夏和霞 張煒

摘 要 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是青春期和育齡期女性的常見婦科內(nèi)分泌疾病之一，會影響患者余生的健康。PCOS患者存在遠期并發(fā)代謝紊亂、心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌的風險，因此須對這些并發(fā)癥采取監(jiān)測、預防和干預等措施，以期減少PCOS的危害，提高患者的生活質(zhì)量。

關鍵詞 多囊卵巢綜合征 高雄激素血癥 2型糖尿病 冠心病 子宮內(nèi)膜癌

中圖分類號：R711.75 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）21-0007-04

Comprehensive preventive measures for long-term complications of polycystic ovarian syndrome

XIA Hexia1， 2， ZHANG Wei1， 2*（1. Department of Reproductive Endocrinology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China； 2. Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Polycystic ovary syndrome （PCOS） is one of the most common gynecological endocrine diseases in adolescent and reproductive women and can affect the health of the rest of their life. Patients with PCOS have a long-term risks of metabolic disorders， cardiovascular diseases and endometrial cancer. Therefore， the measures such as monitoring， prevention and intervention should be taken for these complications so as to reduce the harm of PCOS and improve the life quality of PCOS patients.

KEy WORDS polycystic ovary syndrome； hyperandrogenism； type-2 diabetes； coronary heart disease； endometrial cancer

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是青春期和育齡期女性的常見婦科內(nèi)分泌疾病之一，發(fā)病率達6% ～ 10%[1]，以月經(jīng)不規(guī)律、很少或無排卵和高雄激素水平為主要特征[2]。PCOS會影響患者余生的健康，如在育齡期引起不孕、自然流產(chǎn)和各種圍產(chǎn)期并發(fā)癥，在圍絕經(jīng)期和老年期則心血管疾病、代謝紊亂和腫瘤等遠期并發(fā)癥發(fā)生率增高[3]。本文概要介紹PCOS的遠期并發(fā)癥及其綜合預防措施。

1 PCOS的遠期并發(fā)癥

1.1 代謝紊亂

41.3%的PCOS患者合并肥胖[4]，且PCOS患者更易發(fā)生上半身脂肪的堆積，出現(xiàn)中心性肥胖（即內(nèi)臟肥胖），這類肥胖患者通常伴有較高的空腹血清胰島素水平和較大的胰島素分泌曲線下面積[5]，同時血清三酰甘油水平升高、高密度脂蛋白膽固醇水平下降[6]，意味著胰島素抵抗和脂代謝紊亂的程度更嚴重。胰島素抵抗在肥胖的PCOS患者中的發(fā)生率高達70%，非肥胖的PCOS患者的胰島素抵抗發(fā)生率也達30%，均高于年齡和體重匹配的健康女性[7]。胰島素抵抗或高胰島素血癥會促使卵巢內(nèi)卵泡膜細胞分泌雄激素，并使肝臟的性激素結合球蛋白合成減少，導致游離雄激素水平升高，而高雄激素血癥又會進一步加劇高胰島素血癥。

肥胖和超重還會提高2型糖尿病的發(fā)生風險，PCOS本身也是2型糖尿病發(fā)生的獨立危險因素之一[8]。

1.2 心血管疾病

PCOS患者易并發(fā)高血壓、脂代謝異常、2型糖尿病和肥胖等，這些都是心血管疾病發(fā)生的危險因素[8]。PCOS患者遠期發(fā)生高血壓的風險是非PCOS患者的2倍，此可能與胰島素抵抗或高胰島素血癥損害了血管平滑肌、導致血管壁增厚及其彈性下降有關[9]。PCOS患者的高雄激素水平、胰島素抵抗和肥胖等均可導致血管內(nèi)皮功能異常，從而誘發(fā)冠心病[10]。PCOS患者的血清三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平升高、高密度脂蛋白膽固醇水平下降、載脂蛋白B與載脂蛋白A1水平的比值改變，這些也均會提高冠心病的發(fā)生風險。此外，PCOS患者的高急性反應蛋白、同型半胱氨酸和α-腫瘤壞死因子水平等亦被認為是冠心病發(fā)生的危險因素。

