林莉莉，黃愛文，林美欽，方婕，沈欽勇，宋洪濤

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院，福建 福州350025；2.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計，肺癌是目前全球癌癥發(fā)病率(11.6%)和死亡率(18.4%)最高的惡性腫瘤[1]。肺癌主要可分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)兩大類，NSCLC占70%以上，以腺癌、鱗癌等為主要的病理類型[2]。由于早期臨床癥狀不典型，大部分NSCLC患者在確診時已為中、晚期，故藥物治療成為晚期NSCLC患者的主要手段。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦NSCLC系統(tǒng)化療方案主要包括紫杉醇、多西他賽和吉西他濱等單藥或聯(lián)合鉑類雙藥方案，但其仍存在療效不理想，不良反應(yīng)發(fā)生率高等問題。近年，臨床研究發(fā)現(xiàn)口服化療藥物替吉奧(S-1)應(yīng)用于晚期NSCLC患者具有高療效、毒副作用低、患者依從性好及經(jīng)濟的優(yōu)點。目前，國內(nèi)只有1篇相關(guān)的薈萃分析對替吉奧在晚期NSCLC的應(yīng)用做了初步的評價[3]。故本文希望通過較為全面且直接的對比替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類化療方案與目前晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效與安全性，為臨床治療用藥選擇提供新思路。

1 材料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

使用替吉奧、S-1、非小細(xì)胞肺癌、non-small cell lung cancer及NSCLC等關(guān)鍵詞，在相關(guān)電子數(shù)據(jù)庫如知網(wǎng)、PubMed、Web of Science和Cochrane Library進行電子搜索。時間為建庫時間至2019年2月15日，中文或英文文獻(xiàn)。并手動檢查已出版研究的參考文獻(xiàn)列表，盡可能納入所有相關(guān)研究。若同一研究有多篇文獻(xiàn)報道時，選取最新數(shù)據(jù)進行分析研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)如下：臨床隨機對照試驗(RCT)研究；經(jīng)組織學(xué)確診為晚期NSCLC，且具有影像學(xué)可測量病灶的患者；觀察組為替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類方案系統(tǒng)化療，對照組為紫杉醇、多西他賽及吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類化療方案；至少含有以下1項評估結(jié)局：①有效率(ORR，定義為患者經(jīng)影像學(xué)評估為完全緩解和部分緩解例數(shù)占總例數(shù)的百分比)、②疾病控制率(DCR，定義為患者經(jīng)影像學(xué)評估為完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定的例數(shù)總和占總例數(shù)的百分比)、③不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、消化道不良反應(yīng)(主要體現(xiàn)為惡心嘔吐等)、腹瀉、脫發(fā)和神經(jīng)毒性。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①動物或健康人體的試驗；②回顧性研究或單臂臨床研究；③綜述、信件或病例報告。

1.3 研究選擇和數(shù)據(jù)提取

由2名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選搜索結(jié)果和選擇研究，并進行研究數(shù)據(jù)提取。由此產(chǎn)生的分歧由第三名研究者判定解決。

1.4 質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.0中RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進行。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用RevMan 5.3.5軟件進行。研究結(jié)果異質(zhì)性采用I2檢驗評估，當(dāng)I2<50%時，分析采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機效應(yīng)模型。比值比(odds ratio，OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)用于進行相關(guān)評價指標(biāo)的Meta分析，當(dāng)P≤0.05為分析結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。漏斗圖用于評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和納入研究基本信息

納入研究過程如圖1所示，通過電子搜索共檢索到了692個結(jié)果，最終確定25篇24項符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究，共3977例患者。納入研究的基本特征如表1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究質(zhì)量評價

對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)進行包括選擇偏倚(selection bias)、實施偏倚(performance bias)、測量偏倚(detection bias)，失訪偏倚(attrition bias)，發(fā)表偏倚(reporting bias)及其它偏倚來源(other bias)方面進行質(zhì)量評價，結(jié)果如圖2所示。

2.3 評價指標(biāo)分析結(jié)果

2.3.1有效率(ORR)

納入23個研究[4-11,13-28]共3862例患者對ORR進行分析，I2為46%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果如圖3所示。觀察組治療晚期NSCLC患者的ORR與對照組相似[OR=0.97，95%CI(0.83，1.13)]，但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.66)。進行亞組分析顯示，觀察組對比紫杉醇或多西他賽單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療患者的ORR相當(dāng)，但結(jié)果不具統(tǒng)計學(xué)意義 [S-1/S-1+C vs P/P+C：OR=0.78，95%CI(0.58，1.07)，P=0.13；S-1/S-1+C vs D/D+C：OR=0.82，95%CI(0.64，1.04)，P=0.10]；而觀察組對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療提高了患者的ORR，且結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.39，95%CI(1.06，1.83)，P=0.02]。

圖3 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC患者有效率森林圖

2.3.2疾病控制率(DCR)

納入22個研究[4-11,13-15,17-28]共2715例患者對DCR進行分析，I2為24%，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果如圖4所示。觀察組治療晚期NSCLC患者的DCR與對照組相似[OR=1.11，95% CI(0.92，1.32)]，但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.27)。進行亞組分析顯示，觀察組對比各組對照組方案系統(tǒng)化療患者的DCR相當(dāng)，但結(jié)果不具統(tǒng)計學(xué)意義 [S-1/S-1+C vs P/P+C：OR=1.00，95% CI(0.73，1.35)，P=0.98；S-1/S-1+C vs D/D+C：OR=1.01，95% CI(0.74，1.37)，P=0.95]；而觀察組對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療提高了患者的DCR，且結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.37，95% CI(1.00，1.90)，P=0.05]。

