歐春影 李傳玲 安曉雷 李曉賓 郭靖 許可

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是由腦血管病及血管危險(xiǎn)因素引起認(rèn)知功能損害的綜合征，是至今唯一可防治的癡呆[1-3]。早期預(yù)防、治療可減少血管性癡呆的發(fā)生。腦梗死是VCI的重要病因[4]?；颊甙l(fā)生腦梗死時(shí)，當(dāng)病變發(fā)生、發(fā)展，其血清中相關(guān)指標(biāo)會(huì)也會(huì)出現(xiàn)明顯異常。腦梗死患者可以伴有認(rèn)知障礙，其可能與血清中的相關(guān)指標(biāo)有關(guān)。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，從而改善學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知行為。有研究表明炎癥過(guò)程參與認(rèn)知障礙的形成[5]。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是促炎因子，可作為判斷腦梗死病情、預(yù)測(cè)預(yù)后的重要標(biāo)志物[6,7]。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)及神經(jīng)毒性的作用，是造成腦細(xì)胞損傷的主要原因[8]。因此，本文旨在研究急性腦梗死后BDNF、IL-6、TNF-α 與VCI 的關(guān)系，為腦梗死后VCI 的轉(zhuǎn)歸影響因素及早期治療提供一定的理論依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集自2016 年7 月至2017 年1 月在徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者142例，為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)證實(shí)存在急性腦梗死的患者，并且排除可導(dǎo)致癡呆的其他腦部病變；（2）急性梗死7 d 以內(nèi)的患者；（3）符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制度的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：MoCA 評(píng)分≥26 的患者；精神癥患者；失語(yǔ)、失明、耳聾患者；伴有惡性腫瘤；伴有內(nèi)分泌異?；颊撸慌懦?、血壓控制不佳者；排除心衰患者；排除感染及免疫病患者。同期無(wú)器質(zhì)性病變的體檢者40例為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)同上，其中男性22 例，女性18 例，年齡（59.92±8.65）歲。本研究經(jīng)徐州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，在取得患者的知情同意后入組。

二、一般資料

入組的患者，先進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（minimental state examination，MMSE）評(píng)分，后進(jìn)行蒙特利認(rèn)知評(píng)分量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)分。MMSE＜27 分提示認(rèn)知障礙，MoCA＜26分提示認(rèn)知障礙。患者入院及腦梗死后3 個(gè)月采用MMSE、MoCA 量表進(jìn)行評(píng)分，受教育年限≤12 年的患者，加1 分校正受教育程度的偏倚；評(píng)分＜26 分為認(rèn)知障礙，≥26 分為認(rèn)知功能正常。VCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2018 中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南[9]。

三、標(biāo)本采集與測(cè)定

2 組患者均在入院時(shí)空腹抽血，研究組于急性期、恢復(fù)期及腦梗死后3 個(gè)月均空腹抽血，室溫放置30 min，低溫分離（4℃，1760 g，10 min）取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)BDNF、IL-6 及TNF-α 的濃度，按照試劑盒（BDNF 試劑盒購(gòu)自德國(guó)Acris 公司；IL-6、TNF-α 試劑盒購(gòu)自美國(guó)eBiosciene 公司）的操作說(shuō)明嚴(yán)格進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。每份血清均檢驗(yàn)3 次，然后取其平均數(shù)據(jù)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、血清BDNF、IL-6、TNF-α的含量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示。非認(rèn)知障礙組與認(rèn)知障礙組血清BDNF、IL-6、TNF-α 的含量采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)對(duì)各個(gè)變量進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，對(duì)照組、非認(rèn)知障礙組、認(rèn)知障礙組之間的年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖采用單因素方差分析。男女比例以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般資料比較

急性腦梗死患者142 例，觀察3 個(gè)月后，113 例患者未認(rèn)知功能障礙，為非認(rèn)知障礙組；29 例患者發(fā)生認(rèn)知障礙，為認(rèn)知障礙組。對(duì)照組40 例。非認(rèn)知障礙組、認(rèn)知障礙組、對(duì)照組在性別、血糖、血壓等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 3 組一般情況的比較（Mean±SD）

二、急性腦梗死組各時(shí)間段與對(duì)照組BDNF、IL-6、TNF-α 比較

急性腦梗死患者在急性期、恢復(fù)期的BDNF、IL-6、TNF-α 均高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；急性腦梗死患者在腦梗死后3 個(gè)月的BDNF、TNF-α 高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；急性腦梗死患者在腦梗死后3 個(gè)月的IL-6 高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 研究組各時(shí)間段與對(duì)照組BDNF、IL-6、TNF-α比較（Mean±SD）

三、非認(rèn)知障礙組和認(rèn)知障礙組患者各時(shí)間段BDNF、IL-6、TNF-α 的比較

非認(rèn)知障礙組在急性期BDNF 高于認(rèn)知障礙組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在恢復(fù)期和腦梗死后3 個(gè)月高于認(rèn)知障礙組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。非認(rèn)知障礙組在急性期、恢復(fù)期及腦梗死后3 個(gè)月的IL-6 均低于認(rèn)知障礙組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。非認(rèn)知障礙組在急性期、恢復(fù)期的TNF-α 低于認(rèn)知障礙組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在腦梗死后3 個(gè)月低于認(rèn)知障礙組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

