朋云峰 任慧娟 楊倩 孫宏 劉顯東, 包曉瑋 張磊 唐倫先,

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的、可預(yù)防、可治療的呼吸系統(tǒng)疾病,其特征是持續(xù)的呼吸癥狀和氣流受限[1]。研究顯示COPD存在凝血-纖溶功能異常,可能與全身炎癥反應(yīng)、低氧血癥和氧化應(yīng)激增強(qiáng)、內(nèi)皮功能障礙等機(jī)制有關(guān)[2]。COPD急性加重期的高凝血狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致多種血栓栓塞疾病,影響患者預(yù)后,故臨床上對(duì)這些患者進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)是很有必要的。

目前臨床上主要以凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time, TT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、D-二聚體(D-Dimer,DD)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products, FDP)等指標(biāo)監(jiān)測(cè)COPD患者凝血功能,但這些指標(biāo)并不能動(dòng)態(tài)反應(yīng)出患者體內(nèi)實(shí)際凝血情況,并且檢測(cè)耗時(shí)長(zhǎng);血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)作為一種床邊即時(shí)檢測(cè)手段,可以彌補(bǔ)這一不足,由于血栓彈力圖試驗(yàn)是對(duì)全血標(biāo)本檢測(cè),故包含了血細(xì)胞以及血漿成分對(duì)凝血過程的影響,在創(chuàng)傷[3]、膿毒癥[4]和急性腦梗死[5]等多種疾病中更精確地反映了患者的凝血變化情況。筆者分析COPD急性加重COPD患者的血栓彈力圖與凝血指標(biāo)、炎癥及血?dú)庵笜?biāo)等的相關(guān)性,評(píng)價(jià)TEG在該類患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

臨床資料與方法

一、一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):符合2017版全球慢性阻塞性肺疾病防治策略(GOLD)指南[1]中COPD、AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他急性事件如急性心肌梗死、急性腦卒中、合并惡性腫瘤等。(2)近2周內(nèi)服用抗血小板聚集或抗凝藥。(3)半年內(nèi)有重大手術(shù)外傷史的患者。選取2016年8月至2019年1月上海市東方醫(yī)院急診內(nèi)科或急診重癥加強(qiáng)護(hù)理病房收治的AECOPD患者40例為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性橫斷面調(diào)查研究,其中男性23例,女性17例；年齡58～95歲,平均(79.75±10.26)歲。

二、觀察指標(biāo)

收集患者性別、年齡、TEG、[K值、R值、α角、MA值和凝血綜合指數(shù)(CI)]、凝血四項(xiàng)[凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、中性粒細(xì)胞百分比、動(dòng)脈血?dú)夥治鯷動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、pH值、乳酸(Lac)]等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者TEG、凝血功能、炎癥以及血?dú)饣€情況

40例樣本中TEG各指標(biāo)水平[K值(2.32±3.04)min,R值(6.63±2.18)min,α角(64.18±14.05)°,MA值(68.35±11.94)mm]；凝血四項(xiàng)[PT(13.48±1.49)s,FIB(3.97±1.42)g/L,APTT(29.71±4.42)s,TT(18.25±2.25)s；炎癥指標(biāo)[WBC(9.63±5.11)10^9/L,中性粒細(xì)胞百分比(81.00±12.19)%,CRP(45.09±63.69)mg/L,PCT(0.38±0.65)ng/ml]；動(dòng)脈血?dú)夥治龈髦笜?biāo)水平[PH值(7.36±0.09),PaO2(94.92±36.56)mmHg,PaCO2(55.55±18.46)mmHg,Lac(1.47±0.84)mmol/L]。

二、TEG與凝血四項(xiàng)相關(guān)性以及一致性分析

礦石中有害組分含量低，雜質(zhì)主要有Al2O3、SiO2、Fe等。Al2O3含 量 0.41～0.75%，SiO2含量 0.13～1.99%，TFe含量 0.04～062%，Cu含 量 0.001～0.002%，As含 量 0.0006～0.005%，CaO含量40.24～53.21%，MgO含量0.02～0.73%。

