陳俊 王紹林

摘要：鹽酸戊乙奎醚是我國自主研發(fā)的新型抗膽堿藥物，對外周和中樞具有選擇性抗膽堿作用，被廣泛用于有機磷中毒解救和術前用藥等方面，目前已逐漸用于剖宮產(chǎn)麻醉當中。大量研究證實鹽酸戊乙奎醚具有減少腺體分泌、穩(wěn)定血流動力學、降低術中寒戰(zhàn)發(fā)生率、改善產(chǎn)婦惡心嘔吐癥狀、改善肺通氣、中樞鎮(zhèn)靜等優(yōu)點，并且對新生兒及產(chǎn)婦無不良影響，在剖宮產(chǎn)麻醉方面具有良好的應用前景，本文對鹽酸戊乙奎醚在剖宮產(chǎn)麻醉中應用的安全性進行評價，對其優(yōu)勢進行綜述。

關鍵詞：鹽酸戊乙奎醚;抗膽堿藥物;剖宮產(chǎn)

中圖分類號：R614 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.013

文章編號：1006-1959（2019）21-0037-03

Abstract：Penehyclidine hydrochloride is a new type of anticholinergic drug independently developed in China. It has selective anticholinergic effect on peripheral and central centers. It is widely used in the rescue of organophosphate poisoning and premedication. It has been gradually used in cesarean section. Produced in anesthesia. Numerous studies have confirmed that penehyclidine hydrochloride has the advantages of reducing glandular secretion， stabilizing hemodynamics， reducing the incidence of intraoperative shiver， improving maternal nausea and vomiting， improving lung ventilation， central sedation， etc， and no harm to neonates and maternal women. The effect has a good application prospect in cesarean section anesthesia. This paper evaluates the safety of penehyclidine hydrochloride in cesarean section anesthesia and summarizes its advantages.

Key words：Penehyclidine hydrochloride;Anticholinergic drugs;Cesarean section

鹽酸戊乙奎醚（penehyclidine hydrochloride）是一種新型抗膽堿藥物，具有強而全面的中樞和外周抗膽堿作用，現(xiàn)廣泛用于麻醉前用藥、有機磷農(nóng)藥中毒解救、呼吸、消化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療中。因其具有穩(wěn)定血流動力學、鎮(zhèn)靜、肺保護等特性，鹽酸戊乙奎醚近年來被廣泛應用于剖宮產(chǎn)麻醉中，本文主要綜述其在剖宮產(chǎn)麻醉方面的應用情況。

1作用機制及代謝

鹽酸戊乙奎醚作用于人體的3種M受體[1]，M1受體主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，M2受體主要分布于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜，M3受體主要分布于外分泌腺和平滑肌。與傳統(tǒng)抗膽堿藥物相比鹽酸戊乙奎醚對M2受體無明顯作用[2]，能效地避免心臟M2受體阻滯所致的心動過速，同時對中樞M1受體的親和力更強，具有較好鎮(zhèn)靜作用。健康成人肌注鹽酸戊乙奎醚1 mg，在給藥2 min內(nèi)即可在血液中檢出，10 min血藥濃度達到較高水平，20～30 min達到峰值，其消除半衰期約10.34 h，主要以無藥理學活性的代謝產(chǎn)物從尿液中排出[3]。該藥物具有起效快，抗膽堿效應強，對心率無明顯影響等優(yōu)勢，適用于剖宮產(chǎn)麻醉。

2對產(chǎn)婦及胎兒安全性的評價

鹽酸戊乙奎醚作為剖宮產(chǎn)麻醉的輔助用藥具有較多優(yōu)點，研究表明該藥物用于剖宮產(chǎn)麻醉安全有效，對產(chǎn)婦及胎兒無不良反應。鄧偉等[4]研究表明產(chǎn)婦注射鹽酸戊乙奎醚1 mg，能起到穩(wěn)定循環(huán)，輔助鎮(zhèn)痛，松弛子宮平滑肌等作用，且新生兒Apgar評分高于阿托品對照組。姚迪等[5]研究發(fā)現(xiàn)0.01 mg/kg劑量的鹽酸戊乙奎醚可以起到很好的鎮(zhèn)靜作用，胎兒娩出后 1、5 min Apgar評分及產(chǎn)后出血量與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義。另有文獻[6]表明鹽酸戊乙奎醚作為剖宮產(chǎn)術前用藥可使母體血流動力學更穩(wěn)定，對新生兒也無不良影響。

