朱震宇，張曉峰，王洪波，李 虎，張 宇，孟令展，牛曉峰，劉振文

肝移植是治療終末期肝病的主要手段。目前感染和急性排斥反應(yīng)仍然是肝移植術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥。實(shí)體器官移植后侵襲性真菌感染的總體發(fā)生率為7%～42%，其中念珠菌屬和曲霉屬為最常見(jiàn)的病原體。肝移植受者的真菌感染與預(yù)后不良和死亡率相關(guān)。據(jù)報(bào)道侵襲性真菌感染的總體病死率高達(dá)77%[1]，如果未處理，病死率接近100%[1-3]；其中侵襲性曲霉病總體病死率約65%～90%，侵襲性念珠菌病約30%～50%[4]。急性侵襲性真菌性鼻竇炎致病菌以曲霉菌多見(jiàn)，占83.8%，毛霉菌少見(jiàn)。本文對(duì)1例肝移植術(shù)后并發(fā)急性侵襲性真菌性鼻竇炎患者進(jìn)行了總結(jié)分析，具體報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

1.1 病史 患者王某，男，因“反復(fù)肝功能異常3年”于2015年9月7日收治于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心，確診為“酒精性肝硬化失代償期合并腹水、慢加急性肝衰竭”。既往有面部神經(jīng)性皮炎。吸煙15年，平均吸煙20支/d。飲酒15年，平均飲白酒500 g/d，2014年2月入戒酒中心戒酒治療，口服富馬酸喹硫平、丙戊酸鎂緩釋片后，戒白酒，仍飲啤酒5～6瓶/d。

1.2 入院檢查 血常規(guī)：WBC 9.72×109/L，HGB 100 g/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）82%、PLT 72×109/L。凝血功能：PTA 38.3%，PT 18.5 s。肝功能：AST 136 U/L，ALT 51 U/L，ALB 31 g/L，膽堿酯酶（cholesteryl ester, CHE） 2258 U/L，K 2.9 mmol/L，TBIL 527.6 μmol/L，血氨76.9 μmol/L。CT檢查提示：肝硬化，脾大，腹水，食管、胃底周?chē)o脈曲張，附臍靜脈開(kāi)放。

1.3 病例診斷 根據(jù)患者的病史及檢查結(jié)果，確診為：①酒精性肝硬化失代償期合并腹水；②慢加急性肝衰竭；③神經(jīng)性皮炎。

1.4 治療經(jīng)過(guò) 該患者住院時(shí)間長(zhǎng)，共80 d，病情相對(duì)復(fù)雜，詳見(jiàn)表1。

圖1 術(shù)后35 d面部表現(xiàn)患者面部浮腫，上顎糜爛、壞死，鼻腔側(cè)壁、鼻中隔、硬腭黏膜及鼻翼皮膚呈黑色焦痂狀壞死Figure 1 Facial presentation on day 35 after surgery

圖2 鼻竇CTCT示雙側(cè)篩竇、上頜竇、蝶竇及額竇黏膜增厚，腔內(nèi)充填大量較高密度影；竇壁骨質(zhì)未見(jiàn)異常。上牙槽骨、硬腭及左側(cè)上頜竇旁周?chē)浗M織密度不均勻，可見(jiàn)散在氣體密度影Figure 2 Paranasal sinus CT

2 討 論

目前感染和急性排斥反應(yīng)仍然是肝移植患者術(shù)后死亡的主要原因。大約80%的實(shí)體器官移植受者在移植后的第1年至少發(fā)生1次顯著的感染，特別是在手術(shù)后的前3個(gè)月[5]。感染病原菌以細(xì)菌多見(jiàn)，可達(dá)到80%以上，其次是真菌及病毒[6]。真菌性鼻竇炎尤其是曲霉菌性鼻竇炎主要發(fā)生于免疫缺陷患者，免疫缺陷可能為原發(fā)性或繼發(fā)性。肝移植術(shù)后并發(fā)該種疾病僅僅屬于個(gè)案，多數(shù)侵襲性曲霉菌感染部位在肺部，亦有在眼眶等的報(bào)道。真菌感染相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括腎功能不全，尤其是透析，排斥反應(yīng)，留置血管或?qū)蚬埽懙啦僮骱湍懙啦l(fā)癥，急性肝功能不全，早期移植失敗，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，再移植，術(shù)前住院時(shí)間延長(zhǎng)，ICU停留時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)前使用廣譜抗生素，術(shù)中大量輸注細(xì)胞血液制品，真菌定植以及移植后再次剖腹手術(shù)等[1-2，7-8]。本例患者術(shù)后因急性排斥反應(yīng)及肝壞死導(dǎo)致肝功能恢復(fù)欠佳，并且大劑量使用激素沖擊、抗感染治療、反復(fù)血漿置換及持續(xù)腎替代治療，都增加了患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。

