于娜　欒鑫

[摘要] 目的 探討多囊卵巢綜合征（PCOS）患者亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）與內(nèi)分泌代謝異常的相關(guān)性。 方法 回顧性分析2016年6月～2018年12月在東昌府人民醫(yī)院就診的PCOS患者65例，另選取同期就診的身體健康、月經(jīng)周期和婦科B超正常的不孕癥女性115例作為對照組。按促甲狀腺激素（TSH）水平，PCOS患者分為A組（TSH<2.5 mIU/L），B組（2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L），C組（TSH>4.0 mIU/L），比較各組內(nèi)分泌代謝特征的差異。 結(jié)果 PCOS組體重指數(shù)（BMI）、游離甲狀腺素（FT4）、黃體生成素（LH）、LH/卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）及2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L發(fā)病率均高于對照組（P<0.05），TSH>4 mIU/L發(fā)病率增高（P>0.05）。PCOS組內(nèi)比較：隨著TSH升高，糖類代謝指標均升高（P>0.05）;C組TSH、胰島素抵抗β細胞功能指數(shù)高于A、B兩組（P<0.05）;B組的FSH比A組略有升高（P<0.05）。 結(jié)論 PCOS患者更容易出現(xiàn)肥胖和代謝異常，TSH>4 mIU/L組PCOS患者代謝異常更加明顯，可以作為診斷PCOS患者SCH的截點。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征;亞臨床甲狀腺功能減退;內(nèi)分泌代謝;促甲狀腺素截點

[中圖分類號] R581.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）23-0030-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between subclinical hypothyroidism（SCH） and endocrine and metabolic abnormalities in the patients with polycystic ovary syndrome（PCOS）. Methods 65 patients with PCOS who were diagnosed in Dongchangfu District People's Hospital from June 2016 to December 2018 were retrospectively analyzed， and another 115 infertile women with normal physical heatth， menstrual cycle and gyneldogical B-mode Ultrasonography were assigned to the control group. According to thyroid stimulating hormone（TSH） level， PCOS patients were divided into group A （TSH<2.5 mIU/L）， group B （2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L）， and group C （TSH>4.0 mIU/L）. The differences in endocrine and metabolic characteristics were compared between each group. Results The body mass index （BMI）， free thyroxine （FT4）， luteinizing hormone （LH）， LH/follicle stimulating hormone （FSH）， testosterone （T） and incidence rate of 2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L were higher in the PCOS group than in the control group（P<0.05）. The incidence of TSH>4 mIU/L was increased（P>0.05）. Compared within PCOS group， as the TSH was increased， the carbohydrate metabolism index was increased（P>0.05）; the function index of TSH and insulin resistance β cells in group C was higher than that in group A and B（P<0.05）; the FSH in group B was slightly higher than that in group A（P<0.05）. Conclusion PCOS patients are more prone to obesity and metabolic abnormalities. The metabolic abnormalities of PCOS patients in TSH>4 mIU/L group are more obvious， which can be used as a cut-off point for the diagnosis of SCH in patients with PCOS.

[Key words] Polycystic ovary syndrome （PCOS）; Subclinical hypothyroidism （SCH）; Endocrine metabolism; Thyroid stimulating hormone （TSH） cutoff point

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病，以稀發(fā)排卵、雄激素增多、卵巢內(nèi)多囊樣表現(xiàn)為主要特征，一般發(fā)病率在5%～10%[1]。PCOS是一種多病因且病理生理和臨床表現(xiàn)復雜多樣的綜合征，目前發(fā)病原因仍不清楚。PCOS的患者易伴有甲狀腺功能紊亂[2]，目前二者之間相互影響的代謝機制尚不清楚，可能跟下丘腦-垂體-卵巢軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸之間相互作用和影響有關(guān)。

