2019年4月，F(xiàn)DA批出2個(gè)新生物制品和1個(gè)新分子實(shí)體，分別為治療骨質(zhì)疏松癥藥物Evenity（romosozumab-aqqg）、治療斑塊型銀屑病藥物Skyrizi（risankizumab-rzaa）和治療膀胱癌藥品Balversa（erdafitinib）。5月，F(xiàn)DA批出2個(gè)新分子實(shí)體，分別為治療心肌病藥品Vyndaqel（tafamidis meglumine）和治療乳腺癌藥品Piqray（alpelisib）。

1 Evenity（romosozumab-aqqg）

Evenity被批準(zhǔn)用于治療存在骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性患者的骨質(zhì)疏松癥。這是一款靶向于骨硬化蛋白（sclerostin）的全人源化單抗，通過(guò)抑制骨硬化蛋白的活性發(fā)揮作用。

Evenity結(jié)合骨硬化蛋白后，能夠阻斷sclerostinLRP-5/6通路，從而加速骨形成并減少骨吸收。此次批準(zhǔn)，使Evenity成為美國(guó)市場(chǎng)首個(gè)也是唯一一個(gè)具有雙重作用的骨質(zhì)疏松癥新藥：既能增加骨形成，又能減少骨吸收，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。Evenity在美國(guó)的獲批是基于國(guó)際多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照/阿侖膦酸鈉對(duì)照的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在比較試驗(yàn)中擊敗了默沙東的阿侖膦酸鈉，使椎骨骨折的發(fā)生率降低了約 50%，但顯示有更高的主要心血管事件發(fā)生率。所以Evenity的藥物標(biāo)簽中含有一則黑框警告，提示該藥可能會(huì)增加心肌梗死（心臟病發(fā)作）、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。該藥不應(yīng)在過(guò)去1年內(nèi)心臟病發(fā)作或中風(fēng)的患者中使用。在其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，應(yīng)權(quán)衡治療益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)。如果患者在治療過(guò)程中發(fā)生心臟病發(fā)作或中風(fēng)，應(yīng)停止Evenity治療。

Evenity的劑型為注射液，皮下注射給藥，在腹部、大腿或上臂注射，每月1次，每次2支（210 mg），使用期限限制為12個(gè)月劑量。如果骨質(zhì)疏松癥治療仍有必要，應(yīng)考慮使用抗再吸收劑繼續(xù)治療。此外，F(xiàn)DA還要求開(kāi)展上市后研究，評(píng)估Evenity在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中的心血管安全性，包括一項(xiàng)為期5年的觀察性可行性研究，隨后可能進(jìn)行一項(xiàng)比較安全性研究。

2 Skyrizi（risankizumab-rzaa）

Skyrizi被批準(zhǔn)用于適合系統(tǒng)療法或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成年患者的治療。銀屑病俗稱(chēng)牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，病程較長(zhǎng)，易復(fù)發(fā)。由于免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活和廣泛的炎癥而導(dǎo)致皮膚瘙癢、疼痛，對(duì)患者的身體健康和精神狀況影響較大。白細(xì)胞介素-23（IL-23）是一種參與炎癥過(guò)程的細(xì)胞因子，被認(rèn)為與許多慢性免疫介導(dǎo)的疾病有關(guān)，包括牛皮癬。

Skyrizi是一款靶向IL-23的人源化單克隆抗體，通過(guò)與IL-23的p19亞基相結(jié)合，能夠有選擇性地阻斷IL-23信號(hào)通路。此次批準(zhǔn)是基于4項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床研究的數(shù)據(jù)。這些研究共入組了2 000多例中度至重度斑塊型銀屑病成年患者。結(jié)果顯示，Skyrizi治療僅僅16周后就顯著改善了皮膚銀屑病斑塊清除，并在治療1年內(nèi)（52周）維持了斑塊清除。

Skyrizi的劑型為注射液，在第0、4周分別用藥1次，之后每3個(gè)月（12周）用藥1次，劑量為150 mg（75 mg，兩支），皮下注射。

3 Balversa（erdafitinib）

Balversa獲“突破性藥物”資格和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被加速批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）成年患者，其有FGFR3或FGFR2的基因改變、并且接受至少一種含鉑化療期間或之后病情仍進(jìn)展，包括新輔助化療或含鉑輔助化療后12個(gè)月內(nèi)。該藥適應(yīng)證的進(jìn)一步批準(zhǔn)將取決于確認(rèn)性研究中臨床療效的驗(yàn)證和描述。FDA同時(shí)批準(zhǔn)了一款伴隨診斷試劑盒與Balversa一起使用，這是被批準(zhǔn)檢測(cè)FGFR基因改變的第一個(gè)基于PCR的伴隨診斷試劑盒，可檢測(cè)出mUC患者腫瘤組織中存在的FGFR基因改變。如果檢測(cè)到一個(gè)或多個(gè)基因改變或融合，患者可能適合Balversa治療。

