張麗麗，沈燕，2，韓 林，張亞男，2，王 舒，2，王 洋

高血壓已成為全球重大公共衛(wèi)生問題和首要的死亡危險因素，是引起心腦血管、腎臟疾病的重要危險因素［1］。隨著世界人口老齡化進程的加快，預計高血壓發(fā)病率在今后會繼續(xù)升高，亟須采取相應策略改善高血壓現狀。為此，國內外學者從多方面探討其發(fā)病機制和有效的防治措施。本文從離子通道角度出發(fā)，對鈣激活鉀通道及其β1亞基在高血壓調節(jié)中的作用進行論述。

1 鈣激活鉀通道對高血壓血管平滑肌的作用

高血壓病是以血管緊張度升高為特征的臨床綜合征［2］，血管舒縮活動異常導致血管張力升高。血管平滑肌興奮舒縮與細胞膜離子通道的正?；顒用芮邢嚓P。血管平滑肌上重要的效應蛋白——鉀離子通道，可提供復極電流抵消血管收縮的影響維持血管緊張度［3］。血管平滑肌上的鉀通道包括電壓依賴性鉀通道、鈣激活鉀通道、內向整流鉀通道和ATP 敏感性鉀通道［2］。鈣激活鉀通道是一類電壓和鈣敏感的通道，其中大電導鈣激活鉀通道( BKCa) 在平滑肌上表達密度最高，可影響血管張力和神經元興奮性，維持平滑肌細胞膜電位，調節(jié)肌緊張［4］。BKCa 與其他離子通道的區(qū)別是其電導大、對Ca2+敏感性高、電壓依賴性強。Ca2+信號和膜電位信號通過偶聯，反饋調節(jié)細胞內的離子平衡和細胞興奮性。血管內壓力升高及胞內Ca2+濃度升高，可激活 BKCa 通道，產生外向電流，細胞膜去極化，抵抗血管平滑肌收縮( 見圖1)［4］，而BKCa 功能失調導致高血壓等心血管疾?。?］。

圖1 鈣激活鉀通道對高血壓血管平滑肌的作用

2 BKCa 通道的結構與功能

BKCa 通道由形成孔道的α 亞基和調節(jié)性β 亞基組成，BKCa 通道中α 亞基由單個基因( KCNMA1) 編碼，含有跨膜結構域和胞質結構域: 跨膜結構域N 末端在膜外，C 末端在膜內，由7 個疏水跨膜片段( S0 ～S6) 組成，用于電壓感應( S1 ～ S4) 和形成孔道( S5 ～S6) ; S0 在N 端與β 亞基相互作用，提高通道的鈣敏感性和電壓依賴性，調節(jié)BKCa 的動力學［6］。胞質結構域包括4 個疏水性α 螺旋( S7 ～S10) 和鈣離子主要結合位點，對鈣離子敏感性起決定作用［7］。由 S1 ～S4 形成的電壓感應區(qū)帶有一系列帶電殘留物，有助于感測電壓。膜去極化時，每個電壓感應區(qū)經歷重排，促使四聚體對稱中心形成的K+選擇性通道開放。S5、S6 及之間的P 環(huán)組成共同體( S5-P-S6) ，可選擇地性過濾K+; S7～S8 結構域有K+電導調控元件，與S10 的鈣離子結合位點共同調節(jié)通道中鈣離子電壓依賴性［5］( 見圖2) 。

圖2 BKCa 通道的結構

BKCa 在不同組織中有不同的表型，主要與β 亞基有關，包括 β1、β2、β3和 β4，不同 β 亞基基因編碼不同。β-亞基由兩個跨膜結構域( TM1 和TM2) 組成，其C 末端和N 末端較短，均位于細胞內，TM1 和 TM2 通過胞外環(huán)相連( 見圖2) 。β1亞基主要分布于血管平滑肌，在調節(jié)血壓等功能上發(fā)揮重要作用［8］; β2亞基主要分布于嗜絡細胞、肺及腦組織; β3亞基主要分布于睪丸、胰腺及脾臟; β4亞基主要分布在肺和神經組織［9］。雖然BKCa 通道分布廣泛，大多數生理情況下，其重要機制是輔助性β 亞基的組織特異性調控。β1～β4均會修飾鈣離子敏感性、電壓依賴性和BKCa 通道的門控性能，從而改變質膜興奮性平衡: β1和β2亞基可增加鈣離子敏感性; β3亞基對鈣離子敏感性無顯著作用; β4亞基可降低鈣離子敏感性，參與調解電壓依賴性［10］。

3 β1 亞基在血壓調節(jié)中的作用及機制

自發(fā)性高血壓大鼠冠狀動脈及主動脈中，β1亞基和α 亞基表達均明顯高于正常大鼠，提示高血壓時BKCa 通道功能增強的機制可能與其表達量增加有關，可能是高血壓早期機體自我代償調節(jié)的結果［8］。自發(fā)性高血壓大鼠BKCa 通道活性增高，但其血管擴張作用不能充分地匹配該鼠種增強的血管收縮作用［11］。隨著高血壓病情的進展，BKCa 通道功能與表達受到抑制，主要表現為β1亞基表達下調［9］。自發(fā)性高血壓平滑肌細胞BKCa 通道β1亞基蛋白表達降低，從而減弱鈣敏感性，鈣火花偶聯減少，BKCa 通道電流減弱，導致血管收縮，血壓升高［12］。因此，高血壓早期機體血流動力學存在一定的自我調節(jié)與代償，后期可能出現失代償，BKCa 通道功能與表達變化可能是機體為適應血流動力學變化而進行的自我調節(jié)。

