郭錦霞，劉鵬程

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院2016級(jí)碩士研究生，內(nèi)蒙古 包頭 014060；2.烏蘭察布市中心醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科)

慢性鼻竇炎(Chronic rhinosintis, CRS)患者中，咽喉反流癥狀的發(fā)生率很高。觀察鼻竇炎反流治療效果的研究表明鼻后滴液癥狀與咽部反流存在聯(lián)系，并且質(zhì)子泵抑制劑(Proton-Pump Inhibitors,PPI)經(jīng)驗(yàn)性治療鼻后滴液癥狀(postnasal drip，PND)方面有較好的效果。

1 前言

慢性鼻竇炎(CRS)是常見的醫(yī)療保健問題之一[1-3]。慢性鼻竇炎的病理生理過程比較復(fù)雜，鼻腔和鼻竇粘膜的炎癥變化可導(dǎo)致局部結(jié)構(gòu)水腫和阻塞，而這些變化導(dǎo)致粘液停滯，隨后感染[4]。引起這些變化的初始損傷是多源性的，包括病毒感染、環(huán)境污染物和免疫介導(dǎo)的過程，如環(huán)境因素過敏或過敏性真菌鼻竇炎。喉咽反流(Laryngopharyngeal reflux，LPR)被認(rèn)為是CRS病理生理學(xué)的潛在貢獻(xiàn)者。這一概念與食管外反流在上、下消化道疾病的病理生理學(xué)中發(fā)揮的作用是一致的[1]。

LPR參與CRS病理生理的確切機(jī)制尚不清楚，目前主要有三種理論：(1)第一種理論提出鼻腔和鼻竇直接接觸胃酸。酸性反流物引起粘膜炎癥和粘膜纖毛清除障礙[5]。(2)第二種機(jī)制是通過存在于下氣道的迷走神經(jīng)分支介導(dǎo)的反射，這一概念由Wong等[6]提供證據(jù)支持報(bào)道。Wong等[7]發(fā)現(xiàn)在胃食管交界處水平用鹽水和含胃酸的液體對(duì)該處粘膜直接接觸可發(fā)現(xiàn)鼻腔粘液、鼻內(nèi)鏡評(píng)分、鼻吸氣峰值有一定程度上升的趨勢(shì)。(3)第三種機(jī)制與幽門螺桿菌的直接作用有關(guān)。Koc等[8]在鼻息肉組織中發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌的存在，但在對(duì)照組織中沒有發(fā)現(xiàn)。在另一項(xiàng)研究中，Morinaka等[9]通過聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)在19例接受CRS手術(shù)患者的標(biāo)本中，有3例標(biāo)本含有幽門螺桿菌。

這些機(jī)制中是否有一個(gè)介導(dǎo)了在CRS中所看到的效應(yīng)，對(duì)鼻竇炎的作用是單獨(dú)的還是聯(lián)合的，目前還不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

2 LPR與CRS相關(guān)的研究

LPR在CRS病因?qū)W中作用的證據(jù)主要來自使用多傳感器pH探針檢測(cè)CRS患者食管、下咽和鼻咽中是否存在酸的研究。它進(jìn)一步來源于對(duì)LPR和其他相關(guān)鼻竇疾病(如鼻后滴液(postnasal drip，PND)和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎(vasomotor rhinitis，VR)相關(guān)性的研究，以及關(guān)于小兒鼻竇疾病的研究。

3 兒科研究

胃食管返流(GER)和鼻腔鼻竇疾病之間的關(guān)系的來自各種來源和研究設(shè)計(jì), Carr等學(xué)者[10]對(duì)10歲以下兒童2年的回顧性研究，報(bào)告了約42 %進(jìn)行腺樣體切除術(shù)的患兒有反流史, 而因中耳積液進(jìn)行鼓膜置管的患兒發(fā)現(xiàn)有反流的為7 %。本研究因診斷GER的納入標(biāo)準(zhǔn)多，且僅有少數(shù)患者拒絕接受pH值檢測(cè)進(jìn)行診斷。El-Serag等學(xué)者[11]回顧性地研究了大批伴有GERD患兒及不伴有GERD診斷的兒童，發(fā)現(xiàn)GERD組鼻竇炎的患病率較高(分別為4.2 %、1.4 %)。但由于缺乏診斷GERD的標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)(納入組是基于是否存在回流)以及兩組的年齡差異性(GERD組年齡較大)，使得本研究證據(jù)減弱。

