仲樂(lè)樂(lè)，孫慶聞，張 培，吳 曉，張喜友，董 洋，張 策，張煒煒，林永忠，張依娜，劉 瑩

（1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院?神經(jīng)內(nèi)科，?影像科，?藥學(xué)部，?內(nèi)分泌科，遼寧 大連116000；2.江蘇省南京腦科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029；3.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

糖尿病腦病這一概念由Reske-Nielsen 等［1］于20世紀(jì)60 年代首先提出，用來(lái)描述由于糖代謝紊亂和血管改變引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及腦部的形態(tài)學(xué)、神經(jīng)生理及神經(jīng)行為等方面改變。糖尿病腦病的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查進(jìn)行。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是糖尿病腦病的早期階段，及早識(shí)別可為糖尿病腦病的早期干預(yù)提供可能。胼胝體是大腦半球中最大的連合纖維，在記憶的形成和提取過(guò)程等認(rèn)知功能中起重要作用，當(dāng)白質(zhì)病變累及胼胝體時(shí)，可能引起皮質(zhì)及皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)的廣泛失連，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能減退甚至癡呆。Meguro 等［2］的研究顯示，胼胝體萎縮程度與認(rèn)知功能的損害存在相關(guān)性，2 型糖尿病患者胼胝體最易受累［3］，糖尿病患者胼胝體定量測(cè)量小于正常老年對(duì)照組，且伴認(rèn)知功能障礙患者的胼胝體萎縮更明顯［4］。目前對(duì)糖尿病認(rèn)知功能障礙患者胼胝體區(qū)的研究更多在于胼胝體萎縮方面，而在腦組織形態(tài)改變之前常已出現(xiàn)代謝及微觀結(jié)構(gòu)的改變，因此本研究利用1H-MRS 檢測(cè)胼胝體壓部及膝部的N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）水平，利用DTI 技術(shù)測(cè)量胼胝體壓部及膝部的各向異性分?jǐn)?shù)（FA）、ADC 值，分析糖尿病MCI患者胼胝體區(qū)代謝及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，以及其與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1—12 月于南京腦科醫(yī)院就診的糖尿病MCI 患者10 例為MCI 組，其中男5 例，女5 例；年齡40～75 歲，平均（60.50±8.85）歲；病程（7.500±6.802）年。選擇同期老年健康體檢者10 例為對(duì)照組，其中男4 例，女6 例；年齡40～75歲，平均（53.00±8.64）歲。

MCI 組糖尿病的診斷依據(jù)2010 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：糖化血紅蛋白（Hb Alc）≥6.5%，空腹血糖≥7.0 mmol/L，OGTT 試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L，有經(jīng)典的高血糖癥狀或高血糖危象的患者隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。認(rèn)知障礙的診斷依據(jù)《中國(guó)癡呆及認(rèn)知障礙診斷指南》中的MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：①認(rèn)知功能下降，患者主訴或知情者報(bào)告的認(rèn)知損害，且客觀檢查存在認(rèn)知損害的證據(jù)，和（或）客觀檢查證實(shí)認(rèn)知較以往減退；②日常生活能力保存，或復(fù)雜的日常生活能力輕微受損；③無(wú)癡呆。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）及日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）進(jìn)行篩查，符合Mo-CA＜26 分、MMSE 評(píng)分＞24 分及ADL 要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦部器質(zhì)性病變或精神疾病病史；②有視力和聽(tīng)力等方面嚴(yán)重疾病及影響肢體活動(dòng)的疾病無(wú)法配合完成神經(jīng)心理測(cè)試者；③有高血壓、冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病、貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)（或減低）、肝臟和腎臟功能明顯障礙等可能會(huì)影響認(rèn)知的疾病，有吸煙、酗酒、吸毒、藥物濫用等可能影響認(rèn)知的不良嗜好者；④拒絕或無(wú)法完成顱腦MRI檢查者。該研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 神經(jīng)心理評(píng)估 神經(jīng)心理評(píng)估采用MMSE，總分30 分，其測(cè)試成績(jī)與受教育程度相關(guān)，參照國(guó)際劃界標(biāo)準(zhǔn)，其正常界值：文盲組（未受教育）≥17分，小學(xué)組（受教育年限≤6 年）≥20 分，中學(xué)及以上組（受教育年限＞6 年）≥24 分。MoCA 總分30 分，參照國(guó)際的劃界標(biāo)準(zhǔn)，≥26 分為正常，＜26 分為認(rèn)知功能障礙，教育年限≤12 年者加1 分。日常生活能力評(píng)估采用ADL，≤23 分為日常生活能力基本正常［7］。所有受試者的量表評(píng)分由同一名受過(guò)專業(yè)訓(xùn)練的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成，記錄總分及無(wú)法正確完成的項(xiàng)目。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有受試者隔夜空腹12 h 后采肘靜脈血檢測(cè)空腹血糖、HbAlc、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血脂、血沉、甲狀腺素、病毒標(biāo)志物、葉酸、維生素B12。MCI 組除空腹血糖及HbAlc 外其他指標(biāo)均在正常范圍；對(duì)照組所有指標(biāo)均在正常范圍。

