孫敏 徐麗 金經(jīng) 林文燦 王曉斐 方潔

摘 要 目的：總結(jié)臨床藥師參與耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）抗感染治療的經(jīng)驗和體會。方法：在1例老年男性CRKP尿路感染治療中，臨床藥師參與治療方案的制訂，包括阿米卡星個體化劑量調(diào)整和聚維酮碘膀胱沖洗，并在治療過程中做好藥學(xué)監(jiān)護。結(jié)果：臨床藥師利用自身專業(yè)知識協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化給藥方案，取得良好的抗感染治療效果。結(jié)論：臨床藥師參與抗感染治療方案的制定與調(diào)整，可加強抗菌藥物的合理應(yīng)用和減少相關(guān)藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌 尿路感染 阿米卡星 聚維酮碘 尿路沖洗

中圖分類號：R517.6 文獻標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）19-0071-05

Analysis of the treatment of an elderly man with urinary tract infection caused by carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae

SUN Min1*， XU Li1， JIN Jing2， LIN Wencan3， WANG Xiaofei4， FANG Jie5**（1. Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Rizhao City， Shandong Rizhao 276800， China； 2. Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University， Shanghai 200011， China； 3. Department of Emergency， Shishi City Hospital， Fujian Shishi 362700， China； 4. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 5. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China）

ABSTRACT Objective： To summarize the experience of clinical pharmacists participated in the treatment of carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae （CRKP）. Methods： Clinical pharmacists participated in the formulation of the treatment plan in the treatment of an elderly man with urinary tract infection caused by CRKP， including the individualized dose adjustment of amikacin and povidone iodine bladder irrigation and pharmaceutical monitoring. Results： Clinical pharmacists assisted clinicians in optimizing dosage regimen by using their professional knowledge， by which some good anti-infection treatment results were obtained. Conclusion： The assistance of clinical pharmacists in the formulation and adjustment of anti-infective therapy can strengthen the rational application of antimicrobial agents and reduce the occurrence of adverse drug reactions.

KEy WORDS carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae； urinary infection； amikacin； povidone iodine； urinary tract flushing

隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）感染病例逐漸增多，給臨床抗感染治療帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[1]。大量研究數(shù)據(jù)表明，CRKP感染已成為醫(yī)院死亡的獨立危險因素[2]。美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention）將CRKP列為“最頑固的細菌”之一[3]。

在重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）老年人留置導(dǎo)尿管是一個相當(dāng)常規(guī)的做法[4]。長期留置導(dǎo)尿管是ICU老年男性患者發(fā)生尿路感染（urinary tract infections，UTI）的獨立危險因素。腸桿菌科細菌引起UTI的趨勢逐年增加，并伴有較高的死亡率[5]。UTICRKP患者的死亡率為13.52%，ICU患者的死亡率為43.13%[6]。然而，針對UTI-CRKP的有效治療方法卻鮮有報道，因此探索新的治療策略和治療方案具有重要意義。本文報道并討論了1例由臨床藥師參與的通過優(yōu)化阿米卡星個體化用藥方案和建議聚維酮碘沖洗尿道成功治療ICU老年男性UTI-CRKP的案例。

1 病歷資料

患者，老年男性，84歲，身高168 cm，體重67.5 kg。主訴：反復(fù)胸悶、心悸5年，加重半月。既往史：2型糖尿病史7年和高血壓史20年?，F(xiàn)病史：5年前診斷為鈣化性主動脈狹窄，口服華法林抗凝治療。2018-04-15患者因呼吸衰竭緊急入院。2018-04-16心臟彩超提示：主動脈瓣鈣化伴狹窄+輕中度關(guān)閉不全、二尖瓣鈣化伴狹窄+中度關(guān)閉不全，左房增大、右房增大伴中度三尖瓣關(guān)閉不全，肺動脈高壓，微量心包積液?？紤]心力衰竭與其心臟瓣膜病變相關(guān)，為進一步行相關(guān)手術(shù)治療，于2018-04-21轉(zhuǎn)入心外病區(qū)。2018-05-08突發(fā)呼吸困難，血氣分析提示Ⅱ型呼吸衰竭，給予氣管插管+呼吸機輔助通氣，并轉(zhuǎn)心外監(jiān)護室后續(xù)治療。2018-06-05痰液培養(yǎng)出“鮑曼不動桿菌”，給予“頭孢哌酮舒巴坦鈉（1.5 g q8h 靜脈滴注，2018-06-05—2018-06-27）”抗感染。因脫機拔管困難，于2018-06-20行氣管切開術(shù)。2018-06-22行右側(cè)胸膜腔穿刺術(shù)，抽出淡血性胸水1 000 ml。