在平滑肌細胞中，BKCa 通道最主要的調節(jié)亞基是β1亞基［13］，它將 BKCa 通道 α 亞基與 RyR 相偶聯，通過肌漿網RyR 受體引起短暫且局限的內向鈣離子流，激活細胞膜上的BKCa 通道，引起瞬時外向電流，使得全細胞超極化，關閉電壓依賴性鈣通道，血管舒張［6］。早期研究發(fā)現鈣火花-BKCa 通道耦合減少是導致高血壓血管平滑肌功能障礙的基礎［9］。細胞內鈣離子濃度是 β1亞基發(fā)揮作用的關鍵［14］: 通道處于鈣調范圍( ＞1 μmol/L) ，β1亞基使α 亞基對鈣離子或通道電壓敏感性增加; 細胞內鈣離子濃度降低( ＜100 nmol/L) ，BKCa通道僅表現為電壓依賴性，而無鈣離子依賴性［15］。BKβ1敲除可降低α 亞基對Ca2+敏感性，導致血管平滑肌細胞膜去極化，增加血管張力，血管功能障礙，血管重塑等。但單獨血管BK 通道功能障礙不足以引起高血壓，只有與其他病理生理條件結合時引起血壓升高［16］。

BKCa 通道β1亞基在何種條件下引起血管功能障礙，導致血壓升高? ①缺氧: 有研究表明，在缺氧腸系膜動脈中，BKCa 通道 β1亞基 mRNA 蛋白質表達降低，缺氧血管平滑肌細胞中，BKCa 通道的全細胞電流密度和自發(fā)瞬時外向電流幅度顯著降低，BKCa 通道對電壓、Ca2+敏感性降低，而通道數量不變［17］。產前慢性缺氧導致后代血管功能障礙，其原因與血管平滑肌細胞中BKCa 通道β1亞基受損有關，增加去氧腎上腺素的升壓反應［17-18］; 近期研究發(fā)現，產前慢性缺氧可規(guī)劃雄性后代的鹽敏感性高血壓，為高血壓心肌細胞的離子通道重塑提供新信息［18］。②縮血管活性物質: 在腎動脈肌細胞中，AT1R 拮抗劑氯沙坦( 10 μmol/L) 消除血管緊張素Ⅱ( 1 μmol/L) 誘導的全細胞BKCa 電流減少，且發(fā)現BK 通道和血管緊張素Ⅱ受體在細胞周邊共定位［19］。有研究發(fā)現，當敲除 BKCaβ1基因時，血管平滑肌肌張力增加，高血壓產生原因與醛固酮增多引起的體液潴留有關［20］。

4 以BKCa 通道為靶點高血壓的治療

鑒于BKCa 通道對正常血管的調節(jié)作用及在高血壓發(fā)展過程中的病理改變，BKCa 通道表達減少、失活或阻滯導致血管收縮，血壓升高，如BKCa 通道的特異性阻斷劑( iberiotoxin，IbTX) 阻斷BKCa 后冠狀動脈壓力劇烈升高; β1亞基功能增強與防止舒張期高血壓有關［21］，BKCa 通道激活劑可解決動脈壓力增高問題。因此，BKCa 通道的研究為防治高血壓提供新方向，調控BKCa 通道活性的特異性開放劑或激動劑成為研究熱點，對高血壓治療具有巨大臨床意義，然而開發(fā)高活性、高選擇性、高生物利用度的開放劑存在較大困難，這與目前開放劑化合物活性降低、結構類型有限、對BKCa 通道選擇性低、細胞透膜性差有關［22］。中醫(yī)藥在心腦血管重大慢性病的防治工作中發(fā)揮重要作用，在BKCa 通道方面進行相關研究，如丹參水溶性成分——丹參素可激活 BKCa 通道，進而舒張冠狀動脈［23］; 燈盞花提取的有效成分——燈盞花素可激活BKCa 通道，發(fā)揮舒張血管作用［24］。

5 小 結

目前已有大量證據表明，BKCa 通道及其β1亞基在血壓調節(jié)中起重要作用，今后需深入研究高血壓與BKCa 通道功能變化的關系，以BKCa 通道為靶點，開拓高血壓治療新途徑; 深入研究BKCaβ1亞基對高血壓的調節(jié)機制，為進一步明確高血壓的發(fā)病機制提供理論基礎，為中醫(yī)藥研究提供科學依據。膜片鉗技術可記錄細胞膜離子通道電生理活動，該技術可記錄在一個通道蛋白分子的門控過程中，離子通過孔道時形成的微弱電流，為動態(tài)記錄細胞膜離子通道啟閉活動提供直觀有效手段。今后利用膜片鉗等技術，以BKCa通道及其β1亞基為靶點，對中醫(yī)藥及針灸降壓的效應機制進行深入研究。