郝媛媛，馬鋒，李濤，麻強強，楊國棟，胡佩靜，馬愛群

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊咛谴x異常日益受到關(guān)注，糖尿病病史已明確被認(rèn)為是急性心肌梗死（AMI）患者發(fā)生不良心血管事件的危險因素。近幾年研究發(fā)現(xiàn)急性期應(yīng)激性血糖水平升高是AMI患者不良心血管事件的獨立預(yù)測因子[1-5]，但入院血糖水平可能受空腹、餐后、食量、晝夜變化及應(yīng)激狀態(tài)等因素的影響。糖化血紅蛋白（HbA1c）反映患者檢測前8～12周的平均血糖水平，不受偶爾一次血糖降低或升高的影響，是判斷血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”。很多研究表明HbA1c水平與糖尿病并發(fā)癥及心血管疾病發(fā)病率有顯著相關(guān)性[4-7]。也有研究示，HbA1c可作為非糖尿病患者心血管疾病發(fā)生率及死亡率的獨立預(yù)測因子，但是HbA1c對于心肌梗死患者預(yù)后的預(yù)測價值仍存在分歧。一些研究顯示在非糖尿病心肌梗死患者HbA1c水平與其長期不良心血管事件發(fā)生率相關(guān)[8,9]，Lemesle等研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與有糖尿病且行冠狀動脈（冠脈）支架置入術(shù)的心肌梗死患者1年主要不良心血管事件的發(fā)生無關(guān)[10,11]，目前我國關(guān)于HbA1c對AMI預(yù)后影響的大型臨床研究較少，且大多數(shù)研究針對ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或糖尿病患者，然而STEMI與非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）在發(fā)病機理、合并癥及預(yù)后方面均有不同。本研究探討HbA1c對NSTEMI患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后長期預(yù)后的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組本研究為多中心、觀察性隊列研究，在中國臨床試驗注冊中心注冊，注冊號：ChiCTR-PRN-15007233。連續(xù)入選2009年1月至2012年10月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院、西安市中心醫(yī)院及陜西省人民醫(yī)院確診為NSTEMI并行PCI的890例患者，其中男性682例，女性208例，年齡34～88（61.8±11.1）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為NSTEMI并行支架置入術(shù)的患者；年齡大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：STEMI患者；未接受PCI的患者；缺乏入院血糖的患者；出血史及血小板減少者；1月內(nèi)行冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）的患者；藥物過敏；凝血功能障礙；血肌酐＞2.5 mg/dl；惡性腫瘤；精神疾病不能繼續(xù)隨訪；患者或家屬拒絕參與研究。所有患者均簽署知情同意書。根據(jù)是否患有糖尿病及HbA1c水平分成4組：組1：無糖尿病且HbA1c水平＜5.7%（n=417）；組2：無糖尿病且HbA1c水平在5.7%～6.5%（n=237）；組3：有糖尿病且HbA1c水平＜7.0%（n=138）；組4：有糖尿病且HbA1c水平≥7.0%（n=98）。

1.2 方法

1.2.1 收集患者基線資料記錄患者性別、年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、既往心肌梗死病史、既往PCI史、既往CABG史、入院心功能分級、血肌酐、血脂、冠脈造影及支架情況、住院期間藥物治療情況。

1.2.2 隨訪不良心血管事件的發(fā)生記錄出院后3年時間內(nèi)的死亡（心血管原因死亡及非心血管原因死亡）、再發(fā)非致死性心肌梗死、心力衰竭（心衰）要求再次住院、再次血運重建（再次PCI或CABG）、腦卒中及包括上述事件的聯(lián)合主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)及四分位間距（IQR）表示，采用非參數(shù)分析法；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。用多變量COX回歸分析3年內(nèi)死亡及主要不良心血管事件的危險因素，進入多變量回歸模型的危險因素包含：年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、高脂血癥、心肌梗死（心梗）史、血肌酐[＞1.2 mg/dl（男性）或＞1.1 mg/dl（女性）]、左室射血分?jǐn)?shù)（≤40%）、入院時心功能分級（＞3級）、三支或左主干病變、不同入院血糖水平分組[≥144 mg/dl（非糖尿病組）或≥180 mg/dl（糖尿病組）]、HbA1c水平分組及住院期間口服β受體阻滯劑與ACEI/ARB類藥物，計算HR值及95%可信區(qū)間（95%CI）。用Kaplan-Merier法分析不同HbA1c水平對NSTEMI行PCI患者生存率及MACE發(fā)生率的影響，應(yīng)用Log-rank法計算兩組之間有無統(tǒng)計學(xué)差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征的比較890例患者的HbA1c均值（5.9±1.2）%。在非糖尿病患者中， HbA1c＜5.7%組（組1）有較少的女性患者，較多的吸煙患者，較低的血肌酐濃度，較低的總膽固醇濃度（P均＜0.05）；組1與組2比較、組3與組4比較在造影及支架置入情況、住院期間藥物治療上均無顯著性差異（P均＞0.05）（表1）。