患者心臟手術(shù)風(fēng)險高，2018-06-28轉(zhuǎn)入RICU進一步控制肺部感染。留置導(dǎo)尿管，給予靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉（3 g，q12h）。2018-07-10患者體溫39.2 ℃，血常規(guī)示白細胞計數(shù)（WBC）10.58×109/L，中性細胞比例（N%）54.6%。給予停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，改用靜脈滴注美羅培南（1.0 g，q8h）和阿米卡星（600 mg，qd）。2018-07-27患者安靜休息，自主呼吸尚平穩(wěn)，體溫36.8 ℃，血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.98×109/L，N% 64.2%，血清肌酐65 mmol/L。給予停用美羅培南和阿米卡星，同時氣切套管堵管改鼻導(dǎo)管高流量吸氧，并加強口腔及氣道護理。經(jīng)過上述治療，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)。

2018-07-31患者體溫36.7 ℃，尿液分析顯示pH值為7，硝酸鹽陰性，WBC/HPF，提示UTI可能，更換導(dǎo)尿管。尿培養(yǎng)示革蘭陰性桿菌，分離顯示CRKP。藥敏報告如下：環(huán)丙沙星（MIC=4 mg/ml，耐藥），亞胺培南（MIC=16 mg/ml，耐藥），呋喃妥因（MIC=256 mg/ml，耐藥），頭孢曲松（MIC=64 mg/ml，耐藥），哌拉西林/舒巴坦（MIC=128 mg/ml，耐藥），左氧氟沙星（MIC=8 mg/ ml，耐藥），美羅培南（KB法，6 mm，耐藥），磷霉素（KB法，6 mm，耐藥）和阿米卡星（MIC=8 mg/ml，敏感）。2018-08-03，患者體溫39.3 ℃，尿液渾濁，呈膿性。根據(jù)之前CRKP的藥敏實驗報告，給予靜脈滴注阿米卡星（600 mg，qd）和亞胺培南西司他丁鈉（1.0 g，q8h）聯(lián)合抗感染治療。2018-08-06患者體溫38.3 ℃，血清肌酐68 mmol/L，復(fù)查尿培養(yǎng)仍為CRKP，監(jiān)測阿米卡星峰濃度為57.44 mg/ml。2018-08-07調(diào)整阿米卡星的劑量為800 mg qd，同時加用低濃度的聚維酮碘（0.1% v/v，500 ml）膀胱沖洗。放置三腔氣體膠囊導(dǎo)管；打開導(dǎo)尿管，夾住沖洗管，清空患者膀胱；打開沖洗管，夾住導(dǎo)尿管，以60～80滴/min緩慢滴注聚維酮碘（0.1% v/v，50 ml）；改變患者體位，徹底沖洗膀胱20 min；打開導(dǎo)尿管，夾緊沖洗管，將聚維酮碘引入無菌封閉小便池。2018-08-10監(jiān)測阿米卡星峰濃度為70.35 mg/ml，谷濃度為4.35 mg/ml，血清肌酐示72 mmol/L。2018-08-17和2018-08-19隨訪尿培養(yǎng)，結(jié)果陰性。2018-08-20停用阿米卡星和亞胺培南，2018-08-22患者生命體征穩(wěn)定，轉(zhuǎn)入普通病房。

2 討論

2.1 治療方案選擇

UTI的表現(xiàn)為尿培養(yǎng)陽性，至少有以下一種體征和癥狀：發(fā)熱、恥骨上或肋脊角疼痛或壓痛、尿急、尿頻、排尿困難[7]。CRKP感染會擾亂宿主的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致膿毒癥或膿毒性休克，尤其是具有較強致病性的CRKP[8]。研究表明，膿毒癥或膿毒癥休克的發(fā)生率差異很大，報道分別有在<10%和>50%[9]。在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、免疫功能受損、65歲或以上和有尿路梗阻的患者中發(fā)病率更高[10]。近年來國內(nèi)外研究的結(jié)果表明肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是泌尿系感染中第二常見腸桿菌科，僅次于大腸埃希菌（Escherichia coli，E.coli）[11]。因此，早期干預(yù)是治療患者UTI-CRKP最有效的方法。