1.Pearson相關(guān)性分析

R與APTT呈正相關(guān)(r=0.49);K值與FIB呈負(fù)相關(guān)(r=-0.42),與APTT(r=0.67)、TT(r=0.49)呈正相關(guān);R值與APTT呈正相關(guān)(r=0.49)；α角與FIB呈正相關(guān)(r=0.39),與APTT呈負(fù)相關(guān)(r=-0.61);MA值與FIB呈正相關(guān)(r=0.68),與APTT(r=-0.60),TT(r=-0.37)呈負(fù)相關(guān);CI與FIB呈正相關(guān)(r=0.41),與APTT(r=-0.69)、TT(r=-0.37)呈負(fù)相關(guān)。見表1。

2.TEG指標(biāo)與FIB的一致性分析

F TEG 中K值、R值、MA值、α角FIB的Kappa值分別是0.35(P<0.05)、0.23(P>0.05)、0.47(P<0.05)、0.13(P>0.05)。見表2。

3.TEG指標(biāo)與PT的一致性分析

PT與K值、R值、MA值、α角的Kappa值分別是-0.12、0.04、0.09、-0.12,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 TEG與凝血四項(xiàng)相關(guān)性分析

注:PT為凝血酶原時(shí)間,FIB為纖維蛋白原,APTT為部分凝血活酶時(shí)間,TT為凝血酶時(shí)間,FDP為纖維蛋白原降解產(chǎn)物,DD為D-二聚體；P<0.05 水平(雙側(cè))上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表2 TEG指標(biāo)與FIB一致性分析

注:a非低凝:為統(tǒng)計(jì)需要,研究分析中將變量分為非低凝組(高凝與正常),低凝組[6]。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表3 TEG指標(biāo)與PT一致性分析

注:a非低凝:為統(tǒng)計(jì)需要,研究分析中將變量分為非低凝組(高凝與正常),低凝組[6]。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

4.TEG指標(biāo)與APPT一致性分析

APTT與K值、R值、MA值、α角的Kappa值分別是0.48、0.49、0.31、0.33,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 TEG指標(biāo)與APPT一致性分析

注:a非低凝:為統(tǒng)計(jì)需要,研究分析中將變量分為非低凝組(高凝與正常),低凝組[7]。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

三、TEG與各炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

MA與CRP呈正相關(guān)(r=0.39)。見表5。

四、TEG與血?dú)庵笜?biāo)相關(guān)性分析

K值與動(dòng)脈血pH值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.36),與PaCO2(r=0.37)、動(dòng)脈血Lac(r=0.48)呈正相關(guān)；R值與動(dòng)脈血pH值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.39),與PaCO2呈正相關(guān)(r=0.35)；α角與動(dòng)脈血Lac水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.45)；MA值與PaO2呈正相關(guān)(r=0.33),與動(dòng)脈血Lac呈負(fù)相關(guān)(r=0.42)；CI與動(dòng)脈血pH呈正相關(guān)(r=0.37),與PaO2(r=-0.37)、動(dòng)脈血Lac(r=-0.41)呈負(fù)相關(guān),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表6。

討 論

TEG是由德國(guó)Hartert[6]于1948年發(fā)明的用來描記血小板聚集到血栓形成以及隨后纖維蛋白溶解凝血-纖溶全程的圖像。其中R值為描述血液中凝血因子的含量;K值為描述可見凝塊形成的速度其值取決于凝血酶、凝血酶生成、FIB和血小板等;α角表示凝塊強(qiáng)度隨時(shí)間增加的速度,該變量與FIB含量有很好的相關(guān)性;MA反映血小板功能和形成凝塊的效力。TEG現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、膿毒癥等臨床領(lǐng)域的凝血-纖溶功能的監(jiān)測(cè)中[3-5]。

