郭浩，齊茗，王營忠，高波，常建華

心力衰竭（心衰）是一種心血管系統(tǒng)常見疾病，其高發(fā)病率、高死亡率和高治療成本給患者及家屬帶來了沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1,2]。急性心力衰竭（AHF）是心血管內(nèi)科的一種急癥，進(jìn)展為急性失代償性心衰后病死率較高，短期再住院率高，嚴(yán)重影響患者的預(yù)期生存時(shí)間及生活質(zhì)量，故有效治療尤為重要[3]。目前，利尿劑（尤其是袢利尿劑），是唯一能通過減輕液體潴留，從而緩解呼吸困難、外周水腫的充血癥狀的藥物[4,5]，其用法通常為靜脈注射（一次性推注，Bid）或連續(xù)輸注（輸液泵入）使用。部分學(xué)者指出連續(xù)輸注可能更有益[6]，連續(xù)輸注袢利尿劑可提高心衰患者療效，降低利尿劑毒性[7]；而另有研究顯示，連續(xù)輸注可導(dǎo)致腎功能惡化，增加院內(nèi)及院外死亡率和再入院率[8]。近年來，兩種利尿劑輸注方式治療AHF的優(yōu)劣缺乏大規(guī)模的臨床研究提供循證證據(jù)，故此，本研究就AHF患者在不同輸注方式下應(yīng)用袢利尿劑的療效及不良預(yù)后影響因素進(jìn)行探索分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2016年9月～2017年9月于延安大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的102例AHF患者的臨床資料，其中男性48例，女性54例，年齡62～81歲，擴(kuò)張型心肌病23例，冠心病44例，肥厚性心肌病10例，瓣膜病24例，心肌致密化不全1例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18歲以上，符合急性AHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，心臟彩超提示收縮功能障礙及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜45%，且在休息狀態(tài)下至少存在以下一點(diǎn)癥狀：呼吸困難，端坐呼吸，外周水腫或乏力；至少有兩個(gè)臨床體征（肺部啰音、胸片提示肺充血、頸靜脈擴(kuò)張、肝腫大或出現(xiàn)第三心音）；血漿腦鈉肽（BNP）＞400 pg/ml。

排除標(biāo)準(zhǔn)：終末期腎臟病或需腎替代治療（透析或超濾）；僅為舒張功能障礙LVEF（左室射血分?jǐn)?shù)）≥50%；30 d內(nèi)的曾發(fā)生心肌梗死的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集收集所有入選患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料（年齡、性別、入院體重）、既往病史（糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病等）、本次入院前的治療方式（ACEI、ARB、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑及地高辛等應(yīng)用情況）、化驗(yàn)指標(biāo)（BNP、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐、血鈉和血鉀等），以確定患者身體指標(biāo)的基礎(chǔ)水平。以上指標(biāo)在患者出院前再次測(cè)量。腎小球?yàn)V過率（eGFR）用MDRD公式計(jì)算[10]。

1.2.2 患者分組及治療研究對(duì)象入院后，根據(jù)病情及AHF治療指南予鎮(zhèn)靜、氧療、利尿劑、血管擴(kuò)張劑及正性肌力藥物治療[11]。所有患者根據(jù)病情不同，利尿劑使用方式及劑量由主治醫(yī)師決定。根據(jù)患者利尿劑的應(yīng)用方式的不同將患者分為兩組：利尿劑連續(xù)輸注（輸液泵入）組及靜脈注射組。102例患者根據(jù)利尿劑應(yīng)用方式不同分為A組（輸液泵連續(xù)輸注組，49例）及B組（靜脈注射組，53例），所應(yīng)用袢利尿劑均為呋塞米，劑量為（40～200）mg/d，輸液泵以10 mg/h泵入，B組利尿劑為Bid應(yīng)用。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)患者利尿劑應(yīng)用后120 h后及出院時(shí)，再次化驗(yàn)患者治療期間、腎功能（肌酐、eGFR、尿素氮（BUN）、電解質(zhì)（血鈉、血鉀）、心衰進(jìn)展/利尿劑療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)（BNP、平均日尿量、體重減輕）；隨訪患者出院后180 d情況，將出現(xiàn)死亡或再次住院視為不良事件發(fā)生。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，均行正態(tài)分布檢驗(yàn)，兩組組間比較則用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Cox回歸分析模型對(duì)出院時(shí)肌酐、BNP、eGFR院BUN、體重變化等進(jìn)行多因素校正，分析影響首次不良事件出現(xiàn)時(shí)間的相關(guān)影響因素。采用Kaplan-Meier方法及Log rank檢驗(yàn)評(píng)估不同用藥方式對(duì)出院后不良事件發(fā)生的影響，并生成不良事件發(fā)生分析圖，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同速尿應(yīng)用方式的患者基線資料對(duì)比研究期間，共有137例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而經(jīng)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除35例患者。因此，剩余102例患者根據(jù)當(dāng)時(shí)主治醫(yī)生應(yīng)用速尿方式的不同，分為速尿連續(xù)輸注組（A組）和靜脈注射組（B組）。利尿劑給藥時(shí)間為（126±20）h。入院時(shí)患者平均年齡為69.5歲，平均肌酐為142.9 μmmol/L，平均BUN為89.2 mmol/L，平均eGFR為46.3 ml/min/1.73 m2，平均血鈉為138.0 mmol/L，平均血鉀為4.1 mmol/L，LVEF平均值為36.6%，BNP平均值為1182.5 pg/ml。兩組患者入院時(shí)肌酐、BUN、eGFR、血鈉、血鉀、LVEF、入院BNP水平無明顯差異，住院期間利尿劑應(yīng)用劑量也無明顯差異（表1）。