2.2 3年內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生情況與組1比較，組2患者MACE、全因死亡、心血管原因死亡、再發(fā)非致死性心梗及心衰要求再次住院發(fā)生率均顯著升高（P均＜0.05）。糖尿病患者組3與組4比較，3年主要不良心血管事件均無顯著性差異（P均＞0.05）（表2）。

2.3 Kaplan-Meier生存分析Kaplan-Meier 3年生存分析顯示，在非糖尿病兩組患者中 5.7%≤HbA1c＜6.5%組（組2）患者的3年主要不良心血管事件（P＜0.01）及3年全因死亡風(fēng)險（P＜0.05）均顯著升高（圖1A、B）。 而在糖尿病患者中，兩組主要不良心血管事件及3年全因死亡風(fēng)險均無顯著性差異（P均＞0.05）（圖2A、B）。說明非糖尿病兩組患者中5.7≤HbA1c＜6.5%組患者3年主要不良心血管事件及全因死亡風(fēng)險均顯著增加。

表1 患者臨床資料基線特征

表2 主要不良心血管事件比較

圖1 Kaplan-Meler生存曲線對非糖尿病行PCI治療的NSTEMI不同HbA1c患者3年臨床預(yù)后的分析

圖2 Kaplan-Meler生存曲線對糖尿病行PCI治療的NSTEMI不同HbA1c患者3年臨床預(yù)后的分析

2.4 多因素COX回歸分析3年主要不良心血管事件多因素回歸分析顯示：入院血糖水平、三支冠脈血管病變或左主干病變、高血壓病史、非糖尿病且HbA1c≥5.7%及既往心肌梗死病史是NSTEMI行PCI非糖尿病患者3年主要不良心血管事件發(fā)生率的獨立危險因素（P均＜0.05）；入院血糖水平、既往心肌梗死病史、入院時Killip分級3～4級和血肌酐濃度是NSTEMI行PCI糖尿病患者3年主要不良心血管事件發(fā)生率的獨立危險因素（P均＜0.05）（表3）。

3年死亡率多因素回歸分析顯示：入院血糖水平、三支冠脈血管病變或左主干病變、高脂血癥及非糖尿病且HbA1c≥5.7%是NSTEMI行PCI非糖尿病患者3年死亡率的獨立危險因素（P均＜0.05）；入院血糖水平、既往心肌梗死病史、入院時Killip分級3～4級和血肌酐濃度是NSTEMI行PCI糖尿病患者3年死亡率的獨立危險因素（P均＜0.05）（表4）。

表3 患者3年主要不良心血管事件多因素回歸分析

表4 患者3年死亡率多因素回歸分析

3 討論

本研究分析了中國NSTEMI行PCI患者HbA1c水平與長期主要不良心血管事件發(fā)生率的關(guān)系。結(jié)果提示在非糖尿病患者HbA1c≥5.7%與HbA1c＜5.7%者3年主要不良心血管事件發(fā)生率及死亡率無顯著差異，而HbA1c≥5.7%者3年主要不良心血管事件發(fā)生率及死亡率均顯著高于HbA1c＜5.7%者；在糖尿病患者HbA1c≥7.0%不是非STEMI行PCI患者3年主要不良心血管事件發(fā)生率及死亡率的獨立危險因素。