急性侵襲性真菌性鼻竇炎常呈現(xiàn)非特異性癥狀。發(fā)熱是最常見(jiàn)的癥狀（86.5%），其次是鼻阻塞和/或充血（48.6%），隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)鼻內(nèi)結(jié)痂，鼻漏，面部疼痛，潰瘍和鼻部變色，眶周水腫，眼眶疼痛，顱神經(jīng)麻痹以及腭部壞死等表現(xiàn)[9]。本例患者最初出現(xiàn)口腔分泌物增多，逐漸出現(xiàn)發(fā)熱、面部浮腫、上顎糜爛、壞死，以及牙齒脫落，進(jìn)展極為迅速，臨床表現(xiàn)較為典型。因此，對(duì)免疫力低下并且有抗生素治療史，伴有面部疼痛，鼻塞，鼻漏，鼻出血及眼眶腫脹等癥狀的患者須要高度懷疑該病。

急性侵襲性真菌性鼻竇炎主要通過(guò)活組織檢查和/或微生物學(xué)和血管侵襲來(lái)確診，病理檢查是急性侵襲性真菌性鼻竇炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。完善耳鼻喉科檢查是非常有必要的，特別注意鼻內(nèi)鏡檢查，從可疑病變（黑色結(jié)痂、壞死、蒼白或潰瘍性病變）獲得用于組織病理學(xué)檢查的培養(yǎng)物和標(biāo)本。該患者口腔黏膜培養(yǎng)提示神戶腸桿菌、葡萄牙假絲酵母菌以及小孢根霉感染，術(shù)后病理可見(jiàn)大量曲霉菌，為少見(jiàn)的細(xì)菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌混合感染。

由于該病的進(jìn)展迅猛，早期診斷、早期治療是影響預(yù)后的重要因素；治療以抗真菌聯(lián)合手術(shù)治療為主要手段。手術(shù)采取內(nèi)鏡手術(shù)，徹底清理真菌團(tuán)塊及分泌物，除去病變的黏膜組織及壞死骨質(zhì)，通暢引流。當(dāng)疾病被限制在鼻竇腔時(shí)，內(nèi)窺鏡手術(shù)成功率很高。本例患者雖經(jīng)大劑量抗真菌藥物治療，并行手術(shù)清理壞死組織，但因合并多種真菌感染、多器官功能障礙以及手術(shù)時(shí)機(jī)已晚等因素，并未有效控制疾病進(jìn)展，因此，早期診斷、早期治療是影響預(yù)后的重要因素。

急性侵襲性真菌性鼻竇炎的病死率較高，有研究發(fā)現(xiàn)其致死率可近50%[10]，可能與患者基礎(chǔ)性疾病有關(guān)。臨床治愈者術(shù)后亦可能復(fù)發(fā)，故須長(zhǎng)期隨訪，一般術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)每周隨訪1次，此后半年內(nèi)每月隨訪1次。若無(wú)復(fù)發(fā)，3年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次。

有研究報(bào)道真菌性鼻竇炎可能在肝移植術(shù)前就存在，術(shù)前干預(yù)治療雖然不能預(yù)防感染，但未經(jīng)治療的鼻竇炎可能與肝移植術(shù)后死亡率增加有關(guān)，因此術(shù)前評(píng)估及必要的干預(yù)非常重要[11]。遺憾的是，該患者術(shù)前是否已經(jīng)合并真菌性鼻竇炎已無(wú)法證實(shí)。本例患者肝移植術(shù)后并發(fā)急性侵襲性真菌性鼻竇炎比較罕見(jiàn)，對(duì)臨床及研究均有一定的警示和指導(dǎo)價(jià)值。另外移植術(shù)后患者免疫功能低下，在此之上使用大劑量激素沖擊，即便已經(jīng)應(yīng)用比較全面的預(yù)防性抗感染治療，仍不可大意，須密切注意易感部位有無(wú)異常。該病一經(jīng)確診，應(yīng)立即行手術(shù)治療，并給予相應(yīng)的抗感染治療。