陳詩(shī)雅1，肖紹堅(jiān)1，林友寧1，楊莎莎，許 茜，蔡 晶

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種常見(jiàn)于中老年人群的神經(jīng)退行性疾病，以震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀為臨床主要表現(xiàn)，常伴便秘、睡眠障礙、抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀。但目前應(yīng)用的治療手段，無(wú)論是藥物或手術(shù)治療只能改善病人的癥狀，并不能阻止病情的發(fā)展，更無(wú)法治愈；且PD用藥的“金標(biāo)準(zhǔn)”左旋多巴的有效期一般是3～5年，之后病人將出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，如劑末現(xiàn)象、晨僵現(xiàn)象、凍結(jié)現(xiàn)象、異動(dòng)癥等[1-2]。中醫(yī)藥治療 PD可改善病人臨床癥狀，減少西藥的使用量和副作用，提高PD病人的生活質(zhì)量。本課題組在中藥復(fù)方蓯蓉精顆粒對(duì)PD影響的實(shí)驗(yàn)[3]和臨床工作[4]基礎(chǔ)上，運(yùn)用蓯蓉精顆粒輔助西藥治療PD，取得了一定療效，現(xiàn)對(duì)其在減少西藥劑量和副作用、改善生活質(zhì)量等方面情況報(bào)道如下。做出評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 入選2016年 5月—2017年6月在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院病房及門(mén)診就診，且符合診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的PD病人40例。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)帕金森病最新診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 按照西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PD者； 年齡 50 ～ 80 歲；修訂Hoehn-Yahr分級(jí)量表，評(píng)分≤4級(jí)；自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 非典型性或繼發(fā)性 PD 病人； 伴有重大疾病如嚴(yán)重心肝腎功能障礙、精神及神經(jīng)疾病、重癥感染、腫瘤、腦炎等；過(guò)敏體質(zhì)者；曾經(jīng)有過(guò)針對(duì)PD癥狀的中醫(yī)藥治療，但最后一次服藥時(shí)間距離本次就診時(shí)間間隔<3個(gè)月；近3個(gè)月西藥用藥不穩(wěn)定，調(diào)整過(guò)用藥劑量；近3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)的病人。

1.5 治療方案 病人均口服基礎(chǔ)治療西藥，同時(shí)輔以蓯蓉精顆粒顆粒劑治療。顆粒劑均早晚2次飯后30 min服用，每次1包，連續(xù)服用12周。治療過(guò)程中，結(jié)合病人病情變化，依據(jù)中國(guó)帕金森病治療指南(第3版)[6]逐漸加減西藥用量至能控制PD病人的臨床癥狀。

蓯蓉精顆粒由肉蓯蓉、黃精等藥物為主組成。顆粒劑由北京康仁堂藥業(yè)有限公司制作。具體流程為：采購(gòu)符合中國(guó)藥典規(guī)定的飲片，以水為溶媒，每罐投料量200～250 kg，加入適量水，提取1～2次，溫度為90～100 ℃，時(shí)間為1.5～2.5 h。過(guò)濾后濃縮，濃縮溫度65～75 ℃，濃縮密度為1.00～1.10(60 ℃)；添加適量不含糖藥用糊精，進(jìn)行噴霧干燥，噴霧進(jìn)風(fēng)溫度145～155 ℃，出風(fēng)溫度65～85 ℃，霧化器頻率250～270 Hz，送料泵頻率20～30 Hz，干燥后用隔墻式干壓制粒。

1.6 臨床療效評(píng)價(jià) 由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評(píng)價(jià)并記錄。①進(jìn)行藥物使用情況登記：記錄每位病人每次就診的藥物使用劑量。治療前后抗-PD西藥的具體劑量均由左旋多巴等效劑量(LED)[7]進(jìn)行轉(zhuǎn)換。②帕金森病生活質(zhì)量量表(Parkinson Disease Question-39，PDQ-39)評(píng)分量表[8]：對(duì)PD病人的行動(dòng)、日常生活、情緒、社會(huì)支援等方面進(jìn)行評(píng)分，進(jìn)而評(píng)價(jià)PD病人的日常生活質(zhì)量。③帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分：采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表3.0版。參照英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)制定的UPDRS量表[9]，評(píng)價(jià)其總分級(jí)分項(xiàng)Ⅰ(精神、行為和情緒)、Ⅱ(日常生活活動(dòng))、Ⅲ(運(yùn)動(dòng)檢查)、Ⅳ(并發(fā)癥)積分的變化情況。