我國AMI發(fā)病率及死亡率呈總體上升趨勢，給社會及家庭帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。研究顯示高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、肥胖等均是冠心病的危險因素。糖尿病患者冠心病發(fā)病率及死亡率均顯著高于非糖尿病患者，考慮可能與高血糖及胰島素抵抗損害血管內(nèi)皮功能、加劇炎癥反應(yīng)、影響凝血功能、加劇缺血心肌細(xì)胞凋亡、損害缺血預(yù)適應(yīng)、加重心肌再灌注損傷等機制有關(guān)。近幾年研究顯示在AMI患者，無論糖尿病狀態(tài)如何，入院高血糖均與患者不良預(yù)后相關(guān)，可作為其不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，但是，雖然入院血糖水平簡單易測，然而其容易受飲食、應(yīng)激等因素影響，HbA1c水平反應(yīng)血糖長期控制狀況，能否作為AMI患者預(yù)后的預(yù)測因素仍不清楚，尤其在非糖尿病患者， Timmer等研究顯示在非糖尿病急性心肌梗死行PCI患者，隨著HbA1c升高患者有較高的心血管死亡率，隨訪3.3年，且獨立于入院血糖水平[11]，這與我們的研究結(jié)果相似。而Hadjadj等研究顯示，HbA1c與AMI后5 d及28 d死亡率無顯著相關(guān)性[12]。Chan等研究顯示在具有急性冠脈綜合征的糖尿病患者，隨訪6個月，HbA1c水平與主要不良心血管事件的發(fā)生率無顯著相關(guān)性[13]。也有研究顯示HbA1c水平獨立預(yù)測長期死亡率[14-16]。

我國目前關(guān)于HbA1c水平對AMI患者預(yù)后影響的研究有限，且樣本量較小，大多集中研究HbA1c水平與死亡率的相關(guān)性，分析與主要不良心血管事件發(fā)生率相關(guān)性的研究較少，且大多沒有分別分析對糖尿病患者及非糖尿病患者主要不良心血管事件及死亡率的影響。本研究分別分析了654例非糖尿病NSTEMI行PCI患者及236例糖尿病NSTEMI行PCI患者HbA1c水平與3年主要不良心血管事件發(fā)生率及死亡率的相關(guān)性。結(jié)果顯示在非糖尿病NSTEMI行PCI患者，較高水平的HbA1c與長期主要不良心血管事件相關(guān)，可能與較高的HbA1c水平患者可能也有較高的心血管風(fēng)險臨床基線特點，這將部分增加非糖尿病患者的長期主要不良心血管事件的發(fā)生。此外，長期高血糖通過炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等直接損傷血管內(nèi)皮，最終導(dǎo)致不良心血管事件的發(fā)生[17-19]。

另一方面在對合并有心肌梗死的糖尿病患者其血糖控制標(biāo)準(zhǔn)仍尚無定論，近年關(guān)于嚴(yán)格血糖控制對AMI合并糖尿病患者預(yù)后影響的研究較多，Selvin等對11 092例有心血管疾病病史的非糖尿病患者隨訪15年，結(jié)果示HbA1c水平與不良心血管事件的發(fā)生呈J型曲線相關(guān)，HbA1c水平過高或過低均導(dǎo)致全因死亡或主要不良心血管事件發(fā)生率增加[5]。Desouza等研究發(fā)現(xiàn)，對合并有心血管疾病的糖尿病患者進行連續(xù)血糖監(jiān)測，低血糖水平與心絞痛的發(fā)作及動態(tài)心電圖記錄的心肌缺血性改變相關(guān)聯(lián)[20]?？傊幌盗械难芯匡@示過于嚴(yán)格的控制糖尿病患者的血糖水平可能無助于進一步降低心血管事件的發(fā)生率，反而可能因低血糖增加患者死亡率[21-24]。美國心臟病協(xié)會（AHA）糖尿病委員會的專家共識指出，正常血糖（4.4～6.1 mmol/L）可以作為參考標(biāo)值，但可否帶來益處尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中6.5%≤HbA1c＜7.0%組與HbA1c≥7.0%組3年主要不良心血管事件及死亡率無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，這與國內(nèi)外一些研究一致，可能與①6.5%≤HbA1c＜7.0%組低血糖發(fā)生率較高，低血糖造成的危害部分抵消了控制血糖可能帶來的益處，有研究顯示低血糖是危重高血糖患者死亡的獨立危險因素[25]；②可能與兩組血糖控制水平差距較小，持續(xù)時間短有關(guān)，所以無顯著性差異?？傊F(xiàn)有研究提示，對于糖尿病患者，避免過于嚴(yán)格的控制血糖導(dǎo)致低血糖及過低的HbA1c水平對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。