臨床上亞臨床甲狀腺功能減退（Subclinical hypothyroidism，SCH）的診斷依賴血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）上限的確立，一般情況下，若T3、T4正常，TSH高于一般參考值上線（本實驗室以0.35～4.94 mIU/L）就可以診斷為SCH，而孕前期的女性可能要求更加嚴格，2011年的美國甲狀腺協(xié)會（American stimulating hormone，ATA）指南[3]妊娠早期TSH上限指出TSH≥2.5 mIU/L的診斷標準，2012中國的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[4]：指出TSH≥2.5 mIU/L的診斷標準，然而這一標準廣受爭議！[5，6，7]。在2017版ATA指南[8]建議調(diào)整為4.0 mIU/L為診斷標準，為防止過度治療，2018年中國的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[9]也更改為4.0 mIU/L為診斷標準。因為多囊卵巢患者更容易出現(xiàn)高BMI、糖代謝紊亂等代謝方面的異常，需要在2.5～4.0之間更為準確的參考標準，以便有利于指導臨床PCOS患者TSH診斷標準。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月～2018年12月到聊城市東昌府人民醫(yī)院就診的診斷為PCOS的患者65例，平均年齡（29.39±4.80）歲，另選取同期就診的身體健康、月經(jīng)周期和婦科B超正常的不孕癥女性115例作為對照組，平均年齡（28.20±4.09）歲，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計意義（P>0.05），具有可比性。

納入標準：根據(jù)2011年中國的多囊卵巢綜合征（PCOS）診斷標準：必須具備月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血再符合下列2項中的一項：①有高雄激素的臨床和（或）生化征象;②超聲檢查：卵巢一側(cè)或雙側(cè)直徑2～9 mm的卵泡數(shù)量超過12個，卵巢體積大于10 mL;排除標準：資料不全者，其他可能引起高雄激素的疾病和（或）引起排卵異常的疾病。

該項研究已經(jīng)獲得了東昌府人民醫(yī)院倫理委員會的批準，受試者已充分了解研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

（1）將受試者分為健康對照組和PCOS組進行比較，分析對照組和PCOS患者臨床指標和代謝異常的情況。（2）根據(jù)PCOS患者依據(jù)血清TSH濃度分為：A組（TSH<2.5 mIU/L）;B組（2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L）;C組（TSH>4.0 mIU/L），比較患者臨床指標和代謝差異的情況。

1.3 觀察指標

收集所有患者的基本信息：身高、體重、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、月經(jīng)史、生育史、服用藥物史、既往史;所有患者于月經(jīng)第3天清晨空腹狀態(tài)下抽取靜脈血，檢測卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、計算LH/FSH比值、睪酮（testosterone，T）、催乳素（prolactin，PRL）、雌二醇（estrogen，E2）、孕酮（progesterone P）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素（insulin，INS）、葡萄糖穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment for insulin resistance）HOMA-IR=FBG（mmol/L）×INS（/L）/22.5、胰島素β細胞功能指數(shù)HOMA-β=20×INS/（FBG-3.5）、促甲狀腺激素（TSH）、游離三源甲狀腺原氨酸（Free three-source thyroxine T3，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（Free thyroxine T4，F(xiàn)T4）。測定應用美國雅培公司i2000sr的自動化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量類型的資料，若服從正態(tài)分布，則采用均數(shù)±標準差表示;兩組之間計量類型的比較，采用兩獨立樣本t檢驗進行比較;三組及三組以上的組間比較采用單因素方差分析進行，多重比較采用LSD方法。如計量類型的資料不服從正態(tài)分布，則采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)類型的資料采用頻數(shù)表進行描述性分析，組間比較采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各項指標比較