3用于剖宮產(chǎn)麻醉的優(yōu)勢

3.1止吐作用 ?剖宮產(chǎn)術中牽拉反應導致的迷走神經(jīng)興奮容易引起產(chǎn)婦的惡心嘔吐，同時加上椎管內(nèi)麻醉引起的血流動力學的變化，增加了產(chǎn)婦惡心嘔吐等不良反應的發(fā)生率[7]。Apfel CC等[8]的一項大型臨床研究評價了昂丹司瓊、地塞米松和氟哌利多3種不同類型止吐藥物的止吐效果，結果顯示術后惡心嘔吐發(fā)生率由不用止吐藥物的52%分別降至37%、28%、22%，但是沒有一種藥物對所有患者均顯示良好的效果。有研究表明[9]，鹽酸戊乙奎醚具有中樞性鎮(zhèn)吐作用，其作用機制是通過抑制嘔吐中樞的化學觸發(fā)帶上的M受體，同時阻斷外周膽堿能神經(jīng)對胃腸道的興奮作用，減少胃腸道痙攣的發(fā)生，并且有效抑制消化道腺體的分泌，從而減少術中惡心嘔吐的發(fā)生。臧曉黨等[10]在剖宮產(chǎn)術中應用0.5 mg的長托寧，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦圍術期惡心嘔吐的發(fā)生率與對照組比較降低了60%，具有良好的產(chǎn)科止吐效果。

3.2中樞鎮(zhèn)靜作用 ?剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦多為年輕女性，在面對麻醉與手術時容易產(chǎn)生焦慮和恐懼。如果應激反應過強，則可影響胎兒血供，造成產(chǎn)婦術后心理創(chuàng)傷，甚至影響到術后的康復與泌乳，同時產(chǎn)婦術中恐懼可能引起寒戰(zhàn)發(fā)生率增高[11]。術前的適度鎮(zhèn)靜可以消除產(chǎn)婦對手術的不良記憶，減輕不良應激反應，減少血流動力學波動，增加產(chǎn)婦的舒適度。由于腦內(nèi)突觸后膜主要是M1受體，且主要分布在大腦皮質(zhì)、紋狀體和腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，因此阻斷中樞M1受體可抑制覺醒從而產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)靜作用，鹽酸戊乙奎醚比傳統(tǒng)抗膽堿藥物比較具有更強的中樞抗M1受體作用，使之具有一定的中樞鎮(zhèn)靜作用，從而消除患者的焦慮情緒[12]。此外，鹽酸戊乙奎醚還可以作為產(chǎn)科鎮(zhèn)靜的輔助用藥加強咪達唑侖的鎮(zhèn)靜和遺忘作用。丁其明等[13]分別給產(chǎn)婦注射0.01 mg/kg的鹽酸戊乙奎醚和0.02 mg/kg的咪達唑侖結果顯示這兩者單獨用藥時作用都不顯著，而0.01 mg/kg的鹽酸戊乙奎醚和0.02 mg/kg的咪達唑侖合用時對產(chǎn)婦能起到明顯的鎮(zhèn)靜效果且對母嬰呼吸無不良影響。

3.3對術中血流動力學的影響 ?施行剖宮產(chǎn)手術時，東莨菪堿和阿托品作為麻醉前用藥可導致心率增快、血壓增高，甚至引起胎兒心率增快，對產(chǎn)婦和胎兒造成不利影響。由于長托寧選擇性作用于M1、M3 受體，對M2受體無明顯的選擇性，保留了乙酰膽堿釋放的負反饋調(diào)節(jié)，因此通過抑制中樞 M1、M3受體和調(diào)控其他抑制性遞質(zhì)的釋放通過中樞反饋使心率雙向調(diào)節(jié)在安全限度內(nèi)[1]。王軍等[14]研究發(fā)現(xiàn)術前30 min注射鹽酸戊乙奎醚0.5 mg后心率有一定程度的減慢，但在正常范圍內(nèi)而血壓基本維持恒定。另有研究表明[15]，患者在腹部手術過程中使用鹽酸戊乙奎醚心率和血壓沒有明顯的變化，血液動力學各項指數(shù)都比較穩(wěn)定，有利于維持麻醉過程的平穩(wěn)，并且對防治術中牽拉反應所造成的血流動力學變化也具有很好的效果。因此，無論是術前還是術中使用鹽酸戊乙奎醚均不會對產(chǎn)婦的血壓和心率造成不良影響，同時具有一定的穩(wěn)定血流動力學的效果。