1.7 安全性評(píng)價(jià) 在試驗(yàn)前后，對(duì)病人進(jìn)行尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖檢查。并詳細(xì)記錄試驗(yàn)過(guò)程中的不良反應(yīng)事件(癥狀和體征)。研究期間隨時(shí)觀察并記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 完成12周治療的病人共36例，年齡51～79(65.96±6.32)歲；男25例，女11例；病程0.5～10(3.90±2.00)年；改良H&Y分級(jí) 1期7例，1.5期9例，2期7例，2.5期5例，3期5例，4期3 例。

2.2 治療前后UPDRS量表評(píng)分及PDQ-39評(píng)分比較(見(jiàn)表1)

表1 治療前后UPDRS量表評(píng)分及PDQ-39評(píng)分比較(±s) 分

與治療前比較，1)P<0.05

2.3 治療前后LED比較 治療前LED為(413.21±372.12)mg/d，治療后為(379.15±368.61)mg/d，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.895，P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 研究期間共出現(xiàn)不良反應(yīng)4例。2例為服藥1周自覺(jué)口渴等不適，囑停服中藥顆粒劑后，1周內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)。1例病人服藥10 d后自覺(jué)煩躁、睡眠欠佳，囑停服中藥顆粒劑后，1周內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)。1例服藥23 d后，出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)水腫，追問(wèn)病人用藥情況，病人曾服用硝苯地平控釋片，考慮水腫與鈣拮抗劑降壓藥的不良反應(yīng)有關(guān)，告知病人可至心內(nèi)科調(diào)整降壓藥，專(zhuān)科醫(yī)師調(diào)整相關(guān)用藥后，水腫好轉(zhuǎn)。與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)3例。詳見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)事件

2.5 治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 受試者血尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖檢查，均未發(fā)現(xiàn)可能直接與試驗(yàn)有關(guān)的異常指標(biāo)改變， 各項(xiàng)指標(biāo)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 治療前后血常規(guī)、肝腎功能等的變化(±s)

注：WBC為白細(xì)胞；RBC為紅細(xì)胞；Hb為血紅蛋白；ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST為天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；BUN為尿素氮；Cr為肌酐

3 討 論

PD屬中醫(yī)學(xué)“顫證”的范疇。95%病人患病年齡為40～70歲，多50歲后發(fā)病，且PD的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[10]?！端貑?wèn)》指出：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣，年五十，體重，耳目不聰矣，年六十，陰痿，氣大衰”，說(shuō)明人至40歲開(kāi)始，腎中精氣逐漸衰竭，這與PD的發(fā)病年齡規(guī)律相吻合。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為帕金森病的性質(zhì)屬于本虛標(biāo)實(shí)，肝腎虧損、氣血不足為其本，而風(fēng)、火、痰、瘀則為其標(biāo)[11]。腎為先天之本，藏先天之精，為生命之物質(zhì)基礎(chǔ)。只有腎精充足才能維持各種生命活動(dòng)，腦為髓之海，腎藏精，主骨生髓，腎精充沛則腦之功能正常，故補(bǔ)腎療法在臨床上廣泛應(yīng)用于帕金森病的治療。大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究也表明以單味補(bǔ)腎中藥或以補(bǔ)腎中藥為主的方藥對(duì)PD治療有一定作用[3，12]。蓯蓉精顆粒由肉蓯蓉、黃精組成，以有“沙漠人參”之稱(chēng)的肉蓯蓉為君藥，取其補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血的陰陽(yáng)雙補(bǔ)功效；補(bǔ)腎陰藥物制黃精為臣藥，既補(bǔ)益腎中陰精，又制約肉蓯蓉的溫燥之性，以求“陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮，陰得陽(yáng)升而源泉不竭”之效。結(jié)合老年人神經(jīng)系統(tǒng)的生理變化與臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，腦動(dòng)脈逐漸硬化，則會(huì)影響腦的血供，加重腦部病變，絕大部分病人都有腦缺血影像學(xué)改變，故加入涼血活血中藥輔助蓯蓉精顆粒發(fā)揮其治療作用。再結(jié)合PD病人常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)與非動(dòng)癥狀，根據(jù)相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)與文獻(xiàn)研究組成蓯蓉精顆粒進(jìn)行此試驗(yàn)。