BMI、FT4、2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L、LH、LH/FSH、T在對照組與PCOS組之間的顯著性分別為<0.001、0.021、0.013、<0.001、<0.001、<0.001，均小于檢驗水準0.05，差異有統(tǒng)計學意義，即BMI、FT4、TSH2-4 mIU/L、LH、LH/FSH、T在對照組與PCOS組之間的分布有差異，對照組的BMI均值為（23.51±3.56）kg/m2，小于PCOS組（27.37±4.86）kg/m2;對照組的FT4均值為（0.95±0.13）pg/mL，小于PCOS組（1.07±0.38）pg/mL;對照組2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L的人數(shù)為19例，占正常組16.5%，PCOS組2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L的人數(shù)為17例，占PCOS組26.1%;對照組LH均值為（3.55±1.80）mIU/L，小于PCOS組的（7.06±1.85）mIU/L;對照組的LH/FSH均值為（0.66±0.31），小于PCOS組的（1.49±0.10）;對照組的T均值[（0.79±0.26）nmol/L]小于PCOS組[（1.29±0.29）nmol/L]。其他指標在兩組之間均無顯著差異（P>0.05）。見表1。

2.2 不同TSH水平的PCOS患者各指標比較

TSH、FSH、HOMA-β在TSH分組之間的顯著性分別為<0.001、0.012、0.021，均小于檢驗水準0.05，有統(tǒng)計學意義，即TSH、FSH、HOMA-β在TSH分組之間的分布有差異，因此本研究進一步采用LSD方法對TSH、FSH、HOMA-β在TSH分組之間的分布進行兩兩比較，結(jié)果顯示：TSH>4 mIU/L組的TSH均值[（9.48±2.37）mIU/L]大于TSH<2.5 mIU/L組[（1.45±0.49）mIU/L]和2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L組[（2.89±0.29）mIU/L];2.5≤TSH<4 mIU/L組的FSH均值[（4.47±1.33）mIU/L]小于TSH<2.5 mIU/L組[（5.50±1.26）mIU/L];TSH>4 mIU/L組的HOMA-β均值（427.08±72.41）大于TSH<2.5 mIU/L組（149.97±38.29）和2.5 mIU/L≤TSH<4 mU/L組（181.81±44.25）。其他指標在PCOS組內(nèi)比較均無顯著差異。見表2。

3 討論

甲狀腺激素與生殖內(nèi)分泌激素關(guān)系比較密切，甲狀腺功能的改變可能會對代謝綜合征產(chǎn)生影響[10]，對于有PCOS的SCH患者，TSH的上限值在2.5～4 mIU/L之間有很大的爭議。有的學者[11，12]認為2.5 mIU/L更適合PCOS患者的診斷標準，而有學者[5，6，13]認為還沒有直接證據(jù)支持SCH對PCOS患者的代謝和激素分布其產(chǎn)生不利影響，不主張積極的藥物治療，認為TSH>4 mIU/L更符合PCOS患者的診斷標準。還有學者認為不同的地域、種族[14]在不同的診斷標準下發(fā)病率有很大的差異。

我們在對115例正常對照組和65例PCOS患者的調(diào)查研究中指出：正常對照組甲減發(fā)病率為2.6%，這與2%～6%的發(fā)病率較為接近[15]，在PCOS患者中，按TSH<2.5 mIU/L、2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L、TSH>4 mIU/L分組發(fā)病率為63.1%，26.1%，10.8%，與Nezi M等[16]72%，21%和7%的發(fā)病率接近。相比正常人群，PCOS患者的TSH相對較高，在2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L區(qū)間，對照組發(fā)病率為16.5%，PCOS組發(fā)病率為26.1%（P<0.05），而在TSH>4 mIU/L的區(qū)間，對照組發(fā)病率為2.6%，PCOS組發(fā)病率為10.8%，PCOS組的發(fā)病率增高，但差異無統(tǒng)計學意義，可能和納入本次研究人數(shù)相對有限有關(guān)。PCOS患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退的原因尚不是很清楚，可能和免疫性因素有關(guān)，也可能和下丘腦垂體軸和下丘腦甲狀腺軸功能紊亂有關(guān)。