從近5年的報道[12-16]來看，CRKP的抗菌治療一般局限于頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/vaborbactam、多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素、碳青霉烯類以及氨基糖苷類等。這主要是由于KP是一種具有較厚莢膜且大多數(shù)存在菌毛的革蘭陰性桿菌，其較厚的莢膜與具有高耐藥性相關(guān)[17]。阿米卡星是氨基糖苷類抗菌藥物，通過對致病菌蛋白質(zhì)合成的干擾，阻斷細菌蛋白質(zhì)合成途徑，抑制致病菌蛋白質(zhì)的合成。還可通過破壞KP胞漿膜的完整性發(fā)揮有效的抑菌作用。歐洲有文獻報道，以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案用于CRKP感染的治療效果好[18]。鑒于目前國內(nèi)尚無美羅培南/vaborbactam上市，并且無論是替加環(huán)素、多黏菌素還是頭孢他啶/阿維巴坦都沒有獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局或美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于UTI的治療。綜上所述，阿米卡星是以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥治療UTICRKP的最佳選擇。

2.2 阿米卡星劑量的調(diào)整

阿米卡星是氨基糖苷類廣譜抗菌藥物，其臨床用藥個體差異比較大，血藥濃度易受到年齡、肥胖、重癥感染、性別等多種因素影響。這些因素可以影響阿米卡星在患者體內(nèi)的表觀分布容積（Vd），進而間接對其血藥濃度產(chǎn)生影響[19]。阿米卡星是濃度依賴性殺菌藥物，廣泛接受的阿米卡星藥物動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）靶點為最高藥物濃度（Cmax）與最低抑菌濃度（MIC）之比 8～10[20]，可以在保證療效的同時避免其腎毒性和耳毒性。

阿米卡星說明書建議單純性尿路感染對常用抗菌藥耐藥者每12小時200 mg，用于其他全身感染給藥劑量為每12小時7.5 mg/kg或每24小時15 mg/kg，給藥途徑為靜脈注射或肌內(nèi)注射，成人一日不超過1.5 g，療程不超過10 d。但值得注意的是，該CRKP耐藥性高，且患者為老年重癥患者，伴有毛細血管滲漏和大量保水，可明顯增加阿米卡星的分配量，同時患者非單純性尿路感染。故阿米卡星說明書推薦使用量400 mg/d不能滿足要求，且查閱文獻未有相關(guān)劑量推薦。

而阿米卡星在ICU患者中的劑量選擇也是當(dāng)前研究的熱點，但是多數(shù)圍繞泌尿系統(tǒng)外的其他全身感染用藥，而且頗具爭議。Touchard等[21]指出ICU患者按照25 mg/（kg·d）給予阿米卡星，小于70%患者的最高血藥濃度可達到60 mg/ml，建議ICU患者按照30 mg/（kg·d）給予阿米卡星。Boidin等[22]建議首劑量給予ICU患者阿米卡星按照37.80 mg/（kg·d），以便其盡快達到峰值，而維持劑量根據(jù)體重不同分別給予（29.20±4.30） mg/kg和（23±3.90） mg/kg。王文韜等[23]推薦老年患者用阿米卡星時選用劑量最好進行血藥濃度監(jiān)測。

根據(jù)國外常用阿米卡星的群體藥代動力學(xué)工具Clinical Calculators推算，建議患者使用劑量應(yīng)為950 mg/d，計算方式如下：身高168 cm=66.1英寸；理想體重=50+2.3×（66.160）=64 kg；給藥劑量=15×64=950 mg；峰濃度=給藥劑量/表觀分布容積=950 mg/（64 kg×0.3 L/kg）=49.5 mg/ml。推算結(jié)果與國內(nèi)的阿米卡星注射液說明書要求阿米卡星使用量為960 mg/d相差不大。Clinical Calculators推薦劑量與說明書一致，而遠遠低于上述文獻[21-23]推薦劑量的主要原因是，該計算工具是根據(jù)群體建立的藥代動力學(xué)參數(shù)非局限于ICU患者。

