白貝貝，韓雪，趙森，陳燁，林運

骨髓增殖性腫瘤（MPN）是一組由多能造血干細(xì)胞克隆性增殖引起的以一種或多種血細(xì)胞質(zhì)、量異常為特點的慢性骨髓增生性疾病。其中以真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）最常見，多好發(fā)于50～70歲的中老年人[1]。而心房顫動（AF，房顫）是一種由于心房細(xì)胞退行性變引起的心房電不均一而出現(xiàn)的心律失常。一般人群中AF患病率1%～2%，我國人群為0.77%，多見于老年患者[2]。與較年輕人群（51～60歲）比較，71～80歲人群AF患病率增加了5倍，80歲以上的高齡老人增加了6倍[2]。眾所周知，AF常引起動脈血栓形成的高風(fēng)險，需接受抗凝治療。而MPN引起的高凝狀態(tài)也被廣泛研究，其發(fā)生機制與慢性血管內(nèi)皮損傷、血小板活化、血管壁高剪切應(yīng)力、血液高黏度、低氧血癥均有關(guān)，高凝狀態(tài)可導(dǎo)致血栓并發(fā)癥[3]。從臨床角度上看MPN和AF有相同的年齡和病理背景，且已有報道發(fā)現(xiàn)MPN患者房顫的發(fā)生率明顯高于非MPN人群[4]。目前研究對于MPN罹患房顫的報道較少，本文總結(jié)我院2011～2018年收治的173例MPN患者的心律失常情況，發(fā)現(xiàn)AF發(fā)生率顯著高于普通人群，故對MPN發(fā)生房顫的影響因素進行分析，旨在探討評估MPN發(fā)生房顫的危險因素，為此類患者早期診斷和精準(zhǔn)治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院于2011年9月至 2018年9月收治的MPN患者173例，ET、PV、PMF診斷符合2016年世界衛(wèi)生組織制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、胸廓畸形、急性或嚴(yán)重感染、肝腎功能不全、其他惡性腫瘤等對心電圖、心臟超聲參數(shù)有明顯影響的疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料的收集收集患者初診時骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及活檢、骨髓JAK2 V617F基因突變、血管并發(fā)癥等資料，以及患者性別、年齡、主要心血管危險因素（吸煙、高脂血癥、高血壓、糖尿病等）、三酰甘油（TG）、膽固醇（CHO）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血細(xì)胞計數(shù)等臨床資料。血管并發(fā)癥定義：含血栓形成、出血、肺動脈高壓、門靜脈高壓癥等。包括：①動脈血栓：腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、急性冠脈綜合征及周圍動脈血管病等；②靜脈血栓：周圍或內(nèi)臟靜脈血栓形成等；③出血：指胃腸道出血、顱內(nèi)、眼底、關(guān)節(jié)出血等[6]。

1.2.2 心臟資料的收集收集患者心電圖、超聲心動圖等臨床資料，超聲參數(shù)包括：瓣膜反流（二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣）、肺動脈高壓（PAH）、左室舒張及收縮功能、左房內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、主動脈根部內(nèi)徑（AORD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等。心臟結(jié)構(gòu)與功能的定義與判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《超聲心動圖學(xué)（第4版）》、《超聲心動圖診斷要點》等[7,8]。AF診斷標(biāo)準(zhǔn)為：通過心電圖或動態(tài)心電圖證實為AF者，包括陣發(fā)性AF和持續(xù)性或永久性AF，或有明確AF病史者。AF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016版歐洲心臟病學(xué)會（ESC）AF指南[9]。所有173例MPN患者超聲心動參數(shù)中獲得評估左房大小、左室大小、AORD結(jié)果各171例，獲得評估左室舒張功能結(jié)果163例，其余參數(shù)均獲得173例結(jié)果。

1.2.3 基因檢測采用等位基因特異性聚合酶鏈反應(yīng)（AS-PCR）技術(shù)，檢測JAK2V617F、MPL、CALR、BCR-ABL等基因突變情況。

1.3 統(tǒng)計方法采用SPSS 20.0軟件，計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示；計量資料比較采用兩獨立樣本t檢驗或非參數(shù)Mann -Whitney U檢驗；采用χ2/Fisher確切概率法檢驗來計算計數(shù)資料的構(gòu)成比的差異程度；多因素相關(guān)性采用Logistic回歸模型分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本特征173例MPN患者，其中PV58例，ET103例，PMF12例；男性96例，女性77例；平均年齡（61.66±12.86）歲。72例患者發(fā)生80例·次血管事件，其中動脈事件71例·次，靜脈事件7例·次，同時合并動、靜脈事件1例·次，出血1例·次。外周血液學(xué)指標(biāo)分析，PV組紅細(xì)胞（RBC）、紅細(xì)胞壓積（Hct）、血紅蛋白（Hb）均明顯高于ET及PMF組（P＜0.05）；ET組血小板計數(shù)（PLT）明顯高于PV及PMF組（P＜0.05）。心臟結(jié)構(gòu)及功能分析，ET組二尖瓣反流（MR）、三尖瓣反流（TR）及PAH發(fā)生率（分別為52.43%、51.5%、14.6%）明顯高于PV組（分別為27.59%、29.3%、3.4%，P＜0.05）；獲左室舒張功能檢測結(jié)果163例患者中左室舒張功能減退135例，發(fā)生率為82.8%。ET、PV、PMF三組血脂均在正常范圍內(nèi)，PMF組CHO、HDL、LDL均低于ET及PV組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。MPN患者伴高血壓109例（63%），伴高脂血癥61例（35.3%），伴糖尿病34例（19.7%），ET患者伴糖尿病的比例顯著低于其他兩組（P＜0.05）。吸煙者51例（29.5%），三組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義。所有173例患者獲108例基因檢測結(jié)果，有兩種基因突變被檢測到，主要是JAK2V617F突變（70例），此外還發(fā)現(xiàn)MPL突變陽性1例，其他37例未被檢測到基因突變，基因突變率為65.7%（表1）。