PCOS的患者更容易出現(xiàn)向心性肥胖，胰島素抵抗等代謝異常，在本次研究中，其BMI、LH、LH/FSH、T均較正常對照組高，且差異均有統(tǒng)計學意義，這和PCOS的高雄激素血癥和激素代謝有關(guān)。PCOS組的FT3與正常對照組結(jié)果相差不大，TSH與正常對照組相比結(jié)果有所增加，但差異無統(tǒng)計學意義，但FT4值比對照組明顯升高（P<0.05），這和之前研究[17]的結(jié)果相似，甲狀腺產(chǎn)生TT4，而大部分TT3由TT4轉(zhuǎn)化而來，進入機體參與機體能量平衡和代謝的是FT4，本研究中FT4的升高與T的值呈正相關(guān)性，可能和T代謝異常有關(guān)。有研究認為和脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。在PCOS組內(nèi)分析時我們發(fā)現(xiàn)2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L組中的FSH結(jié)果較TSH<2.5 mIU/L組和TSH>4 mIU/L組略下降，但是和TSH<2.5 mIU/L組有統(tǒng)計學差異，具體的原因尚不清楚，可能和PCOS患者的異質(zhì)性有一定的關(guān)系，需要進一步研究。

PCOS患者易出現(xiàn)高血糖和胰島素抵抗，而胰島素抵抗和胰島素β細胞功能缺陷是造成2型糖尿病的重要病理生理機制，也是PCOS患者出現(xiàn)高血糖的原因。兩者互相作用，造成血糖的代謝紊亂。本研究中發(fā)現(xiàn)PCOS組中空腹血糖、空腹胰島素、和HOMA-IR在三組中隨著TSH的升高，均有不同程度的增加，但是差異無統(tǒng)計學意義，而HOMA-β在三組中有一定的差別，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。目前評估胰島素β細胞功能的金標準是高葡萄糖鉗夾試驗，但過程復雜昂貴，我們通過血糖和空腹胰島素公式計算出胰島素β細胞功能指數(shù)。目前，多項研究結(jié)果并不一致，Enzevaei A等[18]認為PCOS患者胰島素抵抗與亞臨床甲狀腺功能減退無關(guān)，Pergialiotis等[13]在對2341例PCOS患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，亞甲減的PCOS患者和甲狀腺正常的患者相比，空腹血糖，空腹胰島素沒有影響，而HOMA-IR有輕度的改變。Yu Q等[19]在對100例PCOS患者與100例對照組相比，SCH的PCOS患者具有顯著更高的HOMA-IR且差異具有統(tǒng)計學意義。對于TSH的升高，糖代謝也有不同程度的變化，減少并修復胰島素β細胞功能損傷對血糖代謝至關(guān)重要，需要我們關(guān)注。

美國[20]在2017年對5404例孕婦的國家評估中顯示對TSH在2.5～4.0 mIU/L之間的孕婦干預治療減少了一定的流產(chǎn)率，但是妊娠期高血壓、子癇前期和早產(chǎn)風險增加，建議對治療前TSH濃度大于4.0 mIU/L的患者進行干預。而中國2018年的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》也顯示如果排除TPO-Ab陽性、復發(fā)性流產(chǎn)、輔助生殖技術(shù)等原因，為防止過度治療對TSH濃度為大于4.0 mIU/L的患者進行干預更準確[21-22]。

總之，PCOS患者合并SCH組內(nèi)分泌紊亂和糖代謝異常與甲狀腺功能正常組比較略有不同，當TSH>4.0 mIU/L時差異相對明顯，我們認為在沒有明顯禁忌證的情況下，為防止過度治療，以4.0 mIU/L為截點更適合作為PCOS患者中的亞臨床甲減的診斷標準。

[參考文獻]

[1] Goodarzi MO，Dumesic DA，Chazenbalk G.Polycystic ovary syndrome：Etiology，pathogenesis and diagnosis[J].Nat Rev Endocrinol，2011，7（4）：219-231.

[2] Bedaiwy MA，Abdel-Rahman MY，Tan J.Clinical，hormonal，and metabolic parameters in women with subclinical hypothyroidism and polycystic ovary syndrome：A cross-sectional study[J].Womens Health，2018，27（5）：659-664.

[3] Stagnaro-Green A，Abalovich M，Alexander E.Guidelines of the American thyroid association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.

