曹鵬程

淺談人類對癌癥的認知和癌癥治療的三次飛躍

曹鵬程

（山西省生物研究院有限公司，山西 太原 030006）

癌癥作為全球第二大高致死率疾病，嚴(yán)重影響著人類健康。從外科手術(shù)、放療、化療結(jié)合根除腫瘤到分子靶向治療腫瘤，再到腫瘤免疫治療，人類對癌癥的認知和癌癥治療經(jīng)歷了三次里程碑式的飛躍。人類在治療癌癥的路上不斷取得突破，同時也面臨著更多的機遇和挑戰(zhàn)。

癌癥；分子靶向腫瘤治療；腫瘤免疫治療；免疫檢查點

癌癥（Cancer），也被稱為惡性腫瘤，源于機體某些組織的體細胞經(jīng)突變導(dǎo)致增殖機制失常并無限增生、形成異常的腫瘤組織。除此之外，一旦形成惡性腫瘤，癌細胞除了在病灶處生長失控外，一些癌細胞通過細胞表面信號分子的進化而獲得浸潤性，進而突破組織屏障經(jīng)由循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至身體的各個器官。

根據(jù)最新的中國惡性腫瘤流行情況分析統(tǒng)計，在中國因癌癥死亡的人數(shù)比例約23.91%[1]。積極研究癌癥病理并且找到有效的癌癥治療方法一直是過去兩百多年醫(yī)學(xué)研究的重中之重。在與癌癥漫長的對抗中，醫(yī)學(xué)研究者們不斷地推進著對癌癥病理的認知，不斷提出相對應(yīng)的治療策略。在這一過程中，人類對癌癥的認知和癌癥治療的方法有三次里程碑式的飛躍。

1 第一次飛躍

第一次飛躍即以外科手術(shù)、放療、化療手段為主清理機體癌變組織，有確切記載的第一例腫瘤外科手術(shù)在1809年，得益于當(dāng)時麻醉和無菌技術(shù)的進步，Ephrain McDowell醫(yī)生為患者切除了卵巢腫瘤，患者在術(shù)后存活了長達30年[2]，這一例傳奇的手術(shù)為臟器惡性腫瘤的治療帶來了可能性。而在這一實踐的過程當(dāng)中，人們認識到癌癥在偏早期的單一組織病變中表現(xiàn)為局部的惡性腫瘤增生，因此通過手術(shù)切除局部病變組織可以在一定程度上從患者體內(nèi)分離癌細胞以實現(xiàn)治療目的。

但是癌癥的發(fā)展往往伴隨著癌細胞擴散和轉(zhuǎn)移，使得癌細胞在一定發(fā)展階段時表現(xiàn)出了全局性擴散，另外由于機體的一些特殊病變位置（如淋巴系統(tǒng)、腦癌等病灶），外科手術(shù)無法發(fā)揮其作用。放療，即腫瘤放射治療，通過Χ射線、放射性同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線以及電子束、質(zhì)子束等粒子束對腫瘤組織進行一定強度的輻射。由于早期的癌細胞氧含量高、增殖活躍，并且極大比例的癌細胞處于分裂期，在接受同等強度射線時癌細胞的放射敏感性較機體正常組織更高，因此，在保障正常組織耐受的情況下，一定強度的放療可在局部范圍內(nèi)傾向性地殺死癌細胞。1895年德國科學(xué)家R?ntgen發(fā)現(xiàn)了Χ射線，次年則由Grubbe將Χ射線的天然放射性利用于病理研究并治愈了一名乳腺癌患者[3]，自此開啟了癌癥的放療之路。

然而，外科手術(shù)與放療均限于局部腫瘤細胞的清除，無法清除擴散到體液系統(tǒng)或其他特殊組織的癌細胞，通過內(nèi)科手段利用具有一定抑癌作用的藥物治療腫瘤可以作為一種有效補充，即人們常說的化療——癌癥化學(xué)治療。1946年美國醫(yī)生Gilman和Pilips第一次用氮芥治療了淋巴瘤后[4]，化療方法極大程度地成為外科手術(shù)和放射治療這類局部治療手段的補充：通過口服、注射、體腔給藥等方法給藥，藥物隨內(nèi)循環(huán)傳遞至患者的器官和組織?；熕幬飳毎鸇NA和RNA復(fù)制（如烷化劑、抗代謝藥的作用）進行干擾和抑制，或作用于細胞增殖過程中的關(guān)鍵酶（如抗腫瘤抗生素、激素類藥物的作用），抑制細胞增殖并減緩細胞生長，達到對機體的癌癥發(fā)展進程的抑制作用。

