蔡學英 劉炳煒 駱德強

[摘要] 目的 探討早期胰島素強化治療對嚴重膿毒癥患者腸黏膜通透性及炎癥狀況的影響。 方法 選取2016年5月～2018年8月嚴重膿毒癥患者72例，隨機分為兩組。兩組均予抗感染治療、營養(yǎng)支持和治療原發(fā)感染灶等治療。兩組均予以普通胰島素加入微泵持續(xù)泵入，強化組與對照組分別將維持血糖在4.4～6.1 mmol/L和10.0～11.1 mmol/L，連用7 d。觀察兩組治療前后腸黏膜通透性指標及炎癥狀況變化，并評估療效。 結(jié)果 治療7 d后，兩組內(nèi)毒素（ET）、腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（IFABP）和D-乳酸水平顯著下降（P<0.01或P<0.05），且強化組下降幅度更明顯（P<0.05）;兩組血清hs-CRP和IL-6水平顯著下降，IL-10水平顯著上升（P<0.01或P<0.05），且強化組下降或上升幅度更明顯（P<0.05）;同時，強化組臨床總有效率要高于對照組（86.11% vs 69.44%）（χ2=5.24，P<0.05）。 結(jié)論 早期胰島素強化治療嚴重膿毒癥患者可降低血清ET、IFABP、D-乳酸、hs-CRP和IL-6水平，增加血清IL-10水平，其降低腸黏膜通透性可能與控制炎癥反應密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 嚴重膿毒癥;胰島素;強化治療;腸黏膜通透性;炎癥狀況

[中圖分類號] R459.7 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）24-0015-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of early intensive insulin therapy on intestinal mucosal permeability and inflammatory status in patients with severe sepsis. Methods 72 patients with severe sepsis from May 2016 to August 2018 were randomLy divided into two groups. Both groups were treated with anti-infective treatment， nutritional support and treatment of primary infection. Both groups were given ordinary insulin added to the micropump for continuous pumping. The intensive group and the control group maintained blood glucose of 4.4-6.1 mmol/L and 10.0-11.1 mmol/L， respectively， for 7 days. The changes of intestinal mucosal permeability and inflammatory status between two groups before and after treatment were observed and the therapeutic effects were evaluated. Results After 7 days of treatment， the levels of endotoxin （ET）， intestinal fatty acid binding protein （IFABP） and D-lactic acid in two groups were significantly decreased （P<0.01 or P<0.05）， and the decrease in the intensive group was more significant（P<0.05）. Serum hs-CRP and IL-6 levels in two groups were significantly decreased， and IL-10 levels were significantly increased （P<0.01 or P<0.05）. And the increase or decrease was more significant in the intensive group（P<0.05）. At the same time， the total clinical effective rate in the intensive group was higher than that of the control group （86.11% vs 69.44%） （χ2=5.24， P<0.05）. Conclusion Early intensive insulin therapy in the treatment of severe sepsis can reduce serum ET， IFABP， D-lactic acid， hs-CRP and IL-6 levels， increase serum IL-10 levels. Its reduction of intestinal mucosal permeability may be closely related to the control of inflammatory response.

[Key words] Severe sepsis; Insulin; Intensive therapy; Intestinal mucosal permeability; Inflammatory condition

膿毒癥主要是指由細菌、病毒及真菌感染造成的一種全身嚴重反應綜合征，起病較急，癥狀較嚴重，可引起膿毒癥休克或多器官障礙綜合征，是重癥醫(yī)學科的最主要死亡原因[1，2]。膿毒癥的發(fā)病機制尚未闡明，其中腸黏膜通透性異常及炎癥因子紊亂在膿毒癥發(fā)病中的作用逐漸成為研究熱點[3-5]。膿毒癥期間高血糖與炎癥反應增加有關(guān)，并可引起發(fā)病率和死亡率增加[6-9]。早期胰島素強化治療控制膿毒癥引起的應激性高血糖的效果較肯定，能明顯降低其臨床死亡率，但作用機制尚未完全明確[10，11]。本研究分析嚴重膿毒癥患者予以早期胰島素強化治療前后患者腸黏膜通透性及炎癥狀況的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月～2018年8月我院重癥醫(yī)學科收住的嚴重膿毒癥患者72例。納入標準[12]：①符合《國際膿毒癥定義》中的嚴重膿毒癥診斷標準[13];②發(fā)病至入院間隔時間<24 h，預計生存時間>7 d。排除標準：①以往有肝膽胃腸功能性或器質(zhì)性疾病或腹部手術(shù)史;②急慢性炎癥性疾病、糖尿病、糖耐量異常及其他內(nèi)分泌疾病。采用隨機數(shù)字表將納入患者分為兩組（強化組和對照組）。兩組性別、年齡、入院時隨機血糖、急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHE Ⅱ）評分和原發(fā)感染部位等基本一致（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

