李云霞,費香勇

食管癌是腫瘤科常見的一種消化道惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及死亡率[1]。據(jù)相關(guān)研究顯示國內(nèi)食管癌的發(fā)病率及死亡率居各類惡性腫瘤的第4位，對患者的身心健康及生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅[2]。該疾病發(fā)病早期臨床癥狀不明顯，大部分患者確診后疾病已進展至中晚期，因此對于該疾病患者及早發(fā)現(xiàn)及早治療對改善預(yù)后具有重要意義。目前化療是治療晚期食管癌的常用方式之一，通過化學(xué)藥物殺滅體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，以達到改善患者預(yù)后的目的，然而化療治療同的是也會產(chǎn)生一系列的毒副反應(yīng)，造成治療中斷，嚴(yán)重影響臨床治療效果[3]。六君子湯是現(xiàn)階段臨床常用的一種減毒湯劑，并在臨床獲得了滿意的效果，如胃癌、非小細(xì)胞肺癌[4]等。同時，TGF-β1/Smad信號通路在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可影響腫瘤細(xì)胞的增殖及分泌[5]。因此，本次研究對晚期食管癌患者實施化療的同時加用六君子湯，探討六君子湯輔助TP方案治療晚期食管癌的價值及其對TGF-β1/Smad信號通路的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江蘇省淮安市腫瘤醫(yī)院腫瘤科2017年3月至2018年3月收治的94例晚期食管癌患者納入研究，以隨機數(shù)表法分為觀察組與對照組，各47例。其中，觀察組男25例，女22例；年齡44～64歲，平均(54.73±8.15)歲；體重52～72 kg，平均(62.73±8.26)kg；卡氏評分72～80分，平均(76.24±3.46)分；發(fā)病部位：食管中段27例，食管上段20例；病理組織類型：鱗癌21例，腺癌19例，其他7例。對照組男24例，女23例；年齡44～64歲，平均(54.50±8.33)歲；體重52～72 kg，平均(62.62±8.30)kg；卡氏評分72～80分，平均(76.30±3.33)分；發(fā)病部位：食管中段26例，食管上段21例；病理組織類型：鱗癌22例，腺癌20例，其他5例。兩組基礎(chǔ)資料性別、年齡、體重、發(fā)病部位對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后實施(批號：2016 4號)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)超聲[6]及病理學(xué)檢查確診為食管癌，且臨床分期均為Ⅳ期。②年齡在18～65歲。③符合中醫(yī)食管癌脾虛氣滯癥[7]，主癥：吞咽不暢，胸膈脾滿，不思飲食，惡心嘔吐；次癥：面色枯黃，神疲乏力，大便干稀不調(diào)；舌脈：舌淡紅，苔薄白，脈沉細(xì)。④為患者及家屬詳細(xì)講解本次研究目的、方法后，患者同意參與，并簽署知情同意書。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知對本次研究用藥過敏者；②嚴(yán)重心腦血管疾病患者；③入院前存在嚴(yán)重感染或免疫疾病；④預(yù)計生存時間<3個月。

1.3 方法

(1)對照組：實施TP方案治療，即多西他賽(生產(chǎn)批號：20090923，生產(chǎn)單位：湘北威爾曼制藥股份有限公司)+順鉑(生產(chǎn)批號：20100930，生產(chǎn)單位：山東鳳凰制藥股份有限公司)，21 d為1周期，連續(xù)治療3個周期。

(2)觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用六君子湯治療，湯方組成：白術(shù)、砂仁、香附、姜半夏、灸甘草、焦三仙各10 g，太子參、云芩、山藥、雞內(nèi)金各15 g，黃芪20 g，大棗10枚；煎煮方式：藥物浸泡15 min后取出，添加1 500 mL清水煎煮，待藥汁濃縮至600 mL去渣取汁，藥物煎煮由我院中藥室統(tǒng)一煎煮，早晚溫服，1劑/d，21 d為1周期，連續(xù)用藥3個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)對比兩組治療后臨床療效，兩組患者均在治療后3個月進行評估，參照《食管癌和胃癌治療指南》[8]評估。完全緩解(CR)：治療后所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，維持4周及以上；部分緩解(PR)：治療后靶病灶最大徑之和減少≥30%，并維持4周及以上；穩(wěn)定(SD)：治療結(jié)束后靶病灶最大徑之和縮小但未達到PR或增大但未達到PD；疾病進展(PD)：治療結(jié)束后靶病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR+PR)/n×100%，疾病控制率=(CR+PR+ SD)/n×100%。