本研究發(fā)現(xiàn):TEG分析的K值、α角、MA值均與FIB、APTT存在不同程度的相關(guān)性,K值、MA值與TT、R值與APTT均存在線性相關(guān)；這一結(jié)果與既往有研究[7]資料結(jié)果一致,表明了利用TEG監(jiān)測(cè)AECOPD患者的凝血狀態(tài)是可行的。此外Leclere等[8]對(duì)患有肺氣腫的馬進(jìn)行研究,觀察到患病馬不僅有全身炎癥的證據(jù),而且在臨床惡化和緩解期間也有凝血變化,并且發(fā)現(xiàn)MA與功能性FIB之間存在顯著相關(guān)性。但是在判斷患者是否存在低凝狀態(tài)的一致性分析中,發(fā)現(xiàn)TEG與凝血四項(xiàng)這兩種檢測(cè)凝血功能的方法具有相關(guān)性,但一致性較差,考慮TEG檢測(cè)時(shí)應(yīng)用全血標(biāo)本,涵蓋了血細(xì)胞與血漿雙重成分對(duì)凝血過程的影響,因此，筆者推測(cè)在評(píng)估AECOPD患者凝血狀況時(shí)TEG和常規(guī)凝血功能檢測(cè)可結(jié)合起來應(yīng)用,但TEG并不能完全取代常規(guī)凝血系列檢測(cè)。

表5 TEG與各炎癥指標(biāo)相關(guān)性分析

注:P<0.05 水平(雙側(cè))上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表6 TEG與血?dú)夥治鲋饕笜?biāo)的相關(guān)性分析

注:P<0.05 水平(雙側(cè))上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1 mmHg=0.133 kPa

CRP是一種急性期全身炎癥生物標(biāo)志物,在感染、炎癥和組織損傷時(shí)迅速增加,研究表明COPD患者的CRP升高可能與肺功能下降、生活質(zhì)量下降、更頻繁的加重和住院有關(guān)[9-12]。大量證據(jù)表明止血和炎癥之間存在廣泛的交叉作用。呂海晨等[13]的研究顯示，TEG-MA與hs-CRP之間的存在顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果也提示MA值與CRP呈正相關(guān)。由于MA不僅能反映血小板的功能狀態(tài),而且能間接反映炎癥狀態(tài),因此該指標(biāo)可作為評(píng)價(jià)血小板聚集和炎癥的潛在臨床參數(shù)。本研究TEG其他指標(biāo)與WBC、中性粒細(xì)胞百分比、CRP以及PCT之間均無相關(guān)性。考慮AECOPD發(fā)病因素為多源性,在診療過程中未明確區(qū)分是細(xì)菌感染還是病毒感染,此外本研究樣本量較少,無法更好反映各指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)，需進(jìn)一步研究。

AECOPD的患者常伴有呼吸衰竭和酸中毒,而嚴(yán)重酸中毒不僅影響患者長(zhǎng)期生存率[14],還在一定程度上影響患者的凝血功能。本研究發(fā)現(xiàn)R值、K值與pH值呈負(fù)相關(guān),并且與PaCO2呈正相關(guān),α角度、MA值與乳酸水平呈負(fù)相關(guān),CI與PaCO2、乳酸呈負(fù)相關(guān)。Burton等[15]通過TEG和凝血功能來評(píng)估犬血的體外酸化對(duì)凝血的影響,結(jié)果顯示體外血液酸化對(duì)M值和α角有顯著的影響;而對(duì)PT和APTT無明顯影響。還有研究顯示,酸中毒對(duì)創(chuàng)傷患者R值、K值、MA值、α角和CI均有顯著影響,其中中度酸中毒(pH 7.15)顯著延長(zhǎng)了K值,增加了α角,但是對(duì)R、MA和CI無明顯影響[16]。此外,嚴(yán)重酸中毒時(shí)較高的R值延長(zhǎng)與死亡率和輸血量增加顯著相關(guān)。以上研究結(jié)果與本研究相似,考慮與選取的研究對(duì)象不同有關(guān),而且本研究未設(shè)置對(duì)照組,故對(duì)于研究結(jié)果的準(zhǔn)確性仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

總之,慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血栓彈力圖與凝血指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白、血?dú)夥治鲋笜?biāo)均具有一定的相關(guān)性。血栓彈力圖對(duì)評(píng)估AECOPD患者凝血功能、炎癥及內(nèi)環(huán)境狀態(tài)均有實(shí)用意義。

本研究具有一定局限性,首先這是一個(gè)單個(gè)中心、小樣本的研究;其二我們的研究缺乏正常人群及COPD穩(wěn)定期的患者作為對(duì)照,無法比較這兩類人群中血栓彈力圖與其他相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性缺失,這有待于進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究去驗(yàn)證。