兩組予抗生素抗感染治療、營養(yǎng)支持和治療原發(fā)感染灶等治療。兩組均予以普通胰島素（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：400 U/10 mL，國藥準字H32020614）加入微泵持續(xù)泵入，強化組與對照組分別將維持血糖4.4～6.1 mmol/L和10.0～11.1 mmol/L，兩組連用7 d。觀察兩組治療前與治療7 d后腸黏膜通透性及炎癥狀況的變化，并評估臨床療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 腸黏膜通透性的評估 ?采用血清內(nèi)毒素（endotoxin，ET）、腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（Intestinal fatty acid binding protein，IFABP）和D-乳酸聯(lián)合評估，分別采用鱟動態(tài)比濁法、ELISA法和改良酶學分光光度法測定。

1.3.2 炎癥狀況的評估 ?采用血清超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白介素（interleukin，IL）-6和IL-10聯(lián)合評估，hs-CRP采用免疫比濁法測定，IL-6和IL-10采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

1.3.3 臨床療效評定標準[14] ?顯效：癥狀體征、血氣分析和APACHE Ⅱ評分控制正常;有效：癥狀體征、血氣分析和APACHE Ⅱ評分好轉(zhuǎn)或改善;無效：未達上述標準。除無效均為總有效。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清ET、IFABP和D-乳酸水平比較

治療前兩組血清ET、IFABP和D-乳酸水平比較基本一致（P>0.05）。治療7 d后，兩組血清ET、IFABP和D-乳酸水平較前顯著下降（P<0.01或P<0.05），且強化組下降幅度更明顯（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組血清hs-CRP、IL-6和IL-10水平比較

兩組治療前血清hs-CRP、IL-6和IL-10水平比較基本一致（P>0.05）。治療7 d后，兩組血清hs-CRP和IL-6水平較前明顯下降，血清IL-10水平較前顯著上升（P<0.01或P<0.05），且強化組下降或上升幅度更明顯（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組臨床療效分析

治療7 d后，臨床總有效率方面強化組較對照組更佳（86.11% vs. 69.44%）（χ2=4.18，P<0.05）。見表4。

3 討論

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征，發(fā)病機制十分復雜，迄今國內(nèi)外尚未完全研究清楚。研究已證實腸黏膜屏障障礙在嚴重膿毒癥發(fā)病中起著極其重要的作用[3-5]。嚴重膿毒癥可激發(fā)交感-腎上腺髓質(zhì)的興奮性明顯上升，腸黏膜毛細血管收縮引起腸壁血運障礙，導致腸黏膜通透性增加和腸絨毛結(jié)構(gòu)破壞，腸道細菌與內(nèi)毒素大量移位，進一步破壞腸黏膜屏障，形成惡性循環(huán)[3]。

目前國內(nèi)外學者報道了許多與腸黏膜屏障受損相關(guān)的標志物，其中D-乳酸和IFABP是研究較多較熱門的兩個標志物。D-乳酸主要是腸道細菌的代謝產(chǎn)物，是L-乳酸的異構(gòu)體，當機體嚴重創(chuàng)傷或感染后腸黏膜缺血缺氧致腸黏膜頂部上皮脫落，腸黏膜通透性增高，大量D-乳酸進入血液，導致血漿D-乳酸水平顯著升高[15]。IFABP是一種由成熟腸細胞特異性表達的小蛋白，生理條件下其在外周循環(huán)中表達量很低，當黏膜損傷后，蛋白質(zhì)迅速釋放到血液中，是反映腸道損傷的重要標志，嚴重膿毒癥患者的IFABP濃度明顯升高[16]，因此，血清ET、IFABP和D-乳酸指標可間接評估腸黏膜屏障的受損及修復水平，可判斷腸黏膜通透性。

膿毒癥患者機體處于應激狀態(tài)，釋放出大量的各種炎癥相關(guān)物質(zhì)，使得促炎癥物質(zhì)/抗炎癥物質(zhì)比例發(fā)生紊亂，爆發(fā)炎癥級聯(lián)反應[17，18]。hs-CRP是一種肝細胞分泌的非特異性炎癥因子，是評估膿毒癥病情及治療療效最常用血清學指標之一。IL-6是啟動全身炎癥反應最強的內(nèi)源性炎癥相關(guān)因子，可刺激炎癥物質(zhì)在病變部位聚集和活化，引起或放大炎癥效應[18]。IL-10是一種抗炎癥相關(guān)因子，主要通過抑制促炎癥物質(zhì)的分泌釋放發(fā)揮抗炎作用而起負調(diào)控作用。因此，血清hs-CRP、IL-6和IL-10指標可評估炎癥反應狀況。