(2)對比兩組化療期間毒副反應(yīng)程度，記錄兩組患者化療期間毒副反應(yīng)情況，并參照WHO化療反應(yīng)分級進行評估[9]。①惡心嘔吐：0度，無惡心嘔吐；Ⅰ度，24 h內(nèi)患者出現(xiàn)嘔吐癥狀1～2次，食欲下降，嘔吐間隔時間≥5 min；Ⅱ度，24 h內(nèi)出現(xiàn)出現(xiàn)嘔吐癥狀癥狀3～5次，進食減少、體重輕微降低，嘔吐間隔時間≥5 min；Ⅲ度，24 h內(nèi)患者出現(xiàn)嘔吐癥狀癥狀6次以上，需給予治療，嘔吐間隔時間≥5 min；Ⅳ度，危及生命，需緊急處理。②脫發(fā)：0度，無脫發(fā)；Ⅰ度，輕度脫發(fā)；Ⅱ度，中度或斑狀脫發(fā)；Ⅲ度，頭發(fā)完全脫落，能夠再生；Ⅳ度，頭發(fā)完全脫落，無法再生。③白細(xì)胞計數(shù)水平：0度，白細(xì)胞計數(shù)≥4.0×109/L；Ⅰ度，3.0×109/L≤白細(xì)胞計數(shù)<4.0×109/L；Ⅱ度，2.0×109/L≤白細(xì)胞計數(shù)<3.0×109/L；Ⅲ度，1.0×109/L≤白細(xì)胞計數(shù)<2.0×109/L；Ⅳ度，白細(xì)胞計數(shù)≤1.0×109/L。④血紅蛋白：0度，血紅蛋白≥110 g/L；Ⅰ度，95 g/L<血紅蛋白≤109 g/L；Ⅱ度，80 g/L<血紅蛋白≤94 g/L；Ⅲ度，65 g/L<血紅蛋白≤79 g/L；Ⅳ度，血紅蛋白<65 g/L。

(3)對比兩組治療前后免疫功能指標(biāo)，分別在兩組患者入院及治療后3個月抽取清晨空腹靜脈血，離心后檢測免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)水平，檢測儀器為Erba XL-300型全自動生化分析儀(德國)，檢測方法為酶速率法，試劑盒由深圳匹基公司生產(chǎn)，檢測過程嚴(yán)格遵照試劑盒操作說明書操作。

(4)對比兩組治療前后TGF-β1/Smad信號通路相關(guān)受體水平。標(biāo)本采集：治療前及治療后3個月采集靜脈血，常規(guī)分離血清，過濾除菌后-80 ℃下保存，采取Westem blot法檢測轉(zhuǎn)化生長因子β1型Ⅰ型受體(TGFβ1RⅠ)、轉(zhuǎn)化生長因子β1型Ⅱ型受體(TGFβ1RⅡ)、胰腺癌缺失因子4(Smad4)、胰腺癌缺失因子7(Smad7)蛋白水平，試劑均購自武漢博士德。具體操作參考相關(guān)報道[10]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效對比

觀察組治療后臨床有效率為72.34%，疾病控制率為93.62%，顯著高于對照組的51.06%、74.47%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療后臨床療效對比 [n(%)]

2.2 兩組化療期間毒副反應(yīng)程度對比

觀察組化療期間惡心嘔吐嚴(yán)重程度及白細(xì)胞計數(shù)下降程度與對照組對比較輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組脫發(fā)嚴(yán)重程度及血紅蛋白減少程度對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)對比

治療前，觀察組IgA、IgG、IgM水平分別為(2.43±0.66)g/L、(18.74±3.42)g/L、(1.71±0.52)g/L，與對照組的(2.40±0.61)g/L、(18.70±3.31)g/L、(1.73±0.53)g/L對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組IgA、IgG、IgM水平分別為(3.84±1.73)g/L、(23.71±5.49)g/L、(2.47±1.04)g/L，顯著高于對照組治療后(3.17±1.24)g/L、(20.27±4.70)g/L、(2.04±0.84)g/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后IgA、IgG、IgM水平分別為均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖1。

表2 兩組化療期間毒副反應(yīng)程度對比 (n)