Phipps等學(xué)者[12]研究了一組對(duì)藥物治療有耐藥性的CRS患者，目的是通過雙傳感器pH監(jiān)測(cè)確定這些CRS患者中GERD的患病率。63 %的患者被診斷為GERD。在這些GERD患者中，32 %的患者發(fā)現(xiàn)有鼻咽返流(nasopharyngeal reflux，NPR)。對(duì)確診為GERD的患者進(jìn)行了回流治療后隨訪，根據(jù)患兒父母的隨訪回答，患兒鼻竇炎癥狀改善達(dá)79 %。研究人員得出結(jié)論，藥物治療有耐藥性的CRS患者的GERD患病率較高，治療可改善患者的鼻竇炎反流癥狀。本研究因缺乏對(duì)照組而證據(jù)不足；Contencin和Narcy等[13]通過對(duì)31名兒童進(jìn)行24小時(shí)的鼻咽pH值監(jiān)測(cè)評(píng)估是否存在鼻咽反流(NPR)。研究組包括13名復(fù)發(fā)性慢性鼻炎或鼻咽炎患兒，對(duì)照組包括無任何鼻咽疾病的18名患兒。研究小組發(fā)現(xiàn)鼻咽pH值低于閾值(pH值小于6)的時(shí)間較頻繁，但因?yàn)樵谶@項(xiàng)研究中只使用一個(gè)單通道pH監(jiān)測(cè)是不可能確定某些反流事件是否是由胃內(nèi)容物返流引起的鼻咽pH降低。

其他兒科研究直接觀察了在鼻竇疾病存在的情況下治療回流的效果。Megale等學(xué)者[14]回顧性研究了一組通過單探針pH監(jiān)測(cè)儀及根據(jù)病史診斷為GERD的兒童。此研究評(píng)估患者對(duì)反流干預(yù)治療的反應(yīng)，包括促動(dòng)力藥物、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療和反流手術(shù)。治療GERD后有83.87 %患兒慢性鼻塞癥狀明顯改善，有85.7 %患兒鼻分泌物較治療前減少。但是此研究的不足之處是大約一半的患者同時(shí)接受了抗組胺治療和抗反流藥物治療，因此有可能混淆了效果。本研究設(shè)計(jì)中缺乏對(duì)照組，大大削弱了研究結(jié)果的說服力。Bothwell等學(xué)者[15]回顧性地研究了一組符合功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)(functional endoscopic sinus surgery，ESS)標(biāo)準(zhǔn)的CRS患兒。研究發(fā)現(xiàn)，在接受各種不同的抗回流治療的患者中，89 %的患者可以避免鼻竇手術(shù)。

4 來自鼻腔疾病相關(guān)研究的證據(jù)

在既往反流和其它鼻腔鼻竇炎性疾病關(guān)系的研究中也提到回流對(duì)鼻腔鼻竇性疾病的作用，或可能導(dǎo)致有利于鼻竇炎存在微環(huán)境。Loehrl等學(xué)者[16]觀察食管外反流(extraesophageal reflux,EER)和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎(VR)之間的關(guān)系, 血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎(VR)診斷依據(jù)為鼻塞癥狀至少大于3個(gè)月，患病期間無任何感染、非孕期、無鼻息肉及過敏。研究包括3組：無EER的VR患者，有EER的VR患者(根據(jù)病史及體檢診斷)，無VR的正常對(duì)照組，各組患者采用4個(gè)傳感器pH探針記錄回流量，各組自主神經(jīng)功能障礙的程度使用復(fù)合自主神經(jīng)評(píng)分量表(composite autonomic scoring scale，CASS)進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)病史和體格檢查，VR合并EER組的CASS評(píng)分均高于無VR對(duì)照組和單純VR組。研究者通過4個(gè)傳感器pH檢測(cè)回流量進(jìn)一步證實(shí)了EER的存在，發(fā)現(xiàn)VRwithEER組在10例患者中有9例出現(xiàn)鼻咽返流事件。研究表明，EER可以通過改變機(jī)體的自主反應(yīng)來改變竇腔環(huán)境。