3.4抑制腺體分泌、改善肺通氣

3.4.1抑制腺體分泌 ?麻醉前給予抗膽堿藥，可有效減少唾液與呼吸道分泌物，利于保持呼吸道通暢、減少術中反流誤吸及術后肺部并發(fā)癥發(fā)生率。鹽酸戊乙奎醚在體內(nèi)與頜下腺M2受體的親和力大于阿托品[16]，表現(xiàn)出更強的腺體抑制作用。鄒春蘭[16]的研究也表明了麻醉前注射0.01 mg/kg的鹽酸戊乙奎醚與同等劑量的阿托品相比，患者術中分泌物明顯減少。

3.4.2改善肺通氣 ?人的肺組織中存在三種M1、M2、M3三種受體，其中M1、M3受體的數(shù)目多于M2受體，對肺通氣的影響起主要作用[17]。Boudinot E等[18]應用身體掃描儀，比較敲除M1受體和M3受體的小鼠暴露在靜息狀態(tài)與高碳酸環(huán)境中的呼吸反應，結果顯示在靜息狀態(tài)下，敲除M1受體的小鼠每分通氣量正常而潮氣量增高;而敲除M3受體的小鼠每分通氣量和潮氣量均增高。說明M1、M3受體在靜息狀態(tài)下對正常肺通氣的調(diào)節(jié)中起重要作用。雖然一般情況下椎管內(nèi)麻醉呼吸未被抑制，但是對于有呼吸系統(tǒng)基礎疾病的產(chǎn)婦或者麻醉平面過高的產(chǎn)婦，鹽酸戊乙奎醚能選擇性作用于肺組織富含的M1和M3受體，進而改善肺通氣。鹽酸戊乙奎醚能夠擴張支氣管、提高肺順應性和潮氣量，減少呼吸道和肺的分泌物，從而改善患者的呼吸功能，提高麻醉安全性[17]。

3.5預防剖宮產(chǎn)術中不良反應

3.5.1減少卡前列素的不良反應 ?卡前列素在治療宮縮乏力引起的出血方面有顯著的作用，但其惡心、嘔吐、胸悶、血壓升高等不良反應也非常突出。鹽酸戊乙奎醚可有效阻斷胃腸道M3受體，減少胃腸道痙攣，同時還能作用于中樞系統(tǒng)的 N1受體抑制中樞性嘔吐，從而減少卡前列素對引起的胃腸道不適。盧歡等[19]在剖宮產(chǎn)手術斷臍后注射長托寧0.5 mg發(fā)現(xiàn)，卡前列素引起的不良反應明顯降低。姬樂婷等[20]通過對產(chǎn)婦的血液檢測發(fā)現(xiàn)其具體機制可能是通過降低胃動素和血管緊張素Ⅱ的水平分別減輕產(chǎn)婦的胃腸道和心血管系統(tǒng)的不良反應。