1.2.3 影像學(xué)檢查1H-MRS、DTI 圖像數(shù)據(jù)采集及分析采用Siemens 3.0 T MRI 成像系統(tǒng)及標(biāo)準(zhǔn)頭顱專用線圈。常規(guī)行軸位、冠狀位、矢狀位SE T1WI（TR/TE 2 000 ms/9 ms）和軸位FSE T2WI（TR/TE 5 000 ms/95 ms）掃描，層厚5 mm，無(wú)間隔，F(xiàn)OV 18 cm×19 cm，矩陣256×256。行多體素MRS 掃描，ROI 選擇胼胝體壓部及膝部，測(cè)量NAA、Cho、Cr 波譜峰下面積，NAA、Cho、Cr 化學(xué)頻移位置分別為2.02、3.21、3.02 ppm。ROI 由256 個(gè)體素構(gòu)成，每一體素大小10 mm×10 mm×10 mm，應(yīng)用點(diǎn)解析波譜序列，測(cè)量參數(shù)：TR/TE 2 000 ms/135 ms，采用自動(dòng)均場(chǎng)及手動(dòng)均場(chǎng)相結(jié)合的模式，接收-發(fā)射增益調(diào)節(jié)、體素內(nèi)勻場(chǎng)和水抑制線校準(zhǔn)、信號(hào)平均、代謝物識(shí)別，測(cè)得所需代謝物。DTI圖采用單次激發(fā)SE-EPI 序列，30 方向彌散梯度，TE/TR 92 ms/9 800 ms，層厚4.0 mm，層距1.5 mm，層數(shù)22，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256，b 值取1、1 000 s/mm2。DTI 原始采集圖像在Siemens 工作站進(jìn)行處理，可獲取FA 圖及彩色編碼FA 圖，設(shè)定10 mm2大小圓形、6 個(gè)像素的ROI，避開(kāi)血管、腦溝、腦脊液。每個(gè)ROI 測(cè)量的纖維束均利用FA 彩圖及T1WI 疊加技術(shù)追蹤同束纖維在其連續(xù)層面的上下層面取值，取3 個(gè)值的平均值為最終結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s 表示，行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 相關(guān)性分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較（表1）2 組年齡、性別、受教育水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與對(duì)照組相比，MCI 組空腹血糖、HbAlc 水平升高（均P＜0.05），MMSE、MoCA 評(píng)分降低（均P＜0.05）。

表1 2 組一般資料比較

2.2 2 組胼胝體壓部、膝部1H-MRS 代謝物波譜峰下面積比較（表2）與對(duì)照組比較，MCI 組胼胝體壓部NAA、NAA/Cr、Cho/Cr 均降低（均P＜0.05），胼胝體膝部NAA、Cho、Cho/Cr 均降低（均P＜0.05）。

表2 2 組胼胝體壓部、膝部1H-MRS 代謝物波譜峰下面積比較（±s）

注：NAA，N-乙酰天門冬氨酸；Cho，膽堿；Cr，肌酸。

2.3 2 組胼胝體壓部、膝部DTI 參數(shù)比較（表3）與對(duì)照組相比，MCI 組胼胝體壓部及膝部FA 值降低、ADC 值升高（均P＜0.05）。