1.3 腫瘤

PCOS患者由于很少或無排卵，子宮內(nèi)膜長期受到單純雌激素的作用，易發(fā)生子宮內(nèi)膜癌，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險幾乎是健康女性的3倍[11]，且各個年齡段患者的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風險均提高，尤以絕經(jīng)前患者的風險提高最為明顯。PCOS患者子宮內(nèi)膜癌高發(fā)的原因復雜，其中肥胖和2型糖尿病均是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的公認的獨立危險因素。

另有一些研究認為，PCOS患者由于雄激素水平高，卵巢癌發(fā)生風險也提高[12-13]。但對這一結論，有一定的爭議。目前尚無證據(jù)表明PCOS會導致乳腺癌發(fā)生風險提高。

2 PCOS遠期并發(fā)癥的綜合預防措施

2.1 體重的控制

對PCOS、尤其是肥胖的PCOS患者，以減輕體重為目標的生活方式干預已被國內(nèi)、外相關治療指南[14-15]推薦為一線治療方案，一般要求減重5% ～ 10%[16]。生活方式干預應在藥物治療之前或與藥物治療同時進行。

生活方式干預包括飲食控制、運動鍛煉和心理支持治療等。飲食控制主要是限制熱量攝入，飲食熱量應控制在1 200 ～ 1 400 kcal/d間或較干預前減少500 ～ 1 000 kcal/d[17]，持續(xù)3個月[18]。同時，還應調(diào)整飲食結構，選用低糖、高纖維飲食，以不飽和脂肪酸替代飽和脂肪酸，改變不良飲食習慣，如戒煙、少飲酒和少喝咖啡等。運動鍛煉應達120 min/d，每周進行3 ～ 5次，持續(xù)6個月[19]。由于大多數(shù)患者不能長期堅持飲食控制和運動鍛煉，因此臨床上需提供相應的心理支持和行為干預，改變患者的不良生活習慣并提高她們對飲食控制和運動鍛煉的依從性。此外，二甲雙胍治療聯(lián)合生活方式干預已成為PCOS患者減重的重要方法[20]。對肥胖患者，若上述措施減重效果不佳，可再加用奧利司他治療以減少脂肪吸收[15]；對極重度肥胖患者，還可進行減重手術治療。

生活方式干預和體重下降有利于減輕PCOS患者的高雄激素血癥和胰島素抵抗狀況[21]，從而預防或延緩2型糖尿病的發(fā)生[22]。

2.2 高雄激素水平的治療

PCOS患者高雄激素水平的臨床表現(xiàn)包括痤瘡、多毛和禿頂?shù)取８咝奂に厮竭€可直接調(diào)節(jié)腎臟近端小管處的腎素-血管緊張素系統(tǒng)，提高腎小管重吸收率，從而導致細胞外容量增加和血壓升高。因此，降雄激素水平治療也能預防PCOS患者遠期高血壓等心血管疾病的發(fā)生。降雄激素水平治療藥物有復方口服避孕藥（combined oral contraceptives， COC）、螺內(nèi)酯、糖皮質(zhì)激素和非那雄胺等，臨床上常用的是COC和螺內(nèi)酯。

2.2.1 COC

2018年發(fā)布的PCOS中國診療指南[15]推薦，COC可用作青春期和育齡期PCOS患者高雄激素血癥及多毛、痤瘡的首選治療藥物。COC中的孕激素組分起著降雄激素水平治療的主要作用。臨床上常用于PCOS患者治療的COC是炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達英-35）和屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（優(yōu)思悅）。不過，2018年發(fā)布的基于循證醫(yī)學證據(jù)的國際PCOS評估及管理指南[23]指出，因存在包括靜脈血栓形成在內(nèi)的不良反應，不再推薦炔雌醇環(huán)丙孕酮片用作PCOS患者降雄激素水平治療的一線用藥，而只用于中、重度痤瘡或多毛的治療。

對痤瘡，COC治療3 ～ 6個月可見效；對多毛，COC治療需至少6個月才見效，且停藥后可能會復發(fā)。對中、重度痤瘡或多毛患者，也可轉診至皮膚科就診，使用局部用藥物治療或進行激光等物理治療。