2 第二次飛躍

第二次飛躍即分子靶向腫瘤治療，將腫瘤治療帶入“精準(zhǔn)醫(yī)療”時代。進入到20世紀(jì)后期，隨著癌癥研究中細胞生物學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的深入應(yīng)用，人們從癌細胞的基因改變或基因表達調(diào)控失常等角度更深入地認識癌細胞所表現(xiàn)出的異常生物學(xué)行為，例如，癌細胞不受生長抑制信號控制，細胞表面產(chǎn)生特異抗原，腫瘤組織血管生成等。分子靶向治療的突破讓腫瘤治療迎來了第二次飛躍：區(qū)別于傳統(tǒng)的化學(xué)治療，分子靶向治療是以腫瘤特異表達的分子為靶點設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物會專一地選擇患者機體的靶點結(jié)合并產(chǎn)生作用，通過藥物本身的細胞殺傷作用或阻斷靶細胞關(guān)鍵信號通路來選擇性地攻擊靶細胞而不損傷正常細胞。

自1997年曲妥珠單抗和利妥昔單抗分別獲批于用來治療乳腺癌和彌漫性B細胞淋巴瘤開始，幾十年間陸續(xù)有多種分子靶向藥物被批準(zhǔn)用于腫瘤治療，如表1所示。在靶向藥物研究當(dāng)中，比較成功的靶點有人表皮生長因子受體-2（HER2）、表皮生長因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、RAF等腫瘤細胞相關(guān)通路中的酪氨酸激酶以及如白細胞分化抗原-20（CD20）這類癌細胞表面特異的膜蛋白分子[5]。例如EGFR在多種惡性腫瘤中的表達異常上調(diào)，表皮生長因子能與胞膜上的EGRF結(jié)合，激活受體酪氨酸激酶磷酸化，激酶活化后釋放分裂信號到胞內(nèi)并誘導(dǎo)細胞增殖分化，以EGFR為靶點的酪氨酸激酶抑制劑通過競爭結(jié)合受體酪氨酸激酶來抑制其下游磷酸化，從而阻斷其增殖信號的傳遞，可以抑制該通路相關(guān)的腫瘤增殖。

表1 常見的分子靶向治療藥物

靶點靶向藥 EGFR吉非替尼（Gefitinib） 厄洛替尼（Erlotinib） 奧西替尼（Osimertinib） HER2曲妥珠單抗（Trastuzumab） EGFR、HER2阿法替尼（Afatinib） BCR-ABL尼洛替尼（Nilotinib） BCR-ABL、KIT伊馬替尼（Imatinib） BCR-ABL、SRC達沙替尼（Dasatinib） VEGF貝伐珠單抗（Bevacizumab） VEGF、KIT、PDGFR瑞戈非尼（Regorafenib） PDGFR、VEGFR舒尼替尼（Sunitinib） RAF、KIT、FLT索拉菲尼（Sorafenib） B-RAF維莫非尼（Vemurafenib） CD20利妥昔單抗（Retuximab）

3 第三次飛躍

第三次飛躍即讓癌細胞無所遁形的免疫檢查點阻斷療法。在20世紀(jì)中期的腫瘤研究當(dāng)中，研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞之所以能夠無限增殖，得益于其免疫逃逸機制，腫瘤細胞可以逃避機體免疫系統(tǒng)對異常細胞的識別和攻擊，從而在體內(nèi)生存并增殖。在此認知基礎(chǔ)上研究者們設(shè)想，通過外源手段重新激活患腫瘤個體對癌細胞的免疫功能從而清除癌細胞。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了分別來自美國和日本的兩位科學(xué)家James P.Allison和TasukuHonjo[6]，以表彰二位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了腫瘤免疫檢查點并在推進免疫療法方面作出的卓越貢獻。腫瘤的免疫檢查點阻斷療法為癌癥治療實現(xiàn)了第三次飛躍，針對CTLA-4和PD-1免疫檢查點療法是實現(xiàn)腫瘤免疫治療的里程碑事件。