2.2 利尿劑療效分析

2.2.1 院內(nèi)治療在利尿劑治療120 h后，A組日均尿量為（2224.9±664）ml，B組（1935±369.5）ml，A組患者尿量多于B組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。A組B組患者肌酐分別為（150.7±50.1）μmmol/L、（116.9±24.1）μmmol/L；A組B組患者eGFR分別為（43.7±9.3）ml/min/1.73 m2、（52.1±11.2）ml/min/1.73 m2；A組B組患者BUN分別為（14.0±5.7）mmol/L、（9.7±3.7）mmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。A組B組患者血鈉分別為（136.6±4.9）mmol/L、（135.4±9.9）mmol/L；A組B組患者血鉀分別為（4.1±0.9）mmol/L、（4.0±0.7）mmol/L；A組B組患者BNP分別為（700.5±245.6）pg/ml、（691±341.0）pg/ml，均未見明顯差異性（表2）。

2.2.2 出院時(shí)情況患者出院時(shí)，對(duì)相關(guān)指標(biāo)再次進(jìn)行檢查記錄，結(jié)果顯示：A組出入院血肌酐差值△血肌酐為（+75.3±32.6）μmmol/L，B組△血肌酐為（-71.3±32.3）μmmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。A組出入院腎小球?yàn)V過率差值△eGFR為（-2.7±1.9）ml/min/1.73 m2，B組△eGFR為（+3.3±6.5）ml/min/1.73 m2，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。而兩組患者出入院BNP差值及出入院體重差值無明顯差異，其余相關(guān)指標(biāo)（BUN、血鈉、血鉀）出入院變化未見明顯差異性（表3）。

表1 不同速尿應(yīng)用方式的患者基線資料（±s）

注：BUN：尿素氮；eGFR：腎小球?yàn)V過率；BNP：腦鈉肽；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑

項(xiàng)目 A組（n=49） B組（n=53） P值年齡（歲） 78±3 76±4 0.134男（n，%） 20（40.82） 28（52.83） 0.225入院時(shí)體重（kg） 70.1±5 68.8±6 0.259入院心率（次/min） 104±13 99±10 0.244致心衰主要病因（n，%） - - -冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 24（48.98） 20（37.74） 0.252擴(kuò)張型心肌病 10（20.41） 13（24.53） 0.619肥厚性心肌病 4（8.16） 6（11.32） 0.592心肌致密化不全 1（2.04） 0（0） 0.296瓣膜病 10（20.41） 14（26.42） 0.475入院肌酐（μmmol/L） 143.2±46.7 142.7±51.1 0.961入院BUN（mmol/L） 94.5±62 84.3±43 0.343 eGFR（mL/min/1.73 m2） 46.7±6.8 45.9±8.1 0.584血鈉（mmol/L） 138.4±8 137.7±5 0.641血鉀（mmol/L） 4.08±0.3 4.11±0.5 0.721左室射血分?jǐn)?shù)（%） 36.4±13 36.7±10 0.890入院BNP（pg/ml） 1117±581 1243±684 0.321心衰體征（n，%） - - -頸靜脈充盈 12（24.49） 13（24.52） 0.996額外心音 9（18.37） 15（28.30） 0.237外周水腫 29（59.18） 33（62.26） 0.750肺淤血 37（75.51） 39（73.58） 0.824伴隨疾?。╪，%） - - -糖尿病 32（65.31） 35（66.03） 0.938高血壓 41（83.67） 36（67.92） 0.065高血脂 40（81.63） 42（79.25） 0.762冠心病 28（57.14） 31（58.49） 0.890房顫 19（38.78） 22（41.51） 0.778入院前用藥（n，%） - - -ACEI 20（40.82） 15（28.30） 0.183 β受體阻滯劑 26（53.06） 26（49.06） 0.686硝酸酯類藥物 17（34.69） 11（20.75） 0.115利尿劑 33（67.35） 29（54.71） 0.192 ARB 17（34.69） 19（35.85） 0.903醛固酮受體拮抗劑 29（59.18） 30（56.60） 0.792