對PCOS患者，使用COC降雄激素水平治療，不僅可治療痤瘡和多毛，且還可減少促黃體素的脈沖分泌，降低血清游離睪丸酮水平，抑制5α-還原酶活性，提高血清性激素結合球蛋白水平，提高肌肉對胰島素的敏感性[24]。

2.2.2 螺內(nèi)酯

螺內(nèi)酯是一種低效利尿藥，其結構與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑，同時還具有抗雄激素活性，可選擇性地破壞睪丸和腎上腺微粒體中的細胞色素P450，抑制性腺產(chǎn)生雄激素，并能在靶組織處與二氫睪酮競爭雄激素受體，減少雄激素對皮脂腺的刺激。螺內(nèi)酯適用于COC治療效果不佳或?qū)OC治療存在禁忌、或不能耐受COC治療的高雄激素水平患者，推薦劑量是100 mg/d，劑量范圍為50 ～ 200 mg/d，至少使用6個月才可見效。使用螺內(nèi)酯治療需定期檢測血鉀水平，注意高鉀血癥的發(fā)生。育齡期患者在治療期間還應采取避孕措施。

2.3 代謝紊亂的預防

PCOS患者的代謝紊亂主要包括血糖代謝異常、胰島素抵抗或高胰島素血癥、血脂代謝異常等。

2.3.1 生活方式干預

通過生活方式干預能有效減輕PCOS患者的體重，從而減輕她們代謝紊亂的程度（詳見2.1節(jié)）。

2.3.2 胰島素抵抗或高胰島素血癥的治療以及2型糖尿病的預防

歐洲人類生殖與胚胎學會、美國生殖醫(yī)學會聯(lián)合發(fā)布的關于PCOS的共識[8]推薦，應對符合以下條件之一的PCOS患者進行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test， OGTT），以篩選糖耐量受損和2型糖尿病患者：具有PCOS的典型癥狀（高雄激素血癥和無排卵）、肥胖（體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2）、存在黑棘皮癥（胰島素抵抗的臨床表現(xiàn)）、有妊娠期糖尿病病史或有2型糖尿病家族史。美國高雄激素水平和PCOS學會還推薦，對非肥胖的年齡>40歲的PCOS患者也應進行OGTT[25]。歐洲內(nèi)分泌學會等甚至推薦，可對包括青春期和成年女性在內(nèi)的所有PCOS患者均進行OGTT[26]，因為PCOS本身就是糖耐量受損和2型糖尿病發(fā)生的高危因素。至于篩查頻率，需根據(jù)不同患者的危險因素決定，如中心性肥胖、體重增加、糖尿病臨床表現(xiàn)（多飲、多食、多尿和體重減輕等）的出現(xiàn)等[25]。

2.3.2.1 二甲雙胍

二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，臨床應用廣泛，能抑制腸道對葡萄糖的吸收、減少肝糖原異生和輸出、增加組織對葡萄糖的攝取和利用、提高胰島素敏感性，從而降低高血糖水平。二甲雙胍不會降低健康人群的血糖水平，因此其不僅適用于伴胰島素抵抗的PCOS患者治療，也適用于PCOS患者的不孕治療和枸櫞酸氯米芬抵抗的PCOS患者在使用促性腺激素促排卵治療前的預治療，且還被用于PCOS患者的輔助生殖治療。

2.3.2.2 吡格列酮

吡格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，能提高胰島素敏感性，并具有改善血脂代謝、抗炎和保護血管內(nèi)皮功能等作用，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同治療效果，常用于無生育要求的PCOS患者治療。

2.3.3 血脂代謝紊亂以及心血管疾病的預防

美國心臟協(xié)會認為，符合以下條件的PCOS患者易發(fā)生冠心?。悍逝?、抽煙、高血壓、血脂異常、糖耐量受損/有早發(fā)（男性<55歲、女性<65歲）冠心病家族史以及存在血管和腎臟疾病[27]。因此，對PCOS患者，應通過血壓、血脂、腰圍、體質(zhì)指數(shù)、是否抽煙和有無冠心病家族史等定期進行冠心病風險評估。