圖4 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC患者疾病控制率森林圖

2.3.3安全性

共有23項研究[4-13,15-26,28]對相關(guān)藥物不良反應(yīng)(ADR)進行了報道，以對照組方案作為分組標(biāo)準(zhǔn)分別進行分析，結(jié)果如表2、表3、表4所示。

在對比紫杉醇單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療的ADR分析評價中，觀察組顯著降低白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、消化道不良反應(yīng)、脫發(fā)和神經(jīng)毒性的發(fā)生率(P<0.05)，但增大了腹瀉的發(fā)生率(P<0.05)，有可能增加血小板減少、血紅蛋白減少的ADR發(fā)生率(P>0.05)。

表2 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類對比紫杉醇單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的化療不良反應(yīng)分析匯總表

表3 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類對比多西他賽單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的化療不良反應(yīng)分析匯總表

表4 替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的化療不良反應(yīng)分析匯總表

在觀察組對比多西他賽單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療的ADR分析評價中，可顯著降低白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、脫發(fā)和神經(jīng)毒性的ADR發(fā)生率(P<0.05)，可能降低血紅蛋白減少、消化道不良反應(yīng)的ADR發(fā)生率(P>0.05)，可能增加血小板減少和腹瀉的ADR發(fā)生率(P>0.05)。

觀察組對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療的ADR分析評價中，可顯著降低白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少和消化道不良反應(yīng)的ADR發(fā)生率(P<0.05)，可能增加腹瀉的ADR發(fā)生率(P>0.05)。

2.4 發(fā)表偏倚

基于有效率評價指標(biāo)繪制漏斗圖(圖6)，可見納入文獻(xiàn)基本呈對稱分布。

3 討論

雖然分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的發(fā)展為晚期NSCLC患者的治療帶來了革命性的發(fā)展，但由于目前臨床基因檢測率較低且基因突變存在一定的概率[29]及分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑使用受到患者經(jīng)濟條件的限制，對于基因野生型以及突變未知的NSCLC患者來說，無論一線還是二線治療仍以傳統(tǒng)化療藥物作為首選。通過Schiller等人[30]關(guān)于紫杉醇、多西他賽和吉西他濱分別聯(lián)合順鉑及紫杉醇聯(lián)合卡鉑的4組化療方案比較研究發(fā)現(xiàn)，對于晚期NSCLC患者的療效，組間差異無顯著性，自此奠定了第三代化療藥物聯(lián)合鉑類方案在晚期NSCLC的一線治療選擇地位。

5-氟尿嘧啶(5-Fu)是胃腸道腫瘤治療的首選藥，替吉奧作為新型氟尿嘧啶衍生物制劑，通過前體藥物替加氟生物轉(zhuǎn)化、吉美嘧啶抑制降解和奧替拉西鉀減少排泄作用，提高5-氟尿嘧啶(5-Fu)在體內(nèi)的血藥濃度而發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。在具有高二氫尿嘧啶脫氫酶(DPD)活性的NSCLC患者中，5-Fu進入體內(nèi)即被其迅速分解而無法發(fā)揮抗腫瘤作用，但替吉奧卻發(fā)揮了良好的抗NSCLC效果。研究證實替吉奧在晚期NSCLC患者中具有良好的療效[31-32]。目前，國內(nèi)僅有1篇關(guān)于替吉奧聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC患者的療效和安全性Meta分析，結(jié)果顯示替吉奧聯(lián)合化療具有一定的臨床療效，并能顯著降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量[3]。但是，該研究觀察組僅以是否應(yīng)用替吉奧化療為標(biāo)準(zhǔn)(包括替吉奧單藥、替吉奧聯(lián)合多西他賽、替吉奧聯(lián)合順鉑和替吉奧聯(lián)合卡鉑)，未進行具體方案的深入探討分析，結(jié)果的臨床應(yīng)用可行性較低；同時其納入研究數(shù)量及患者例數(shù)較少(5項研究，884例患者)，結(jié)果仍有待進一步證實。

圖5 基于有效率評價指標(biāo)的漏斗圖

本研究在納入大量國內(nèi)最新研究數(shù)據(jù)(25項研究，3 977例患者)，將觀察組規(guī)定為替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類化療，對照組為目前晚期NSCLC患者一線推薦的系統(tǒng)化療方案，并進行了詳細(xì)的對照組亞組分析(紫杉醇、多西他賽和吉西他濱三者單藥或聯(lián)合鉑類)。有效性方面，替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類對比紫杉醇和多西他賽單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療的療效相當(dāng)，而對比吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類系統(tǒng)化療方案具有療效優(yōu)勢。替吉奧與紫杉醇、多西他賽和吉西他濱均為細(xì)胞增殖周期的抗代謝類化療藥物，共同競爭阻斷細(xì)胞周期中DNA及RNA合成過程，從而使細(xì)胞死亡，其聯(lián)合鉑類均具有協(xié)同抗腫瘤的作用。安全性方面，觀察組相比對照組除腹瀉外可降低多種化療藥物ADR發(fā)生率，具有顯著優(yōu)勢。這與氟尿嘧啶類抗代謝化療藥物的胃腸道化療不良反應(yīng)更顯著有關(guān)。

綜上所述，晚期NSCLC患者選擇替吉奧單藥或聯(lián)合鉑類化療方案具有確切療效和良好的安全性，值得推薦使用的結(jié)論。但由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量、病例數(shù)有限，且納入的均為在亞洲地區(qū)(中國、日本為主)進行的研究，該系統(tǒng)評價結(jié)果需謹(jǐn)慎對待。未來可繼續(xù)探索替吉奧在晚期NSCLC患者應(yīng)用的可行性與優(yōu)勢，并期待有更多標(biāo)準(zhǔn)化、不同分析視角的研究數(shù)據(jù)發(fā)表，豐富該領(lǐng)域研究，為臨床用藥提供新方案。