[4] 中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會. 妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（5）：354-358.

[5] Nazarpour S，Ramezani Tehrani F，Simbar M.Effects of levothyroxine on pregnant women with subclinical hypothyroidism，negative for thyroid peroxidase antibodies[J].J Clin Endocrinol Metab，2018，103（10）：926-935.

[6] Plowden TC，Schisterman EF，Sjaarda LA. Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity are not associated with fecundity，pregnancy loss，or live birth[J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101（6）：2358-2365.

[7] Medici M，Korevaar TI，Visser WE， Thyroid function in pregnancy：What is normal？ [J].Clin Chem，2015，61（5）：704-713.

[8] Alexander EK，Pearce EN，Brent GA.2017 guidelines of the American thyroid association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum[J].Thyroid，2017，27（3）：315-389.

[9] 單忠艷.妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[A].中華醫(yī)學會第十七次全國內(nèi)分泌學學術(shù)會，2018，23：1-73.

[10] Delitala AP，F(xiàn)anciulli G，Pes GM.Thyroid hormones，metabolic syndrome and its components[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2017，17（1）：56-62.

[11] Mitkov M，Nyagolova P，Orbetzova M. Thyroid stimulating hormone levels in euthyroid women with polycystic ovary syndrome[J] Akush Ginekol（Sofiia），2015，54（6）：10-15.

[12] Dittrich R，Kajaia N，Cupisti S.Association of thyroid-stimulating hormone with insulin resistance and androgen parameters in women with PCOS[J].Reprod Biomed Online，2009，19（3）：319-325.

[13] Pergialiotis V，Konstantopoulos P，Prodromidou A. Management of Endocrine Disease：The impact of subclinical hypothyroidism on anthropometric characteristics，lipid，glucose and hormonal profile of PCOS patients：A systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Endocrinol，2017， 176（3）：159-166.

[14] Veltri F，Belhomme J，Kleynen P. Maternal thyroid parameters in pregnant women with different ethnic backgrounds： Do ethnicity-specific reference ranges improve the diagnosis of subclinicalhypothyroidism？[J].Clin Endocrinol，2017，86 （6）：830-836.

[15] Yue F，Zhang D，Gong F，et al. Subclinical hypothyroidism and endocrine metabolic characteristics in women with polycystic ovary syndrome[J].J Cent South Univ，2017， 42 （8）：940-946.

[16] Nezi M，Christopoulos P，Paltoglou? G. Focus on BMI and subclinical hypothyroidism in adolescent girls first examined for amenorrhea or oligomenorrhea. The emerging role of polycystic ovary syndrome[J].J PediatrEndocrinol Metab，2016，29 （6）：693-702.

[17] 殷冬梅，阮祥燕，趙越.多囊卵巢綜合征患者甲狀腺功能分析[J].醫(yī)學綜述，2018，24 （13）：2672-2676.

[18] Enzevaei A，Salehpour S，Tohidi M.Subclinical hypothyroidism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome is there a relationship？[J].Iran J Reprod Med，2014， 12（7）：481-486.

[19] Yu Q，Wang JB.Subclinical hypothyroidism in PCOS：impact on presentation，insulin resistance，and cardiovascular risk[J].Biomed Res Int，2016，20（6）：7087-7094.

[20] Maraka S，Mwangi R，McCoy RG.Thyroid hormone treatment among pregnant women with subclinical hypothyroidism：US national assessment[J]. BMJ，2017，35（6）：6865-6877.

[21] 何小潔，古東海，李日紹，等. 多囊卵巢綜合征患者體重指數(shù)、內(nèi)分泌及其代謝異常特征之間相關(guān)性研究[J].中國當代醫(yī)藥，2017，10（17）：54-56.

[22] 梁光林，鄭文玲，劉傳勇，等.PCOS患者內(nèi)分泌代謝異常與AMH水平的關(guān)系研究[J]. 中國醫(yī)藥科學， 2018， 8（15）： 254-256.

（收稿日期：2019-05-13）