2.4 子宮內(nèi)膜的保護

PCOS患者因排卵障礙，大多數(shù)有月經(jīng)紊亂的臨床表現(xiàn)。若患者長期無排卵，其子宮內(nèi)膜就會在雌激素的作用下持續(xù)增生，存在子宮內(nèi)膜增生過長、甚至發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險。因此，對這類患者，需定期隨訪并采取措施保護其子宮內(nèi)膜。不過，對月經(jīng)稀發(fā)、但有規(guī)律排卵的PCOS患者，若其無生育或避孕要求，則月經(jīng)周期<2個月的可觀察隨診，無需用藥。

2.4.1 周期性使用孕激素

周期性使用孕激素可用作青春期和圍絕經(jīng)期PCOS患者子宮內(nèi)膜保護的首選治療方案，也可用于有妊娠計劃的育齡期PCOS患者治療。推薦使用天然孕激素或地屈孕酮，優(yōu)點是不抑制下丘腦—垂體—卵巢軸的功能或抑制程度較輕，尤其適用于青春期患者治療，缺點是無降雄激素水平、治療多毛和避孕的作用。周期性使用孕激素的用藥時間一般為10 ～ 14 d/月經(jīng)周期，具體藥物有口服的地屈孕酮（10 ～ 20 mg/d）、微?；S體酮（100 ～ 200 mg/d）、醋酸甲羥孕酮（10 mg/d）和肌肉內(nèi)注射用黃體酮（20 mg/d，但用藥時間為3 ～ 5 d/月經(jīng)周期），推薦首選口服藥物治療。

2.4.2 COC

PCOS患者使用COC治療可減輕高雄激素水平癥狀，同時調(diào)整月經(jīng)周期、預防子宮內(nèi)膜增生。COC可用作無生育要求的育齡期PCOS患者子宮內(nèi)膜保護的首選治療方案，也可酌情用于青春期患者的治療。COC還可用于無血栓形成高危因素的圍絕經(jīng)期患者的治療，但應慎用，不用作首選藥物。PCOS患者使用COC治療3 ～ 6個月經(jīng)周期后可停藥觀察，待癥狀復發(fā)后再用藥（若無生育要求，推薦育齡期患者持續(xù)用藥）。使用COC治療時需注意COC的禁忌證。

2.4.3 雌、孕激素序貫治療

極少數(shù)PCOS患者的胰島素抵抗程度嚴重，雌激素水平較低、子宮內(nèi)膜薄，她們單用孕激素治療后子宮內(nèi)膜無撤藥出血反應，需進行雌、孕激素序貫治療。雌、孕激素序貫治療也用于雌激素水平偏低、有生育要求或有圍絕經(jīng)期癥狀的PCOS患者的治療。具體用藥方法為每月口服雌二醇1 ～ 2 mg/d治療21 ～ 28 d，其中每月經(jīng)周期的后10 ～ 14 d再加用孕激素（藥物及其用法與周期性使用孕激素相同，詳見2.4.1節(jié)）。對伴有低雌激素水平癥狀的青春期和圍絕經(jīng)期PCOS患者，雌、孕激素序貫治療可用作她們子宮內(nèi)膜保護的首選治療方案，既可控制月經(jīng)紊亂，又能緩解低雌激素水平癥狀。

3 PCOS遠期并發(fā)癥的監(jiān)測與隨訪

3.1 遠期并發(fā)癥的監(jiān)測

重視PCOS遠期并發(fā)癥的預防，全面監(jiān)測患者生殖、內(nèi)分泌、代謝和心血管等系統(tǒng)的相關指標值，定期篩查以盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病、脂代謝異常、冠心病和子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。尤其是一些年輕、但病程較長的PCOS患者，長期不排卵所致子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險明顯提高，對此應予以重視。

3.2 遠期并發(fā)癥的隨訪

對PCOS患者，應有長期健康管理計劃，即使已對發(fā)生的遠期并發(fā)癥如糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病等采取了治療措施，仍須進行持續(xù)甚至是終身的隨訪。

4 結語

綜上所述，PCOS患者并發(fā)代謝紊亂、心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌的風險明顯提高。因此，重視、監(jiān)測、預防、干預和隨訪PCOS患者的遠期并發(fā)癥，降低疾病危害、提高患者的生活質(zhì)量非常重要。

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