王麗麗 霍彬 柳青 王磊 霍小東 王金煥 臧立 王海濤

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球常見的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，在美國已經(jīng)成為危害男性健康的首位腫瘤［1］。中國前列腺癌的發(fā)病率低于西方國家，近年隨著人們生活方式的改變，檢查方法的提高，PCa 的發(fā)病率呈顯著增長趨勢［2］，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)轉(zhuǎn)移［3］，失去手術(shù)切除機會。起初多數(shù)患者對去勢治療（androgen deprivation therapy，ADT）敏感，但兩年后多進展為預(yù)后極差的去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。此類患者無特殊有效的治療辦法，亟需探索新的治療策略。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）及其受體在腫瘤血管和淋巴管形成中發(fā)揮重要作用，尤其是在上皮細(xì)胞中［4］。甲磺酸阿帕替尼（apatinib）作為新一代小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor-2，VECFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP 結(jié)合位點，高度選擇性抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，從而強效抑制腫瘤血管生成［5］。研究已經(jīng)證實該藥物對多種惡性腫瘤有顯著療效［6］，但在前列腺癌治療領(lǐng)域中的研究甚少。本研究對25例常規(guī)治療失敗的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者分析口服甲磺酸阿帕替尼4 個周期后的臨床治療效果及不良反應(yīng)，進一步評估該藥的近期療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2016年6月至2017年12月收治的25 例常規(guī)治療失敗的去勢抵抗性前列腺癌患者，中位年齡72（52～81）歲。所有患者均經(jīng)手術(shù)、內(nèi)分泌、化療、放療等常規(guī)治療后疾病進展，均有可評估病灶，見表1。進行甲磺酸阿帕替尼口服靶向治療前，血常規(guī)：WBC≥4.0×109/L，HGB≥90 g/L，PLT≥80×109/L；肝功能：總膽紅素≤1.5倍正常值上限，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常值上限，如有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)氨酶≤5 倍正常值上限；腎功能：CREA＜57 mmol/L；心電圖與超聲心動圖除外急性心肌梗死或其他的急性心源性疾病，影像學(xué)檢查（CT或PET-CT）進行實體瘤測定評估。入組患者均為組織學(xué)證實的前列腺腺癌，臨床診斷為Ⅳ期，常規(guī)治療無效，無特殊有效的治療手段，ECOG 評分為1～2 分，無重要臟器功能障礙。所有患者均簽署知情同意書且經(jīng)過天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 入組患者均為常規(guī)治療（內(nèi)分泌治療、手術(shù)、多西他賽化療、新型內(nèi)分泌治療等）失敗后的去勢抵抗性前列腺癌患者?？诜谆撬岚⑴撂婺岚邢蛑委?，初始劑量為250 mg/d，餐后服用1 次/d（每日盡量同一時間服用），28 d 為1 個周期，治療期間未使用其他的抗腫瘤治療方法。依據(jù)患者的不良反應(yīng)，進行靶向藥物劑量調(diào)整，若患者治療1 周后無嚴(yán)重不良反應(yīng)（Ⅲ/Ⅳ度）出現(xiàn)，且肝腎功能均無明顯受損，可將劑量調(diào)整為500 mg/d，1 次/d；若患者靶向治療后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，下調(diào)劑量為125 mg/d，積極對癥治療待不良反應(yīng)完全恢復(fù)后，可再將劑量回調(diào)至上一水平。

1.2.2 療效評價 根據(jù)最新修訂的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（m-RECIST）：完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶完全消失并至少持續(xù)4周以上；部分緩解（partial response，PR）：所有靶病灶的長徑總和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：所有靶病灶的變化介于部分緩解與疾病進展之間；疾病進展（progressive disease，PD）：所有靶病灶的長徑總和增加≥20%，并且長徑總和增加絕對值≥5 mm，或出現(xiàn)新的病灶。療效評價治療：客觀緩解率（overall response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。疼痛的評估采用疼痛階段變化問卷（pain stages of change questionnaire，PSOCQ）方法；生存質(zhì)量評分與患者治療前的情況進行比較；藥物不良反應(yīng)的評估標(biāo)準(zhǔn)采用美國國家癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC v4.0）。若NCI不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)未列出，可以根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進行判斷：Ⅰ級（輕度）：有不適，但不影響正?；顒樱虎蚣墸ㄖ卸龋好黠@不適，減少或影響患者的日常生活；Ⅲ度（重度）：不能工作或進行日?；顒?；Ⅳ度（極重度）：致殘甚至死亡。

1.2.3 隨訪 所有患者接受甲磺酸阿帕替尼靶向治療，28 d為1個周期，門診或者住院隨訪1次。按照此隨訪頻率直至腫瘤進展、治療不可耐受或死亡。隨訪內(nèi)容包括：血常規(guī)、凝血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、PSA水平、其他腫瘤學(xué)標(biāo)記物、影像學(xué)檢查（如胸部、腹部、盆腔CT/MRI，每2個月1次；骨掃描，每6個月1次）、患者疼痛評分及患者服藥期間的血壓、皮疹、乏力等其他藥物不良反應(yīng)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。使用配對t檢驗或符號秩和檢驗，比較組內(nèi)的前后差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評估