綜上述，阿米卡星用于治療ICU患者泌尿系統(tǒng)外的其他全身感染時，劑量應(yīng)高于普通患者。同理，用于治療重癥患者的尿路感染其劑量也應(yīng)高于常規(guī)用量。結(jié)合該患者為重癥患者，阿米卡星84%～92%以原型經(jīng)尿排泄，故該患者阿米卡星初始使用劑量600 mg qd，但監(jiān)測峰濃度為57.44 mg/ml，CRKP MIC值為8 mg/ml，Cmax/MIC比值為7.18，不能滿足阿米卡星最佳靶點，且療效不佳。調(diào)整阿米卡星劑量至800 mg qd后，監(jiān)測峰濃度為70.35 mg/ml，Cmax/MIC比值為8.79，達到阿米卡星最佳靶點范圍內(nèi)。治療兩周后尿培養(yǎng)3次，結(jié)果均為陰性。監(jiān)測患者的谷濃度為4.35 mg/ml，根據(jù)相關(guān)研究，可按照q24h給藥[24]。故筆者認為阿米卡星用于治療ICU患者的尿路感染尤其UTI-CRKP時也需要做到個體化用藥。

2.3 膀胱沖洗

膀胱沖洗是指通過導(dǎo)尿管，將沖洗液引入到膀胱內(nèi)，快速清除患者膀胱內(nèi)細菌、脫落黏膜或尿沉渣結(jié)晶等，再將引入的液體通過虹吸原理引流出來。目前常用的膀胱沖洗液主要有消毒劑如苯扎溴銨、氯己定、聚維酮碘等；或抗菌藥物如甲硝唑、呋喃西林等；或某些中藥沖洗液以及0.9%氯化鈉等[25-26]。國內(nèi)膀胱沖洗主要用于尿液較混濁、有殘渣和沉淀物，或膀胱有出血或膀胱感染等情況。

鑒于該患者為UTI-CRKP，選用聚維酮碘沖洗，主要因為：苯扎溴銨等消毒劑對革蘭陰性菌效果差；抗菌藥物沖洗，屬于抗菌藥物局部用藥，膀胱中的藥物往往不能達到有效的抗菌藥物濃度，同時增加了致病菌的耐藥性；中藥沖洗液性質(zhì)不穩(wěn)定容易變質(zhì)或產(chǎn)生沉淀?？紤]聚維酮碘氧化性較高，可引起患者膀胱壁灼傷，故將其稀釋為0.1%（v/v）?；颊卟捎玫蜐舛鹊木劬S酮碘（0.1%，v/v）沖洗膀胱，CRKP清除效果明顯，說明聚維酮碘溶液沖洗膀胱治療UTI-CRKP效果良好。聚維酮碘殺菌譜廣，機理為聚維酮碘可釋放游離碘，游離碘與病原體細胞膜上的各分子接觸，然后氧化或碘化膜上的疏基化合物、肽類、蛋白質(zhì)、酶、脂質(zhì)和胞嘧啶等分子，從而使包括CRKP在內(nèi)的細菌喪失活性，導(dǎo)致病原體細胞死亡。

2.4 藥學(xué)監(jiān)護

該患者因CRKP引起的尿路感染采用注射阿米卡星和聚維酮碘沖洗，因此對患者進行抗感染藥物藥學(xué)監(jiān)護和飲水方面教育至關(guān)重要。腎毒性是阿米卡星常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)有血尿、蛋白尿、肌酐上升及腎小球濾過率下降等，機制為阿米卡星進入腎小管上皮細胞后導(dǎo)致細胞壞死和凋亡，同時還可引起腎臟血流量下降導(dǎo)致腎小球濾過率降低。以上環(huán)節(jié)同時發(fā)生，相互影響，最終導(dǎo)致患者腎衰竭[27]。治療期間定期監(jiān)測患者腎功能和聽力。其次，膀胱沖洗期間注意放空殘尿，同時控制藥物灌注速度，避免灌注壓力過高導(dǎo)致尿液逆流造成進一步感染。最后，囑患者膀胱沖洗前少量飲水減少尿液產(chǎn)生，沖洗后大量喝水利于膀胱內(nèi)殘留液排除。

3 結(jié)論

縱觀患者CRKP尿路感染的治療流程，鑒于老年男性常伴尿路梗阻、泌尿系統(tǒng)血流豐富以及CRKP的嗜血性，及時的抗菌藥物治療和正確積極的臨床干預(yù)必不可少。通過此病例，筆者認為作為抗感染臨床藥師，在學(xué)會查閱文獻應(yīng)用指南外，更要學(xué)會將藥學(xué)知識融會貫通，從多個角度去考慮如何抗感染，為臨床治療CRKP提供新思路。

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*作者簡介：孫敏（1987—），女，主管藥師。從事臨床藥學(xué)、抗感染研究。E-mail： sumin2375@163.com

**通信作者：方潔（1977—），女，主管藥師。主要從事抗感染研究。E-mail：13916730218@139.com