表3 2 組胼胝體壓部、膝部FA、ADC 值比較（±s）

表3 2 組胼胝體壓部、膝部FA、ADC 值比較（±s）

注：FA，各向異性分?jǐn)?shù)。

2.4 相關(guān)性分析

2.4.1 MCI 組1H-MRS 參數(shù)及DTI 參數(shù)與空腹血糖、HbAlc 濃度、糖尿病病程的相關(guān)性分析（表4）胼胝體 壓 部NAA、NAA/Cr、Cho/Cr、FA 值與空腹血糖、HbAlc 濃度、糖尿病病程均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）；胼胝體壓部ADC 值與HbAlc 濃度、糖尿病病程均呈正相關(guān)（均P＜0.05），與空腹血糖無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。

胼胝體膝部NAA、Cho、Cho/Cr、FA 值與空腹血糖、HbAlc 濃度、糖尿病病程均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）；胼胝體膝部ADC 值與空腹血糖、HbAlc 濃度、糖尿病病程均呈正相關(guān)（均P＜0.05）。

2.4.2 MCI 組1H-MRS 參數(shù)及DTI 參數(shù)與MoCA、MMSE 評(píng)分、年齡的相關(guān)性分析（表5）胼胝體壓部NAA、NAA/Cr 及胼胝體膝部NAA、Cho 與MoCA 評(píng)分均呈正相關(guān)（均P＜0.05）；胼胝體壓部、膝部Cho/Cr 與MoCA 評(píng)分均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05）。胼胝體壓部、膝部FA 值與MoCA 評(píng)分均呈正相關(guān)（均P＜0.05）；胼胝體壓部、膝部ADC 值與MoCA 評(píng)分均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05）。胼胝體膝部FA 值與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）；胼胝體壓部FA 值及胼胝體壓部、膝部ADC 值與MMSE 評(píng)分均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05）。胼胝體壓部NAA、NAA/Cr、Cho/Cr 及胼胝體膝部NAA、Cho、Cho/Cr 與MMSE 評(píng)分均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05）。胼胝體壓部FA 值與年齡呈正相關(guān)（P＜0.05），其余各參數(shù)與年齡均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05）。

表4 MCI 組胼胝體壓部及膝部1H-MRS 參數(shù)及DTI 參數(shù)與空腹血糖、糖化血紅蛋白濃度、糖尿病病程相關(guān)性

表5 MCI 組1H-MRS 參數(shù)及DTI 參數(shù)與年齡、MMSE、MoCA 評(píng)分相關(guān)性

2.5 2 組胼胝體壓部、膝部相關(guān)圖像見(jiàn)圖1，2。

3 討論

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2015 年全球糖尿病患者已達(dá)4.15 億，預(yù)計(jì)到2040 年將增至6.42 億［8］，而我國(guó)成年人糖尿病患病率達(dá)11.6%［9］。糖尿病是認(rèn)知功能障礙和癡呆發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素［10］，日本一項(xiàng)研究［11］顯示糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群增加20%，MCI 轉(zhuǎn)化為癡呆的年轉(zhuǎn)化率為10%～20%，約為正常同齡老年人進(jìn)展速度及發(fā)生率的10 倍［12］；但MCI 患者仍保留相當(dāng)?shù)恼J(rèn)知可塑性，具備一定適應(yīng)新行為、學(xué)習(xí)新知識(shí)的能力；早期實(shí)施合理的干預(yù)可改善其認(rèn)知功能，延緩癡呆進(jìn)程，部分患者還可能恢復(fù)正常［13-14］，因此糖尿病MCI 的及早診斷及治療是阻止其向癡呆進(jìn)展的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了大量關(guān)于糖尿病腦病的研究，從臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、病理生理、影像學(xué)等多方面切入，并得到部分結(jié)果：糖尿病腦病的病理改變主要表現(xiàn)為腦萎縮及腦代謝異常［15］。