截至2018年3月，全組隨訪率為100%，隨訪中位時間為96.2 d。甲磺酸阿帕替尼靶向治療4個周期后（平均約112 d），參照m-RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，3 例患者因未按期返院，未行影像學(xué)復(fù)查，未規(guī)律服藥而不能參與療效評估。另外，22 例參與療效評價的患者中，無CR，PR 11 例（44%），SD 8 例（32%），PD 3 例（12%），ORR為44%，DCR為76%。圖1、2為2例靶向治療后明顯好轉(zhuǎn)患者的影像學(xué)資料。1 例患者因口服阿帕替尼1周后出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛，停藥；1例患者因出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐等癥狀后，自行停藥；1 例患者死亡（死于肝轉(zhuǎn)移、肝功能不全、多臟器衰竭）。

甲磺酸阿帕替尼靶向治療后患者的平均疼痛評分較前明顯下降：治療前（7.84±1.24）分，第1個月（3.23±1.32）分，第2個月（1.56±1.73）分，第3個月（1.34±1.25）分，第4個月（1.52±1.48）分。生存質(zhì)量顯著提升，17例（68%）患者靶向治療后PSA下降50%以上，PSA下降持續(xù)時間可達(dá)2～6個月。

2.2 不良反應(yīng)

25例患者在靶向治療過程中最常見的不良反應(yīng)為乏力及胃腸道反應(yīng)，分別為22例（88%）及15例（60%），但多數(shù)為輕中度反應(yīng)，積極對癥治療后明顯改善，并未改變患者的用藥劑量。1例患者耐受性較差，靶向治療2周后出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐等癥狀，遂自行停藥。7例患者出現(xiàn)血壓升高，口服ACEI/ARB類降壓藥物后血壓恢復(fù)正常。1例患者口服藥物1周后出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛，為避免嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生，遂停藥。6例患者出現(xiàn)手足綜合征。1例患者出現(xiàn)皮疹，外用維生素E/激素軟膏后癥狀緩解，長期口服阿帕替尼耐受性較好。4例患者出現(xiàn)蛋白尿，其中2例患者經(jīng)藥物治療后明顯緩解，2例患者通過下調(diào)藥物劑量后癥狀緩解。其他不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、頭暈/頭痛、尿潛血和肌酐升高等，均為輕中度不良反應(yīng)，經(jīng)藥物治療后可控制或無需特殊處理，均可耐受治療。1例患者于靶向治療2周后，疾病進行性進展，影像學(xué)檢查示：肝轉(zhuǎn)移，最終死于肝功能不全、多臟器衰竭（表2）。

表1 25例mCRPC患者的一般情況

圖1 患者男性，69歲，mCRPC，阿帕替尼靶向治療前后

圖2 患者男性，74歲，mCRPC，阿帕替尼靶向治療前后

表2 甲磺酸阿帕替尼靶向治療中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng) 例（%）

3 討論

近年來隨著醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，多西他賽、卡巴他賽、阿比特龍、恩雜魯胺和氯化鐳-223等多種抗腫瘤藥物顯著改善了mCRPC 患者的生存和預(yù)后，但由于mCRPC 形成的分子機制尚未明確，仍缺乏有效的治療手段，成為前列腺癌的主要死因。截至目前，CRPC患者間的分子異質(zhì)性是公認(rèn)的，但是未進行分子分層治療［7-8］，亟需進一步探索研究。

血管新生為惡性腫瘤發(fā)生和進展過程中最關(guān)鍵的步驟，其中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為最主要的調(diào)控實體瘤血管發(fā)生和新生血管形成的因素之一，可強烈而特異性地促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，增加血管通透性，進而促進血管新生。此外，VEGF 還可通過VEGFR 促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，形成新生血管［9］，其中KDR（kinase insert domain-containing receptor）是VEGF 的主要功能性受體。有研究［10-12］顯示，人類前列腺癌組織中有VEGF 與KDR 的表達(dá)，且該表達(dá)與前列腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。有研究［13］發(fā)現(xiàn)VEGF/KDR 系統(tǒng)與前列腺癌的轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，且VEGF 和KDR 的表達(dá)強度與腫瘤組織的Gleason 評分呈正相關(guān)?？偠灾?，VEGF 與前列腺惡性腫瘤的血管生成、腫瘤進展密切相關(guān)，且在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，這就帶來了抗血管生成靶向療法。