討論

隨著老齡化的不斷增加，腦梗死的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。研究表明腦梗死是導(dǎo)致VCI 的重要病因[1]。腦梗死后神經(jīng)元變性壞死，破壞白質(zhì)纖維，中斷對(duì)側(cè)腦部神經(jīng)傳導(dǎo)束，導(dǎo)致VCI。Pendlebury 和Rothwell[4]的研究表明，腦卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)病率達(dá)26.3%～31.8%。VCI 患者的社會(huì)適應(yīng)能力、生活質(zhì)量和神經(jīng)功能康復(fù)，給患者和家庭帶來(lái)巨大的精神痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。VCI 是現(xiàn)唯一可防治的癡呆，因此，早期的預(yù)防、診斷尤為重要，但是缺乏早期診斷及預(yù)測(cè)的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示腦梗死后BDNF、IL-6 及TNF-α 均高于正常對(duì)照組；急性腦梗死患者在急性期、恢復(fù)期的BDNF、IL-6、TNF-α 均高于對(duì)照組。腦梗死后腦組織的缺血缺氧，導(dǎo)致一系列的病理生理反應(yīng)，IL-6、TNF-α、BDNF 等細(xì)胞因子的表達(dá)呈動(dòng)態(tài)變化。有研究表明BDNF、IL-6、TNF-α 參與腦梗死后VCI 的發(fā)病過(guò)程，且水平與病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[10-13]。因此本研究動(dòng)態(tài)觀察腦梗死后BDNF、IL-6、TNF-α 的變化，觀察其與腦梗死后VCI 的關(guān)系。

表3 不同預(yù)后急性腦梗死患者各時(shí)間段BDNF、IL-6、TNF-α 的比較（Mean±SD）

BDNF 屬于堿性蛋白質(zhì)，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長(zhǎng)上起到重要作用，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中大腦皮層及海馬含量最高。研究表明BDNF 促進(jìn)腦梗死后神經(jīng)元的恢復(fù)，對(duì)腦梗死后的學(xué)習(xí)及記憶也有幫助[14]。腦梗死后神經(jīng)元遭受缺血、缺氧、氧化應(yīng)激及炎癥損傷時(shí)，BDNF 與其受體結(jié)合，通過(guò)抗氧化、自噬、抗凋亡等途徑保護(hù)神經(jīng)元，提高機(jī)體的適應(yīng)性，促進(jìn)海馬神經(jīng)的再生，從而增強(qiáng)機(jī)體的認(rèn)知和神經(jīng)保護(hù)功能[15,16]。本研究中，非認(rèn)知障礙組在急性期BDNF 高于認(rèn)知障礙組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在恢復(fù)期和腦梗死后3 個(gè)月高于認(rèn)知障礙組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BDNF 在恢復(fù)期達(dá)到高峰，提示BDNF 可能參與腦卒中后的VCI 的病理過(guò)程，與國(guó)內(nèi)張雪紅等[10]研究結(jié)果一致。BDNF 參與腦梗死后VCI 的病理過(guò)程，且BDNF 在腦梗死后VCI有保護(hù)作用。

VCI 的發(fā)病機(jī)制尚沒(méi)有完全清楚，目前認(rèn)為與炎癥反應(yīng)、自由基損傷、興奮性氨基酸毒性和細(xì)胞凋亡等有關(guān)。炎癥反應(yīng)在腦卒中后認(rèn)知障礙和血管性癡呆的病情進(jìn)展中具有重要的位置[5]。因此，炎癥反應(yīng)在VCI 的發(fā)病過(guò)程中受到重視，炎癥反應(yīng)的過(guò)度表達(dá)會(huì)加重腦組織損傷。腦組織缺血時(shí)，周圍神經(jīng)元及內(nèi)皮細(xì)胞激活后釋放大量的炎癥因子IL-6 及TNF-α[17]。柴偉等[18]研究表明IL-6 及TNF-α 腦脊液中的表達(dá)水平可以反應(yīng)VCI 的嚴(yán)重程度。IL-6 由噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌，在急性炎癥反應(yīng)中有促炎作用。Kamnaksh 等[19]研究表明，中老年人海馬灰質(zhì)的體積與血漿中IL-6 的濃度呈負(fù)相關(guān)，提示著炎癥可能通過(guò)IL-6 作用于海馬，導(dǎo)致海馬灰質(zhì)的體積減少，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響。海馬體積的減少是VCI 的一個(gè)重要指標(biāo)。TNF-α 是單核因子，主要由巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生，是促使炎癥的調(diào)節(jié)因子，介導(dǎo)凋亡通路，促發(fā)缺血后細(xì)胞的凋亡，觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)中位于中心位置，可誘導(dǎo)IL-8、IL-6 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，造成腦損傷的加重和梗死區(qū)域體積的擴(kuò)大[11]。TNF-α 在VIC 和阿爾茨海默病患者腦脊液中表達(dá)增高，提示可能參與認(rèn)知功能及癡呆的病理過(guò)程[12,13]。急性腦梗死后IL-6 及TNF-α 通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，從而血清中的炎癥因子增高。IL-6 及TNF-α均是炎癥因子，炎癥反應(yīng)損傷內(nèi)膜，導(dǎo)致髓鞘脫失，神經(jīng)功能損傷，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的損傷[20]。本研究顯示，與對(duì)照組相比，急性腦梗死后血清IL-6 及TNF-α 水平升高；說(shuō)明腦梗死后IL-6 及TNF-α 通過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致血清中IL-6 及TNF-α 增加；與非認(rèn)知障礙組相比，認(rèn)知障礙組IL-6 及TNF-α 水平含量較高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IL-6 及TNF-α可能參與腦卒中后的VCI 的病理過(guò)程，IL-6、TNF-α在腦梗死后VCI 可能存在負(fù)作用。

綜上所述，BDNF、IL-6、TNF-α 參與急性腦梗死后VCI 的病理生理過(guò)程，BDNF 在腦梗死后VCI 有保護(hù)作用；IL-6、TNF-α 在腦梗死后VCI 可能存在負(fù)作用。這一結(jié)論為早期診斷VCI 提供一定的生物學(xué)指標(biāo)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。