（如交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）的失衡狀態(tài)，從而改善預后。沙庫巴曲纈沙坦鈉可通過降低室壁壓力改善心肌缺血狀況，還可通過增加細胞內(nèi)GMP的濃度，抑制CNP的局部分解，而CNP可調(diào)節(jié)冠狀動脈的張力和血流量，也可改善心衰患者的預后[16]；最近研究[17,18]顯示使用沙庫巴曲纈沙坦鈉后，HFrEF患者的運動耐量明顯提高，峰值耗氧量明顯改善，而峰值耗氧量每增加6%，心衰患者的心血管死亡率和心衰再入院率將會增加8%，全因死亡率增加7%[19]。本研究表明，經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉治療的患者心源性死亡率為5.9%，低于依那普利組，P＞0.05，無統(tǒng)計學意義，結(jié)果與PARADIGM-HF研究不符，而心衰再住院率低于依那普利組，結(jié)果與PARADIGM-HF研究相符，可能與本研究入選的病例數(shù)過少，隨訪時間短有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦鈉治療的患者LVEDD明顯減小，LVEF顯著升高，NT-proBNP大幅下降，反應心室壁壓力減少，從側(cè)面證實了本研究心衰再住院率下降的結(jié)果。

對于心衰患者而言，BNP和NT-proBNP的水平是并行的[20]，但由于BNP是腦啡肽酶的一種底物，在使用了沙庫巴曲纈沙坦鈉后，BNP和NT-proBNP水平發(fā)生了變化，BNP水平直接反應了沙庫巴曲纈沙坦鈉抑制腦啡肽酶的作用，所以治療中，BNP水平升高，而NT-proBNP水平反應了沙庫巴曲纈沙坦鈉對心衰的改善作用，仍然是沙庫巴曲纈沙坦鈉治療期間觀察治療作用和判斷預后的一種有效的生物學標志物[21]。

總之，與ACEI/ARB類藥物相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效減少HFrEF患者的心衰再住院率，減少LVEDD和NT-proBNP水平，極大提高了患者的LVEF水平；雖無統(tǒng)計學意義，但沙庫巴曲纈沙坦鈉仍可降低患者心源性死亡率。但本研究為單中心研究，樣本量少，隨訪時間短，未采用隨機化方法，設計存在一定缺陷，之后研究中還需增加樣本量，完善試驗設計，客觀評價沙庫巴曲纈沙坦鈉在HFrEF患者治療中的臨床療效。