對于不同類型的腫瘤，抗VEGF治療已獲得國際和國內(nèi)廣泛認(rèn)可，甲磺酸阿帕替尼作為其中的典型代表，通過抑制腫瘤細(xì)胞的活性及侵襲能力，并通過RET/Src 等信號通路產(chǎn)生多種細(xì)胞毒性，在多種實體瘤［14-16］中顯示出顯著療效。有研究［17］顯示，單獨應(yīng)用阿帕替尼可抑制VEGF-2下游TKIS生成從而阻止新生血管生成，并且明顯優(yōu)于其他抗血管生成藥物，有效率為49%vs.33.5%。但甲磺酸阿帕替尼片在前列腺癌中的研究甚少，通過文獻(xiàn)檢索僅能發(fā)現(xiàn)其他抗血管生成藥物在PCa 中的研究數(shù)據(jù)。體外細(xì)胞學(xué)試驗［18］發(fā)現(xiàn)前列腺腫瘤干細(xì)胞在聯(lián)合抗VEGF/VEGFR-t 的治療中加用P-Rex1 或Rac1 抑制劑可顯著提高抗腫瘤療效。Scott等［14］研究證實多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗及激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）對于前列腺癌生化復(fù)發(fā)患者可取得良好的抗腫瘤效果。此外，貝伐珠單抗聯(lián)合來那度胺對比多西他賽聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性激素抵抗前列腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗［19］表明，抗血管生成治療可使患者獲得更好的臨床獲益，PFS 及OS 分別為18.2 個月和24.6個月。

本研究初步發(fā)現(xiàn)，甲磺酸阿帕替尼靶向治療在mCRPC中的近期療效顯著，腫瘤內(nèi)壞死組織增多，腫瘤負(fù)荷明顯縮小，ORR可達(dá)44%，DCR可達(dá)76%。但也有部分患者療效欠佳，其中PD 3 例（12%）。全組均為手術(shù)、內(nèi)分泌治療、放療、化療等常規(guī)治療失敗后的晚期難治性腫瘤患者，既往接受治療的水平對于該藥的治療效果影響不顯著，使該藥適用范圍更加廣泛，為晚期CRPC患者提供了新的治療選擇。但由于納入患者數(shù)量及觀察時間有限，存在數(shù)據(jù)不確切的可能，因此本結(jié)果有待長期觀察后進一步論證。

本研究有關(guān)甲磺酸阿帕替尼藥物不良反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，25例患者中22例（88%）出現(xiàn)乏力，其中12例（56%）為Ⅰ度，8例（32%）為Ⅱ度，無重度乏力患者出現(xiàn)。15例（60%）患者出現(xiàn)輕中度胃腸道反應(yīng)；血壓升高、手足綜合征、蛋白尿的發(fā)生概率也較高，分別為7例（28%）、6例（24%）和4例（16%）。其中1例（4%）患者出現(xiàn)Ⅲ度手足綜合征，影響正常生活，中途停用阿帕替尼并積極對癥后可以繼續(xù)服藥。1 例（4%）患者在靶向治療1周后出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛，為了防止惡性心血管事件的發(fā)生，遂停藥。所以，對有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或者心絞痛等心臟疾病病史的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇甲磺酸阿帕替尼、貝乏珠單抗等抗血管藥物，以免影響因心肌缺血引起的代償性側(cè)支循環(huán)建立，從而造成致命后果。有研究［5］顯示，患者均為常規(guī)治療失敗、疾病進展迅速、一般狀況欠佳，針對甲磺酸阿帕替尼靶向治療的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為劑量限制性不良反應(yīng)，起始劑量及維持劑量均未按750 mg 治療?？傮w而言，阿帕替尼的不良反應(yīng)可控且能夠耐受［20-21］，原因可能與阿帕替尼抑制全身微小血管新生，從而抑制腫瘤細(xì)胞的活性及侵襲能力有關(guān)。此外，依據(jù)本研究的經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)mCRPC 的不良反應(yīng)程度可能與療效呈正相關(guān)。11 例PR 患者在口服阿帕替尼僅1～3 d后就出現(xiàn)乏力、血壓升高、手足綜合征等不良反應(yīng)，對癥治療后可以耐受的患者，疼痛較前緩解，PSA 較前下降，影像學(xué)評估靶病灶也較前顯著縮小。3例PD患者中，2例患者口服靶向藥物后疼痛未見明顯緩解，PSA 較前升高，但并未表現(xiàn)出藥物相關(guān)的不良反應(yīng)；1例患者因不可耐受的胃腸道反應(yīng)自行停藥。提示口服阿帕替尼的初始劑量為250 mg/d，可避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且可獲得理想療效；若患者服藥后出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或者血液學(xué)指標(biāo)的惡化，可以下調(diào)劑量125 mg/d；若耐受情況可且無明顯肝腎功能異常，可以上調(diào)劑量125 mg/d，最終的維持劑量一般不高于500 mg/d。

綜上所述，抗血管生成靶向藥物可以有效抑制腫瘤的生長，同時減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生，成為腫瘤治療的新策略。本研究顯示甲磺酸阿帕替尼靶向治療晚期難治性CRPC患者的近期療效顯著，有望成為mCRPC患者的治療新選擇。但目前該藥物仍處于臨床探索階段，對于CRPC 治療的起始劑量、維持劑量等問題國內(nèi)外研究尚未有明確推薦或指南，同時其長期療效及不良反應(yīng)仍需進一步研究論證。