左側(cè)大腦半球集中了與學(xué)習(xí)、記憶功能相關(guān)的神經(jīng)核團(tuán)，負(fù)責(zé)語(yǔ)言、記憶及認(rèn)知功能［16］；胼胝體是重要的連合纖維，在傳遞、整合、協(xié)調(diào)左右腦之間的信息方面起關(guān)鍵作用［17］；胼胝體膝部主要是大腦前部的纖維連接，壓部主要是大腦后部的纖維連接。與認(rèn)知相關(guān)的腦灰質(zhì)主要位于大腦前部的額、頂、顳葉，這些腦葉發(fā)出的纖維有很多都經(jīng)過(guò)胼胝體膝部［18-19］。故理論上胼胝體膝部損傷在一定程度上更能反映患者認(rèn)知功能損傷的嚴(yán)重程度。目前關(guān)于MCI 患者胼胝體的研究也證實(shí)這一點(diǎn)；但本研究中胼胝體壓部、膝部FA 值均降低，ADC 值均升高，表明該區(qū)域存在白質(zhì)纖維的完整性破壞，其髓鞘、軸索損傷、丟失；膝部、壓部NAA、Cho 均降低，提示該區(qū)域神經(jīng)元細(xì)胞丟失、損傷［20-21］；結(jié)合相關(guān)性分析結(jié)果，MCI 組胼胝體壓部、膝部NAA、Cho/Cr、FA 值與空腹血糖、HbAlc濃度及糖尿病病程均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），考慮空腹血糖、HbAlc 濃度越高，患者血糖控制越差，而長(zhǎng)期處于這種高血糖狀態(tài)下，線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡［22］、糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）生成增加，AGEs 能促進(jìn)氧化應(yīng)激、促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和炎癥細(xì)胞因子分泌等，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，AGEs 與2 型糖尿病的微血管并發(fā)癥也密切相關(guān)［23］，而胼胝體主要通過(guò)大腦前后動(dòng)脈及前后胼周動(dòng)脈和其他小的穿支動(dòng)脈供血；可見(jiàn)糖尿病通過(guò)上述途徑引起胼胝體膝部、壓部代謝降低、白質(zhì)損傷，進(jìn)而減少左右腦之間聯(lián)系，引起認(rèn)知功能障礙，因此控制好血糖對(duì)預(yù)防及治療2 型糖尿病患者的MCI 至關(guān)重要。

圖1 對(duì)照組，女，56 歲，高中學(xué)歷，空腹血糖5.7 mmol/L，糖化血紅蛋白5.6%，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分29 分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分28 分，減分項(xiàng)在記憶力和注意力 圖1a 彩色編碼各向異性分?jǐn)?shù)（FA）圖示壓部、膝部ROI 圖1b T1W1示壓部、膝部ROI 圖1c 胼胝體膝部FA 值0.839，ADC 值0.747×10-3 mm2/s；胼胝體壓部FA 值0.859，ADC 值0.688×10-3 mm2/s 圖1d 胼胝體壓部波譜圖示N-乙酰天門冬氨酸（NAA）41.8 mmol/L，膽堿（Cho）18.6 mmol/L，肌酸（Cr）12.4 mmol/L 圖1e 胼胝體膝部波譜圖，示NAA 33.0 mmol/L，Cho 28.3 mmol/L，Cr 21.3 mmol/L 圖2 輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）組，男，55 歲，高中學(xué)歷，糖尿病病史10 年，空腹血糖10.6 mmol/L，糖化血紅蛋白8.0%，MMSE 評(píng)分28 分，MoCA 評(píng)分25 分，減分項(xiàng)為計(jì)算力、注意力和定向力 圖2a 彩色編碼FA 圖示壓部ROI 圖2b T1W1 示壓部ROI 圖2c 彩色編碼FA 圖示膝部ROI 圖2d T1W1 示膝部ROI 圖2e 胼胝體膝部FA 值0.793，ADC 值0.753×10-3 mm2/s；胼胝體壓部FA 值0.881，ADC 值0.672×10-3 mm2/s 圖2f 胼胝體壓部波譜圖示NAA 32.1 mmol/L，Cho 20.5 mmol/L，Cr 13.9 mmol/L 圖2g 胼胝體膝部波譜圖示NAA 27.0 mmol/L，Cho 25.0 mmol/L，Cr 22.4 mmol/L

綜上所述，MoCA 結(jié)合胼胝體區(qū)1H-MRS 及DTI參數(shù)改變有助于早期認(rèn)識(shí)和解釋糖尿病患者認(rèn)知功能的損害，可為2 型糖尿病MCI 的早期診斷提供參考。但本研究為橫斷面研究，且樣本量較小，所得初步結(jié)果還需更大的樣本及在隨訪中進(jìn)行驗(yàn)證。