表2 利尿劑治療120 h后相關(guān)參數(shù)對(duì)比（ ±s）

表2 利尿劑治療120 h后相關(guān)參數(shù)對(duì)比（ ±s）

注：eGFR：腎小球?yàn)V過率；BUN：尿素氮；BNP：腦鈉肽

項(xiàng)目 A組（n=49） B組（n=53） P值平均日尿量（ml） 2224.9±664 1935±369.5 0.008肌酐（μmmol/L） 150.7±50.1 116.9±24.1 ＜0.001 eGFR（ml/min/1.73 m2） 43.7±9.3 52.1±11.2 ＜0.001 BUN（mmol/L） 14.0±5.7 9.7±3.7 ＜0.001血鈉（mmol/L） 136.6±4.9 135.4±9.9 0.44血鉀（mmol/L） 4.1±0.9 4.0±0.7 0.337 BNP（pg/ml） 700.5±245.6 691±341.0 0.884

表3 出入院指標(biāo)變化情況（±s）

表3 出入院指標(biāo)變化情況（±s）

注：eGFR：腎小球?yàn)V過率；BNP：腦鈉肽

項(xiàng)目 A組（n=49） B組（n=53） P值△血肌酐（μmmol/L） +75.3±32.6 -71.3±32.3 ＜0.001△eGFR(ml/min/1.73 m2） -2.7±1.9 +3.3±6.5 ＜0.001△BNP（pg/ml） -350.2±448.3 -450.0±485.90.284△體重（Kg） -3.7±2.1 -3.7±2.3 0.886

2.2.3 出院后隨訪A組患者平均住院天數(shù)為（15.4±4.2）d，在院期間發(fā)生急性腎損傷13例，B組患者平均住院天數(shù)為（14.5±4.8） d，在院期間發(fā)生急性腎損傷7例，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組患者出院180 d內(nèi)不良事件發(fā)生31例，B組19例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017），如表4所示。出現(xiàn)首次不良事件的平均時(shí)間A組為125.3 d（95%CI：110.65～139.9），B組為147.9 d（95%CI：135.9～160.0），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）。Kaplan-Meier生存曲線如圖1所示，Log-Rank＜0.001，提示應(yīng)用不同利尿劑輸注方式的患者出現(xiàn)不良事件的時(shí)間存在差異。

表4 住院情況及后續(xù)隨訪（±s）

表4 住院情況及后續(xù)隨訪（±s）

項(xiàng)目 A組（n=49） B組（n=53） P值住院天數(shù)（d） 15.4±4.2 14.5±4.8 0.392在院期間急性腎損傷（n，%） 13（26.5） 7（13.2） 0.135出院180 d內(nèi)不良事件發(fā)生（n，%） 31（62.3） 19（34.5） 0.017

圖1 首次不良事件分析

首次不良事件出現(xiàn)的時(shí)間的相關(guān)影響因素分析結(jié)果如表5～6所示。Cox單因素分析顯示：利尿劑用藥方式、出院BNP、出院肌酐、出院eGFR、出院BUN、出院體重變化均對(duì)首次不良事件出現(xiàn)的時(shí)間有顯著影響。各因素經(jīng)Cox多因素分層比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，利尿劑用藥方式、出院eGFR、出院體重變化仍對(duì)首次不良事件出現(xiàn)的時(shí)間有影響，是首次不良事件出現(xiàn)時(shí)間的獨(dú)立影響因素。其中，靜脈注射利尿劑、出院eGFR≥60 ml/min/1.73 m2、體重減輕≥2 kg的患者出現(xiàn)首次不良事件的時(shí)間更晚。

3 討論

AHF是一種心輸出量下降、肺動(dòng)脈壓力升高、組織低灌注和組織充血的臨床綜合征[12]。袢利尿劑是心力衰竭（尤其是AHF）治療的基石類藥物，絕大多數(shù)心衰患者都接受了袢利尿劑治療。但是目前指南對(duì)利尿劑的使用方式未有明確建議，究竟連續(xù)輸注和靜脈注射袢利尿劑，何種方式更加有效、安全性更高仍未達(dá)成共識(shí)。