本研究40例病例中最終完成試驗(yàn)者36例，出現(xiàn)不良反應(yīng)4例，與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)有3例，停藥后癥狀好轉(zhuǎn)至消失。治療前后，西藥劑量的減少差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，UPDRS量表總分及分項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明復(fù)方中藥蓯蓉精顆粒方可以在減少西藥用量的同時(shí)而不加重病人臨床癥狀。病人在UPDRS量表Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ這些項(xiàng)目的評(píng)分上幾乎沒(méi)有改善，可能與12周療程較短、西藥劑量的減少有關(guān)。UPDRS評(píng)分Ⅳ(異動(dòng)癥)積分的減少，可能僅僅只與西藥劑量的減少有關(guān)，也可能與蓯蓉精顆粒減弱西藥的副作用有關(guān)。PDQ-39評(píng)分的減少具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UPDRSⅡ(日常生活活動(dòng))的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，比較兩量表評(píng)分，PDQ-39中的日常生活部分與UPDRSⅡ中相似內(nèi)容較多，且與PD的運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)，PDQ-39中的行動(dòng)、情緒等部分均有改善。不良反應(yīng)需具體分析每位病人臨床癥狀與用藥配伍，有待今后研究探討。

本研究中樣本量較少，在之后的研究中，需擴(kuò)大樣本量，設(shè)置空白或安慰劑對(duì)照，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)病情和年齡方面分層，增加對(duì)病人的隨訪。本研究顯示，蓯蓉精顆?？蓽p少西藥用量，但對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)癥狀尚無(wú)明顯作用，僅有個(gè)別病人的評(píng)分有所改善，通過(guò)對(duì)評(píng)分改善明顯的病人訪問(wèn)，病人自覺(jué)用藥后“全身松了下來(lái)”。考慮可能是改善了肌強(qiáng)直方面，提示隨后試驗(yàn)可以增加對(duì)病人肌電圖的檢測(cè)，且本研究未涉及對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的詳細(xì)研究。增加對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀中睡眠障礙的評(píng)價(jià)，可以使用PDSS量表評(píng)分，若條件允許，可檢測(cè)病人不同睡眠時(shí)項(xiàng)的具體情況，增加客觀指標(biāo)數(shù)據(jù)，以增加試驗(yàn)的可信度。另外，蓯蓉精顆粒是否可替代早期病人多巴胺等西藥的使用，延長(zhǎng)開(kāi)始使用西藥的時(shí)間；對(duì)哪種病情程度病人西藥劑量的減少效果更為顯著；是否能夠延長(zhǎng)西藥的有效期等問(wèn)題，需要對(duì)病人進(jìn)行更詳盡的病情年齡分層試驗(yàn)，增加治療病例數(shù)，延長(zhǎng)治療時(shí)間及隨訪時(shí)間。本研究?jī)H通過(guò)LED轉(zhuǎn)換公式探討了蓯蓉精顆粒對(duì)西藥劑量的減少，臨床上抗膽堿能藥物同樣具有一些副作用，后續(xù)研究可以觀察其對(duì)不同類(lèi)型抗PD西藥劑量的影響。此次研究雖有不足之處，但研究結(jié)果顯示蓯蓉精顆粒安全性較好，能減少西藥用量和副作用，提高病人的生活質(zhì)量。