其他研究人員也研究了鼻后滴液(PND)患者的癥狀與反流之間的關(guān)系。Wise等學(xué)者[17]對(duì)68名隊(duì)列研究中探討了PND和LPR之間的關(guān)系，其中PND的定義是患者對(duì)咽部粘液毯運(yùn)動(dòng)的意識(shí)增強(qiáng)。首先要求患者完成校正后的鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試(sinus disease questionnaires，SNOT-20)問卷和修正后的反流癥狀指數(shù)(reflux symptom index,RSI)問卷，然后用三傳感器pH探針進(jìn)行24小時(shí)pH檢測(cè)，pH探針在鼻咽部、下咽部(食管上括約肌上方1cm)和食管遠(yuǎn)端均有傳感器。研究人員發(fā)現(xiàn)，在pH值小于5的鼻咽返流事件患者中，SNOT-20和改良后的PND癥狀明顯增多。

Vaezi等學(xué)者[18]提出了直接治療回流是否會(huì)改善PND癥狀的問題，為了解決這個(gè)問題，他們對(duì)75名無慢性鼻竇炎或過敏癥狀的PND患者進(jìn)行了雙盲對(duì)照研究，將他們隨機(jī)分為治療組(每日兩次蘭索拉唑)和安慰劑組?；颊咄瓿杀乔患膊柧?SNOT-20和RSOM- 31)和反流和消化不良生活質(zhì)量問卷(the Quality Of Life in Reflux And Dyspepsia questionnaires，QOLRAD)，并在接受治療前進(jìn)行了動(dòng)態(tài)pH值和阻抗監(jiān)測(cè)。這種預(yù)處理pH值監(jiān)測(cè)僅在65 %的參與者中進(jìn)行，但在每個(gè)研究小組中的監(jiān)測(cè)量是相同的，主要的結(jié)果測(cè)量是描述PND感覺的百分比分辨率的視覺模擬量表。治療8周和16周后隨訪，與對(duì)照組相比，接受蘭索拉唑治療的患者(8周時(shí))病情好轉(zhuǎn)的幾率增加3.12倍，16周時(shí)(16周時(shí))病情好轉(zhuǎn)的幾率增加3.5倍，16周時(shí)，治療組的中位改善為50 %，安慰劑組為5 %。此外，治療組的SNOT-20和QOLRAD結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。值得注意的是，沒有報(bào)道在pH研究中出現(xiàn)回流與治療反應(yīng)之間存在聯(lián)系。然而，所使用的技術(shù)只是評(píng)估了是否有回流進(jìn)入食道，而不是鼻咽。調(diào)查人員聲明這項(xiàng)研究結(jié)果支持回流在引起PND癥狀的作用，但是相關(guān)評(píng)論說，這種益處的其他原因可能來自PPI藥物可能固有的抗炎特性，以及PPI藥物所造成的非酸返流的減少[18]。

5 來自成人CRS反流的證據(jù)

一些研究直接觀察了反流和CRS之間的關(guān)系。Jecker等學(xué)者[19]進(jìn)行的一項(xiàng)研究評(píng)估了20名CRS患者，這些患者此前曾接受過失敗的外科治療，將他們與一組正常對(duì)照組進(jìn)行了比較。在這些患者中，雙傳感器pH值是在鼻竇再次行手術(shù)后6周獲得的。與對(duì)照組相比，CRS患者在pH值低于4的情況下，回流次數(shù)和時(shí)間百分比較高。有趣的是，這些結(jié)果在下咽中沒有發(fā)現(xiàn)。研究人員得出結(jié)論，GERD和CRS之間有聯(lián)系，而EER和CRS之間沒有聯(lián)系。本研究不足之處是其規(guī)模小、群體不均勻。

Ozmen等學(xué)者[20]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究，招募了33名因CRS對(duì)藥物治療無效而行功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)(ESS)治療的患者，并將他們與20名因鼻內(nèi)解剖變異(泡狀中鼻甲、鼻中隔偏曲或其他鼻內(nèi)畸形)而接受鼻竇和鼻腔手術(shù)的非CRS患者進(jìn)行比較，但未見CRS(CT證實(shí))的患者進(jìn)行比較。88 %CRS患者雙通道管(咽、食管)比色異常，55 %對(duì)照組比色異常，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。此外，他們還收集了ENS期間鼻腔分泌物中的胃蛋白酶：研究組82 %的患者和對(duì)照組50 %的患者檢測(cè)到胃蛋白酶的特異性活性(P=0.014)。為了確定竇鼻組織中胃蛋白酶的存在，均在內(nèi)鏡指導(dǎo)下將3ml生理鹽水注入每位患者的中鼻道后收集的鼻腔液體然后進(jìn)行胃蛋白酶測(cè)定，并采用比色法記錄LPR。值得注意的是，在所有胃蛋白酶呈LPR的患者中，只有3例LPR患者的胃蛋白酶呈陰性。作者認(rèn)為難治性CRS可能與LPR有關(guān)，胃蛋白酶可能是診斷LPR的一個(gè)良好指標(biāo)，并指出胃蛋白酶可能在LPR和CRS的關(guān)系中發(fā)揮著某種作用[20]。