免疫檢查點是指免疫系統(tǒng)中的一類負調(diào)節(jié)信號通路：體液中的T細胞長久以來處于免疫監(jiān)視狀態(tài)，當(dāng)抗原呈遞細胞呈遞有效抗原激活T細胞時執(zhí)行免疫效應(yīng)。癌細胞相關(guān)的特異受體分子可結(jié)合T細胞免疫檢查點并傳導(dǎo)負控信號，阻止T細胞對自身的清除。1992年日本免疫學(xué)家TasukuHonjo教授發(fā)現(xiàn)T細胞表面存在一種程序性細胞死亡蛋白-1（Programmed Death-1，PD-1），其研究團隊利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)除了PD-1的小鼠表現(xiàn)出過強的自身免疫反應(yīng)，活化的T細胞對自身正常組織產(chǎn)生了強烈的免疫。1995年，James P. Allison發(fā)現(xiàn)另一種免疫檢查點CTLA-4，并首次在鼠模型上利用CTLA-4的單抗阻斷T細胞與抗原呈遞細胞的結(jié)合，并解除CTLA-4對免疫的抑制作用，結(jié)果顯示小鼠體內(nèi)的T細胞攻擊腫瘤細胞，腫瘤體積變小并延長了小鼠生存期。隨后，CTLA-4單克隆抗體（Ipilimumab）和PD-1/PD-L1抑制劑（Nivolumab、Avelumab等）系列藥物獲批用于黑色素瘤等癌癥的免疫治療并取得了良好的成效。

4 結(jié)束語

至今，外科手術(shù)、化療和放療仍是應(yīng)用最為廣泛的三大傳統(tǒng)療法，根據(jù)患者的腫瘤位置和確定的病理分期對患者的腫瘤組織進行切除和控制。但不可避免的是傳統(tǒng)療法對機體的損傷，包括外科手術(shù)創(chuàng)傷和放、化療對正常細胞的損傷。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”時代的到來，靶向藥物引導(dǎo)了特異性清除癌細胞的“后化療時代”，這就意味著人類當(dāng)下需要提高臨床檢測技術(shù)，為癌癥患者提供更為精確的病理分型和分期，并探索更多有效的靶點分子。

癌癥治療的不斷推進從根本上取決于人們對癌癥的認識。除了本文所淺析的3次主要飛躍外，諸如腫瘤熱學(xué)療法、中醫(yī)療法等理療方法對腫瘤的治療也有積極的推進作用。如果不是近2個世紀(jì)里相關(guān)學(xué)者在癌癥及其相關(guān)生物學(xué)領(lǐng)域不斷取得進步，如今面對癌癥可能還是束手無策。隨著腫瘤生物學(xué)和相關(guān)學(xué)科越來越多的交叉以及眾多高新生物技術(shù)的發(fā)展，不斷更新對癌的認知并不斷對現(xiàn)有治療方法重新審視，可能會迎來治療癌癥的新希望。

［1］赫捷，孫可欣，魏文強，等.2015年中國惡性腫瘤流行情況分析［J］.中華腫瘤雜志，2019，41（1）：19.

［2］郝希山.腫瘤外科的回顧與展望［J］.中國腫瘤外科雜志，2009，1（1）：2-4.

［3］李曄雄，汪華.腫瘤放射治療的歷史與發(fā)展［J］.中國腫瘤，2008，17（9）：775-779.

［4］石遠凱，孫燕.腫瘤內(nèi)科治療的歷史和發(fā)展方向［J］.中國腫瘤，2008，17（9）.

［5］胡宏祥，王學(xué)清，張華，等.分子靶向抗腫瘤藥物的作用機制及臨床研究進展［J］.藥學(xué)學(xué)報，2015（10）：1232-1239.

［6］溫銘杰，于明航，王璽.癌癥免疫治療的利器——2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎簡介［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2018，39（5）：148-152.

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10.15913/j.cnki.kjycx.2019.15.036

2095－6835（2019）15－0092－02

曹鵬程（1987—），男，山西省生物研究院有限公司助理研究員。

〔編輯：張思楠〕