表5 首次不良事件出現(xiàn)時(shí)間的相關(guān)影響因素單因素分析表

表6 首次不良事件出現(xiàn)時(shí)間的相關(guān)影響因素多因素分析表

理論上來講，靜脈高劑量注射速尿促進(jìn)神經(jīng)激素的激活，緩慢的持續(xù)小劑量輸注可能會(huì)降低這種激活從而使得利尿效果更佳[13]。利尿劑應(yīng)用造成急性腎損傷的主要病理生理學(xué)機(jī)制有：①血流動(dòng)力學(xué)異常，利尿劑可降低有效循環(huán)血量進(jìn)而減少腎灌注；②過敏性急性間質(zhì)性腎炎，少數(shù)患者會(huì)對(duì)利尿劑有過敏反應(yīng)進(jìn)而損傷腎臟；③利尿劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞有直接毒性作用；④利尿劑所致低鉀血癥會(huì)造成腎小管空泡變性[14]。而AHF患者積極使用利尿劑治療是十分重要的，且很多情況下高劑量應(yīng)用利尿劑亦不可避免[15,16]，故此，對(duì)于AHF患者而言，尋找最佳利尿劑給藥方式（對(duì)腎功能影響較小且利尿效果更加）是亟待解決的問題。

Yayla等[17]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)間斷給藥加高滲鹽水的用藥方式可縮短患者住院時(shí)間，而兩種不同給藥方式的預(yù)后無明顯差異，同樣，Gallusová等[18]的研究也發(fā)現(xiàn)不同給藥方式的預(yù)后無明顯差異；Palazzuoli等[19]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射組患者eGFR、BUN及血肌酐等腎功能指標(biāo)均顯著優(yōu)于連續(xù)輸注組患者，出院后180 d內(nèi)出現(xiàn)不良事件的人數(shù)顯著少于連續(xù)注射組，F(xiàn)elker等[20]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種給藥方式的患者腎功能變化未見明顯差異。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，在全因死亡率，住院時(shí)間和電解質(zhì)紊亂方面，連續(xù)輸注和間斷給藥之間沒有差異，降低BNP方面連續(xù)輸注優(yōu)于間斷給藥[21]。

本研究以不同利尿劑輸注方式治療的AHF患者為研究對(duì)象，以利尿劑利尿效果、對(duì)腎功能影響程度及出院后180 d內(nèi)首次不良事件出現(xiàn)時(shí)間為主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入平均日尿量、血肌酐、BNP水平、eGFR及體重變化等指標(biāo)。結(jié)果如下：兩種利尿劑治療方式下，從利尿劑短期療效（120 h治療后）上看，連續(xù)輸注組患者日均尿量顯著高于靜脈注射組，連續(xù)輸注利尿效果更優(yōu)；從患者腎功能情況來看，靜脈注射組患者eGFR、BUN及血肌酐指標(biāo)均顯著優(yōu)于連續(xù)輸注組患者，靜脈注射治療對(duì)腎功能影響相對(duì)較小。兩組患者出入院情況對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩組患者血肌酐變化及eGFR變化均提示連續(xù)輸注組對(duì)腎功能負(fù)面影響較大。出院后180 d內(nèi)，連續(xù)輸注組發(fā)生不良事件顯著多于靜脈注射組患者；兩種用藥方式的患者，首次不良事件時(shí)間也有顯著差異，連續(xù)輸注組患者首次不良事件出現(xiàn)時(shí)間明顯較早。而多因素分析顯示，利尿劑輸注方式、出院eGFR、出院體重變化是首次不良事件出現(xiàn)時(shí)間的獨(dú)立影響因素。

綜上，本研究通過回顧性研究兩種利尿劑輸注方式對(duì)AHF患者的作用，發(fā)現(xiàn)連續(xù)輸注的方式會(huì)在短期有更好的利尿效果，而對(duì)腎功能的負(fù)面影響較大，且出院后不良事件發(fā)生較多，且利尿劑輸注方式為首次不良事件出現(xiàn)時(shí)間的獨(dú)立影響因素。臨床工作中，在應(yīng)用利尿劑連續(xù)輸注時(shí)，應(yīng)特別注意腎功能的監(jiān)測(cè)并及時(shí)對(duì)治療方式進(jìn)行調(diào)整。由于本研究為回顧性研究，納入樣本例數(shù)有限，因此研究結(jié)果尚待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本例數(shù)，納入更多可靠指標(biāo)來證實(shí)。