3.5.2減少術中寒戰(zhàn) ?寒戰(zhàn)是剖宮產(chǎn)術后常見的并發(fā)癥之一。研究表明[21]，椎管內(nèi)麻醉后寒戰(zhàn)的平均發(fā)生率為60%。寒戰(zhàn)可導致產(chǎn)婦氧耗增加，呼吸循環(huán)負荷加重，胎兒宮內(nèi)窘迫等不良后果，甚至會影響手術和麻醉操作，因此有效防治產(chǎn)婦圍術期寒戰(zhàn)在產(chǎn)科臨床工作中顯得尤為重要。有研究表明[22]，將乙酰膽堿和煙堿分別注入清醒猴下丘腦內(nèi)，兩者均可以引起明顯的血管收縮、寒戰(zhàn)及體溫升高反應，這說明膽堿能的M受體或N受體參與了體溫調(diào)節(jié)。術中的恐懼和焦慮是寒戰(zhàn)發(fā)作的誘因之一，鹽酸戊乙奎醚作用于中樞M1受體可以起到較好的中樞鎮(zhèn)靜作用，通過減少產(chǎn)婦焦慮而降低寒戰(zhàn)發(fā)生率。此外由于N2受體廣泛存在于骨骼肌-神經(jīng)肌肉接頭中，鹽酸戊乙奎醚作用于N2受體可以造成一定程度的骨骼肌松馳，起到減少肌顫的作用[22]。楊淼等[23]選取足月妊娠產(chǎn)婦60例，隨機分為兩組，試驗組注射0.5 mg的鹽酸戊乙奎醚，對照組注射等量生理鹽水，結果表明胎兒剖出后即刻給予鹽酸戊乙奎醚0.5 mg可有效預防剖宮產(chǎn)患者硬膜外麻醉期間寒戰(zhàn)反應的發(fā)生。

3.5.3減少嗎啡副作用 ?鞘內(nèi)注射嗎啡可以加強麻醉效果減少局麻藥用量，同時也增加了惡心嘔吐、皮膚瘙癢等并發(fā)癥的發(fā)生率。有研究表明[24]，鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合氟哌利多可以明顯地降低硬膜外應用嗎啡術后不良反應的發(fā)生率。氟哌利多是目前較常用的預防術中惡心嘔吐的藥物，但應用該藥可能會出現(xiàn)錐體外系反應。該研究同時表明了鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合氟哌利多既可以減少嗎啡引起的惡心嘔吐，可以減少氟哌利多引起的錐體外系反應的發(fā)生率，這可能是由于鹽酸戊乙奎醚直接作用于中樞乙酰膽堿受體，使新紋狀體中存在的抑制性多巴遞質(zhì)活性增加，從而避免了氟哌利多的錐體外系反應發(fā)生。此外，鹽酸戊乙奎醚可以作用于大腦及外周M受體，間接地影響了大腦及外周組胺受體的活性，從而降低嗎啡引起的皮膚瘙癢的發(fā)生率。

3.5.4減少氯胺酮的副作用 ?氯胺酮是產(chǎn)科麻醉常用的藥物，具有鎮(zhèn)痛效果確切的優(yōu)點同時又具有一定的不良反應。它不但能興奮中樞交感神經(jīng)，表現(xiàn)為心率增快，血壓升高，而且能使唾液和支氣管分泌物增加，不利于保持呼吸道通暢。鹽酸戊乙奎醚可以減少氯胺酮引起的氣道分泌物增加，而且和傳統(tǒng)的抗膽堿類藥相比，對心率和血壓無明顯影響。有研究表明[25]，氯胺酮與鹽酸戊乙奎醚聯(lián)用可以增強氯胺酮的鎮(zhèn)靜催眠作用，這可能是因為二者在中樞神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞和釋放方面產(chǎn)生協(xié)同作用，相互增強彼此的中樞抑制效應，因此二者聯(lián)用可以減少氯胺酮的用量進而減輕不良反應。

3.6減輕術后宮縮痛 ?鹽酸戊乙奎醚可通過作用于子宮平滑肌上的M3受體緩解術后宮縮程度和頻率，鄭銘陟等[26]研究顯示，術前肌注0.008 mg/kg鹽酸戊乙奎醚能減輕剖宮產(chǎn)術后宮縮痛，減少因?qū)m縮乏力而導致大出血，這可能是因為位于膽堿能神經(jīng)元突觸前膜的M2受體未被拮抗，仍能保證一定程度的正常宮縮從而起到止血效果。

綜上所述，鹽酸戊乙奎醚能有效抑制氣道分泌物，減少惡心嘔吐和寒戰(zhàn)的發(fā)生，穩(wěn)定血流動力學的同時不會對心率造成不良影響，在剖宮產(chǎn)麻醉方面有著廣闊的應用前景。雖然與其他抗膽堿藥物相比鹽酸戊乙奎醚具有諸多優(yōu)勢，但劑量較多時可能會引起術后譫妄等不良反應，因此在臨床使用當中仍需個體化用藥，避免不良反應的發(fā)生。

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收稿日期：2019-8-29;修回日期：2019-9-10

編輯/肖婷婷