Balversa是一種口服泛FGFR抑制劑。FGFRs是一個(gè)受體酪氨酸激酶家族，在不同腫瘤中出現(xiàn)的基因突變可以導(dǎo)致它們被激活，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和增殖。此次加速批準(zhǔn)是基于2期臨床研究的結(jié)果。該研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂研究，共入組87例符合條件的患者，Balversa治療達(dá)到32.2%的客觀總緩解率（ORR），其中2.3%的患者達(dá)到完全緩解?；颊咧形痪徑獬掷m(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)到5.4個(gè)月。這些患者中25%接受過(guò)抗PD-L1/PD-1療法，Balversa對(duì)那些對(duì)抗PD-L1/PD-1療法沒(méi)有反應(yīng)的患者也產(chǎn)生療效。在啟用Balversa治療之前，先確認(rèn)腫瘤標(biāo)本有FGFR基因突變。

Balversa的劑型為口服片劑，其推薦起始劑量為每日1次，每次服用8 mg。如滿足標(biāo)準(zhǔn)，每日劑量增加至9 mg，整片吞服，有無(wú)食物均可。

4 Vyndaqel（tafamidis meglumine）

Vyndaqel獲“突破性藥物”和“孤兒藥”資格以及“快速通道”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于治療因?yàn)橐吧突蜻z傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性引起的心肌?。ˋTTR-CM）成年患者，以降低心血管相關(guān)死亡率和住院率。一同批準(zhǔn)的還有Vyndamax（tafamidis），都是“first-in-class”轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）穩(wěn)定劑tafamidis的兩種口服配方。AATR-CM是一種危及生命的罕見(jiàn)疾病。它是由于TTR的不穩(wěn)定性造成的。TTR通常以四聚體的形式存在，當(dāng)不穩(wěn)定的四聚體解離后，會(huì)導(dǎo)致折疊錯(cuò)誤的TTR聚集并形成淀粉樣蛋白原纖維和淀粉樣蛋白沉積。這些淀粉樣蛋白在心臟中的沉積會(huì)導(dǎo)致心肌變硬，最終引起心力衰竭。以往可用的治療方案僅僅包括對(duì)癥治療，在個(gè)別情況下進(jìn)行心臟（或心臟與肝臟）移植。

Vyndaqel是口服轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑，能夠選擇性地與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白結(jié)合，穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的四聚體，減緩導(dǎo)致ATTR-CM的淀粉樣物質(zhì)的形成。此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的全球性、關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，在30個(gè)月的試驗(yàn)過(guò)程中，Vyndaqel不但能夠?qū)⑷蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低30%，將心血管相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)降低32%，還可以提高患者的其它功能性指標(biāo)。

Vyndaqel的劑型為口服膠囊，推薦劑量為每日1次，每次口服80 mg。Vyndaqel給孕婦服用可能會(huì)造成胎兒傷害。服用Vyndaqel的女性應(yīng)與健康專(zhuān)業(yè)人士討論懷孕和預(yù)防問(wèn)題。

5 Piqray（alpelisib）

Piqray獲“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)與內(nèi)分泌治療藥物氟維司群聯(lián)合治療患有晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性和男性，這些患者為激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）并攜帶PIK3CA突變，在內(nèi)分泌治療時(shí)或之后疾病仍出現(xiàn)進(jìn)展。同時(shí)，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了配套診斷測(cè)試therascreen PIK3CA RGQ PCR試劑盒，用于檢測(cè)組織或液體活檢中的PIK3CA突變。晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腫瘤已擴(kuò)散到乳腺以外的其他器官，通常是骨骼、肺部、肝臟或大腦。約70%的乳腺癌患者為激素受體陽(yáng)性，癌細(xì)胞生長(zhǎng)通常依賴(lài)激素活性，因此，內(nèi)分泌治療（也稱(chēng)抗激素治療）是這類(lèi)患者主要的治療手段。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PI3K通路的改變是腫瘤惡化、疾病進(jìn)展和產(chǎn)生治療耐藥性的最常見(jiàn)原因。大約40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者攜帶PIK3CA基因突變。

Piqray是一款口服小分子a特異性PI3K抑制劑。在攜帶PIK3CA基因突變的乳腺癌細(xì)胞系中，它已顯示出抑制PI3K通路的潛力，并具有抑制細(xì)胞增殖的作用。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了Piqray的療效。結(jié)果表明，攜帶PIK3CA突變的患者在接受氟維司群治療時(shí)額外添加Piqray，可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），Piqray+氟維司群聯(lián)合治療和單獨(dú)使用氟維司群的患者中位PFS分別為11個(gè)月和5.7個(gè)月，患者總有效率分別為35.7%和16.2%。

Piqray的劑型為口服片劑，其推薦劑量為每日1次，每次300 mg，飯中服用。臨床醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)正在服用Piqray的患者的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，并應(yīng)警告患者可能出現(xiàn)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，如導(dǎo)致皮膚或嘴唇和牙齦等黏膜脫皮或起泡的皮疹。有嚴(yán)重皮膚反應(yīng)史的患者應(yīng)該禁用Piqray，如Stevens-Johnson綜合征、多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥等。

（上海醫(yī)藥戰(zhàn)略發(fā)展研究院特約研究員 張建忠）