近年來膿毒癥患者予以早期胰島素強化治療在臨床上逐漸推廣應用。多項研究已證實早期胰島素強化治療并良好控制膿毒癥患者血糖水平，可改善患者短期營養(yǎng)狀態(tài)，減輕應激性高血糖狀態(tài)導致的人體器官損傷，抑制炎癥相關(guān)因子的分泌釋放有利于炎癥的控制[19-21]。本研究顯示治療7 d后，強化組患者血清ET、IFABP和D-乳酸水平較對照組下降更明顯;強化組患者血清hs-CRP和IL-6水平下降幅度及血清IL-10水平上升幅度亦較對照組更明顯。且強化組患者臨床總有效率（86.11%）明顯高于對照組（69.44%），提示嚴重膿毒癥患者予以早期胰島素強化治療的臨床療效較肯定。

總之，早期胰島素強化治療嚴重膿毒癥患者可降低血清ET、IFABP、D-乳酸、hs-CRP和IL-6水平，增加血清IL-10水平，其降低腸黏膜通透性可能與控制炎癥反應密切相關(guān)。

[參考文獻]

[1] Kleinpell RM，Schorr CA，Balk RA. The new sepsis definitions implications for critical care practitioners[J].Am J Crit Care，2016，25（5）：457-464.

[2] Cohen J，Vincent JL，Adhikari NK，et al. Sepsis a roadmap for future research[J]. The Lancet Infectious Diseases，2015， 15（5）：581-614.

[3] Barkhausen T，Probst C，Hildebrand F，et al.Insulin therapy induces changes in the inflammatory response in a murine 2-hitmodel[J]. Injury，2009，40（8）：806-814.

[4] Stacey L，Bateman，Patrick CS. Procession to pediatric bacteremia and sepsis：Covert operations and failures in diplomacy[J]. Pediatrics，2010，126（2）：137-150.

[5] 石斌，郭鴻，張斌，等.強化胰島素治療對膿毒癥病人腸黏膜通透性的影響[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2010，17（1）：11-12，16.

[6] Sanches LC，Pontes Azevedo LC，Salomo R，et al. Association between early glycemic control and improvements in markers of coagulation and fibrinolysis in patients with septic shock-induced stress hyperglycemia[J].J Crit Care，2014，29（5）：884.e1-6.

[7] Schetz M，Vanhorebeek I，Wouters PJ，et al.Tight blood glucose control is renoprotective in critically ill patients[J].Journal of the American Society of Nephrology[J].JASN，2008，19（3）：571-578.

[8] Leonidou L，Mouzaki A，Michalaki M，et al. Cytokine production and hospital mortality in patients with sepsis-induced stress hyperglycemia[J]. The Journal of infection，2007，55（4）：340-346.

[9] Singamsetty S，Shah FA，Guo L，et al. Early initiation of low-level parenteral dextrose induces an accelerated diabetic phenotype in septic C57BL/6J mice[J]. Appl Physiol Nutr Metab，2016，41（1）：12-19.

[10] 鄭小常.胰島素強化治療對膿毒癥患者血清超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α和白介素-6水平的影響及療效觀察[J].藥物流行病學雜志，2015，24（4）：200-206.

[11] 陳曉梅.胰島素強化治療對膿毒癥患者血清非特異性炎性因子表達水平及預后的影響[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2014，11（4）：471-472，479.

[12] 馮剛，曹帆，俞思偉，等.胰島素強化治療對嚴重創(chuàng)傷中性粒細胞凋亡和炎癥反應的影響[J].中國急救醫(yī)學，2012，32（8）：728-731.

[13] Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC，et al.SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J].Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.

[14] 周榮斌，周高速，郭凱.2008年嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南簡讀[J].中國急救醫(yī)學，2008，28（3）：226-229.

[15] Ewaschuk JB，Naylor JM，Zello GA. D-lactate in human and ruminant metabolism[J]. J Nutr，2005，135（7）：1619-1625.

[16] Vermeulen Windsant IC，Hellenthal FA，Derikx JP，et al. Circulating intestinal fatty acid- binding protein as an early marker of intestinal necrosis after aortic surgery：A prospective observational cohort study[J].Ann Surg，2012， 255（4）：796-803.

[17] Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock（Sepsis-3）[J]. JAMA，2016，315（8）：801-810.

[18] Feng M，Sun T，Zhao Y，et al. Detection of serum interleukin-6/10/18 levels in sepsis and its clinical significance[J]. J Clin Lab Anal，2016，30（6）：1037-1043.

[19] 張紀蘭.胰島素早期強化治療對膿毒癥患者血清內(nèi)毒素、二胺氧化酶和D-乳酸指標的影響及療效觀察[J].中國微生態(tài)學雜志，2016，28（3）：294-301.

[20] 姚桂愛，潛麗俊.胰島素早期強化治療對兒童膿毒癥患者血管內(nèi)皮功能的保護作用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018， 56（9）：17-20.

[21] 田惠玉，趙釵，谷藏言.早期強化胰島素治療對重癥膿毒癥患者炎性因子及免疫功能的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2008，46（12）：59-61.

（收稿日期：2019-03-09）