DelGaudio等學(xué)者[4]研究收集一組38 名有持續(xù)慢性鼻竇炎癥狀及內(nèi)窺鏡下炎癥的跡象且外科手術(shù)治療失敗的CRS患者，并與經(jīng)歷過功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)(ESS)且術(shù)后隨訪至少1年無任何癥狀的患者及無CRS或鼻竇手術(shù)史的對(duì)照組對(duì)比研究。使用3通道pH探針，在pH小于4(39 % vs 7 %)和pH小于5(76 % vs 24 %)的情況下，持續(xù)CRS組鼻咽返流(NPR)明顯多于兩個(gè)對(duì)照組。與兩個(gè)合并的對(duì)照組相比，CRS患者食管上括約肌以上以及食管遠(yuǎn)端返流增加在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也有顯著差異。另外，單純排除額竇疾病的CRS患者，兩組間的差異進(jìn)一步增大。

Wong等學(xué)者[21]對(duì)功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)(ESS)的具有適應(yīng)癥的40例難治性CRS患者進(jìn)行了評(píng)估，使用4通道pH探針(包括鼻咽傳感器)對(duì)志愿者進(jìn)行了測(cè)試發(fā)現(xiàn)少量鼻咽返流。與DelGaudio的研究(其研究小組由手術(shù)難治性CRS患者組成)相比，Wong研究小組僅由藥物難治性CRS患者組成，這一組與成功的ESS對(duì)照組在DelGaudio研究中關(guān)系最為密切，后者的鼻咽返流比研究組少得多。此外，Wong的研究只評(píng)估了pH小于4，而不是pH小于5，因此可能遺漏了大量的鼻咽返流事件。

6 循證醫(yī)學(xué)管理

治療GERD改善CRS價(jià)值的證據(jù)來自Vaezi等學(xué)者[18]對(duì)PND進(jìn)行的相關(guān)疾病的研究，以及Bothwell[15]、Megale[14]等人進(jìn)行的兒科研究及討論。關(guān)于GERD治療成人CRS療效的研究也有限。DiBaise等人[22]對(duì)11例CRS內(nèi)科和外科治療均失敗的患者進(jìn)行了前瞻性研究，并將該隊(duì)列與一組無CRS的GERD患者進(jìn)行了比較。所有受試者均接受2通道pH研究，并獲得基線癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分。兩組間pH異常檢測(cè)的百分比相似(CRS組82 %，GERD組79 %)。CRS組隨后開始每日2次的奧美拉唑治療，并重新評(píng)估，在治療的4、8和12周出現(xiàn)癥狀。在治療過程中，患者的CRS癥狀和總體滿意度均有輕微的改善。本研究中CRS癥狀的顯著改善并不常見。雖然這項(xiàng)研究令人鼓舞，但缺乏對(duì)照組，且樣本量小。

在Pincus等學(xué)者[23]的一項(xiàng)研究中，通過pH檢測(cè)評(píng)估了在藥物和外科干預(yù)難治性CRS患者中GERD的流行程度，然后使用PPIs進(jìn)行治療。治療1個(gè)月后通過電話訪談?dòng)涗洶Y狀嚴(yán)重程度為主要療效指標(biāo)。在接受pH探針評(píng)估的30名患者中，有25名出現(xiàn)了回流；完成PPIs療程的15名患者中，有14人的癥狀有所改善，這些改善的患者包括7名癥狀完全或接近完全緩解的患者。但這項(xiàng)研究是電話訪談對(duì)療效評(píng)定，有必要進(jìn)一步研究GERD的治療對(duì)CRS的價(jià)值。

7 總結(jié)

各研究表明回流與CRS有關(guān)，可能是胃內(nèi)容物直接回流到鼻咽部和鼻腔。有研究表明，在治療內(nèi)科和外科頑固性CRS中使用抗酸療法。使用PPI最有力的證據(jù)不是來自CRS的治療，而是來自Vaezi等學(xué)者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究PND的治療[18](循證醫(yī)學(xué)[EBM]1b級(jí))。