2.2 MPN患者的心律失常173例MPN中，51例患者（29.5%）被記錄伴有心律失常，其中單項心律失常事件41例（23.7%），2項以上者10例（5.8%），ET、PV及PMF三組間心律失常發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。心律失常類型有：竇性心動過緩、心動過速（包括竇性心動過速、室上性心動過速、房室結(jié)折返性心動過速）、心房撲動、AF、傳導(dǎo)阻滯（包括房室傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯以及左、右束支傳導(dǎo)阻滯）、房性早搏、室性早搏。AF（8.7%）、傳導(dǎo)阻滯（8.7%）和心動過速（5.2%）發(fā)生率居MPN患者前三位；ET、PV及PMF三型之間心律失常類型略有不同：ET組以AF（9.7%）最常見，其次為心動過速（7.8%）、傳導(dǎo)阻滯（4.9%）；PV組以傳導(dǎo)阻滯（12.1%）最常見，其次為房性早搏（10.3%）、AF（6.9%），其中房性早搏發(fā)生率明顯高于ET組（1.9%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；PMF組類似PV組，以傳導(dǎo)阻滯（25%）最多見。AF發(fā)生率在ET最高，為9.7%，PV和PMF組分別為6.9%、8.3%，三組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

表1 MPN患者一般資料及臨床特征

表2 MPN患者各型心律失常發(fā)生率

2.3 MPN患者伴發(fā)AF的單因素分析患者有無AF在性別、年齡、分型、JAK2基因突變等方面比較無顯著差異；高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心肌梗死、是否吸煙等因素在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。MPN伴AF組左房增大、AORD≥31 mm、LVEF＜60%的比例分別為80%、93.3%及66.7%，顯著高于不伴AF組（42.3%、59%、25.3%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 MPN患者伴發(fā)AF的多因素Logistic回歸分析將左房增大、AORD、LVEF（表3中P＜0.05的因素）以及文獻[9]報道中AF危險因素如性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙共9個因素作為自變量，以有無AF作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示左房增大（OR=1.089，95%CI：1.006～1.178）是MPN患者發(fā)生AF的獨立危險因素（表4）。

2.5 MPN患者左房增大的單因素分析MPN伴左房增大與無左房增大組比較，不同性別、年齡、分型方面均無顯著差異；高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心肌梗死、是否吸煙等因素在兩組間亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表3 MPN患者伴發(fā)房顫的單因素分析

表4 MPN患者伴發(fā)房顫的多因素Logistic回歸分析

表5 MPN患者左房增大的單因素分析

3 討論

MPN患者罹患心律失常的比例明顯高于非MPN患者，且不同類型的MPN患者心律失常發(fā)生類型略有不同。MPN對心臟節(jié)律的影響國內(nèi)外的相關(guān)研究較少。Wu等[10]報道MPN患者心律失常發(fā)生率（12%）明顯高于非MPN人群（6%）。Birgeg?rd等[11]研究的一組ET患者中，心律失常發(fā)生率只有0.33%，但幾乎完全由AF構(gòu)成。Kadikoylu等[12]報道36例MPN中3例合并AF，發(fā)生率為8%，其中PV和PMF患者AF發(fā)生率分別為17%（1/6）和14%（1/7），ET組無AF發(fā)生。Mahé等[4]研究納入713例MPN患者，其中AF發(fā)生率為13%，ET組AF發(fā)生率為15%，PV組為12%。本組173例MPN患者心律失常發(fā)生率為29.5%，明顯高于Wu等的報道； AF發(fā)生率為8.7%，明顯高于與之年齡匹配的非MPN人群（0.6%）[13]，與Kadikoylu等報道發(fā)病率一致，但ET及PV的AF發(fā)生率分別為9.7%、6.9%，低于Mahé等的報道。本組傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率為8.7%，略高于非MPN人群（4.3%～7.7%）[14-16]。

MPN患者AF高發(fā)與左房重構(gòu)有關(guān)。目前認(rèn)為AF的發(fā)生源于心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，易誘導(dǎo)心肌電的紊亂，導(dǎo)致持續(xù)性或永久性AF[17]。心力衰竭、瓣膜病變、左房擴大、高血壓、老年、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暫停等均是AF發(fā)生的獨立危險因素[9]。MPN與心臟結(jié)構(gòu)的關(guān)系目前研究較少。文獻發(fā)現(xiàn)MPN患者左房內(nèi)徑、室間隔厚度較對照組明顯增大，31%的患者出現(xiàn)主動脈瓣及二尖瓣增厚、鈣化[12]。Reisner等研究了30例MPN患者，發(fā)現(xiàn)63%的患者心臟瓣膜出現(xiàn)不同程度的損害，明顯高于對照組（4.5%），以主動脈瓣及二尖瓣受累為主[18]。Kayrak等通過心電圖的改變提出負(fù)荷增加引起的左室肥厚是PV患者AF發(fā)生的危險因素之一[19]。他們認(rèn)為PV患者血液高粘度可能導(dǎo)致心肌負(fù)荷增加和組織缺血，而心肌缺血可引起心肌異常復(fù)極化導(dǎo)致AF的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)MPN伴AF患者中左房增大比例明顯高于無AF組，且左房增大是MPN患者發(fā)生AF的獨立危險因素；MPN伴AF組AORD≥31 mm及LVEF＜60%的比例明顯高于不伴AF組；ET組MR、TR及PAH發(fā)生率明顯高于PV組（P＜0.05），且ET組AF發(fā)生率略高于PV組。推測MPN血細(xì)胞增多、血液高粘稠和血容量增加可升高血管阻力，長期后負(fù)荷增加前期可出現(xiàn)左室肥厚、左心擴大，后期可導(dǎo)致左房擴大、主動脈增寬，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變[19]；此外長期高血流動力學(xué)不僅會對瓣膜沖擊導(dǎo)致?lián)p傷，而且慢性炎癥、血細(xì)胞增多等釋放的細(xì)胞因子損傷血管內(nèi)皮，會對心臟瓣膜產(chǎn)生重要影響[20,21]；因此MPN造成的左房增大、主動脈增寬、左室收縮功能減退、瓣膜反流及肺動脈高壓等可能是導(dǎo)致其發(fā)生AF的原因。

本研究試圖尋找不同類型MPN患者左房增大的影響因素，但從目前數(shù)據(jù)中未能發(fā)現(xiàn)確切的線索。在左房增大組中，高血壓、糖尿病、心肌梗死和ET組的比例略高于對比組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有待擴大樣本量后再次分析。

MPN患者一旦發(fā)生AF，抗凝治療應(yīng)更加個體化。MPN中血管并發(fā)癥是其最常見死因，PV患者發(fā)生率約34%～38.6%，ET患者約9.7%～29.4%，PMF約13%，60歲以上人群的發(fā)生率和死亡率更高[22]。既往對于MPN血管并發(fā)癥的研究多集中在血細(xì)胞計數(shù)異常、血液動力改變、炎癥、血細(xì)胞活化、基因改變等血管事件方面。心臟作為一種“血管腔樣器官”，MPN同樣影響其結(jié)構(gòu)及功能。隨著近年來的研究，MPN導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及功能的危害逐漸凸顯[12]。而AF是臨床最常見的心律失常，心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)亦是AF發(fā)生和維持的重要基礎(chǔ)[17]。目前已有文獻報道AF或MPN是人群中血栓形成率增加的主要因素[4]。對于MPN伴AF來說存在雙重血栓形成風(fēng)險，預(yù)防血栓形成和抗凝治療對于減少不良事件的發(fā)生及延緩病情進展具有更廣泛的意義。

多篇文獻[4,19]發(fā)現(xiàn)AF可能導(dǎo)致MPN患者動脈血栓形成的風(fēng)險增加。經(jīng)典的MPN治療主要是預(yù)防血栓出血并發(fā)癥。根據(jù)血栓危險分層予抗血小板、靜脈放血及降細(xì)胞藥物治療。低劑量阿司匹林（LDA）能夠降低PV及ET患者血栓發(fā)生率[10]。最新指南提出AF抗凝藥物的選擇取決于AF卒中危險分層評分系統(tǒng)，通常給予維生素K拮抗劑（VKA）或新型口服抗凝藥（NOAC）[9]，但指南也提出抗凝加抗血小板治療會增加AF患者出血風(fēng)險。Sankar等[22]發(fā)現(xiàn)接受VKA治療的MPN患者動靜脈血栓形成的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低2.8倍，且出血風(fēng)險沒有增加。在Mahé等[4]研究中，MPN伴AF患者應(yīng)用LDA的血栓事件風(fēng)險是無AF患者的5.2倍。因此MPN患者一旦出現(xiàn)AF，繼續(xù)低劑量阿司匹林可能不足以預(yù)防血栓形成，是否聯(lián)合或如何聯(lián)合抗凝劑尚需今后臨床進一步觀察。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)MPN患者AF的發(fā)生率高于一般人群，左房增大是MPN發(fā)生AF的獨立危險因素。低劑量阿司匹林對于MPN發(fā)生AF的患者控制血栓形成效果不盡人意，LDA和VKA或NOAC聯(lián)合可能是一個更好的選擇。目前關(guān)于這一方面的治療報道很少，有待進一步研究發(fā)現(xiàn)更合適的治療策略。