圖1 兩組治療前后IgA、IgG、IgM水平變化 注： *P<0.05

2.4 兩組治療前后TGF-β1/Smad信號通路相關(guān)因子表達

治療前，兩組TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ、Smad4及Smad7差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ、Smad4顯著低于對照組，Smad7顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后TGF-β1/Smad信號通路相關(guān)因子表達

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

食管癌是臨床常見的一種惡性腫瘤疾病，在祖國醫(yī)學(xué)中并無這一病名，而是依據(jù)其臨床癥狀歸屬于“噎膈病”范疇[11]。認(rèn)為其病因病機為氣、痰、淤互結(jié)，阻隔食道、胃脘所致，其病位在食道，與脾腎相關(guān)。本病為本虛標(biāo)實之癥，特點為脾虛氣滯，治療早期應(yīng)以開郁理氣、滋陰潤燥為主，晚期當(dāng)以補脾益腎、滋陰養(yǎng)血為主，而六君子湯是常用于脾虛氣滯癥食管癌患的減毒湯劑，具有疏肝解郁、健脾和胃的功效。因此，本次研究實施化療治療脾虛氣滯癥晚期食管癌的同時加用六君子湯，并觀察其臨床治療效果，為晚期食管癌的治療提供幫助。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床有效率(72.34%)、疾病控制率(93.62%)顯著高于對照組(51.06%、74.47%)，表明對晚期食管癌患者實施TP方案的同時加用六君子湯可提高臨床治療效果。化療是治療食管癌的常用方案，通過化學(xué)藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，達到緩解患者臨床癥狀，改善預(yù)后的目的，臨床效果滿意，國內(nèi)外已有較多研究報道[12-15]。本次研究中觀察組加用六君子湯，方中白術(shù)可治療腹脹腹瀉，具有健脾益氣的作用；砂仁可治脾胃虛寒、嘔吐泄瀉；香附可疏肝解郁、理氣寬中；姜半夏可治嘔吐反胃；灸甘草、山藥、大棗補脾和胃；焦三仙消積化滯；太子參、云芩具有益氣健脾的作用；黃芪補氣固表、托毒排膿；諸藥合用共奏疏肝解郁、健脾和胃、補中益氣的功效，故臨床療效更加滿意。目前國內(nèi)尚無六君子湯輔助化療治療食管癌的報道，但李德輝等[16]在六君子湯輔助化療治療惡性腫瘤的研究中指出，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用六君子能夠提高近期臨床療效，與本次研究結(jié)果存在相似之處。

觀察組化療期間惡心嘔吐嚴(yán)重程度及白細(xì)胞計數(shù)下降程度輕于對照組，表明化療期間加用六君子湯可緩解患者毒副反應(yīng)。觀察組加用六君子湯，能夠發(fā)揮益氣補中與健脾和胃的作用，有利于保護胃黏膜，促進患者胃排空，抑制小腸蠕動，因此患者化療期惡心嘔吐癥狀得到緩解[17]。同時觀察組治療后IgA、IgG、IgM水平顯著高于治療前及對照組治療后，表明六君子湯可調(diào)節(jié)患者免疫。可能與方中中藥具有調(diào)節(jié)免疫的作用有關(guān)，如白術(shù)[18]、太子參[19-20]、黃芪[21-22]等，更有利于化療毒副反應(yīng)的緩解。

目前有眾多研究顯示TGF-β1參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其直接影響細(xì)胞增殖、分化等一系列改變[23]，而TGF-β1異構(gòu)體基本在所有的細(xì)胞內(nèi)均存在，我國一項研究顯示TGF-β1/Smad7信號通路參與哈薩克族人群食管鱗癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為TGF-β1高表達，抑制Smad7表達，從而實現(xiàn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。本次研究顯示，治療后觀察組TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ、Smad4顯著低于對照組，Smad7顯著高于對照組，提示觀察組在聯(lián)合使用六君子湯后TGF-β1/Smad7信號通路相關(guān)受體蛋白表達改善更為顯著，考慮六君子湯可能通過參與調(diào)控TGF-β1/Smad7信號通路發(fā)揮對食管癌的治療作用。

綜上，TP方案治療晚期食管癌的同時加用六君子湯能夠提高臨床治療效果及患者生活質(zhì)量，還能降低化療帶來的毒副反應(yīng)、調(diào)節(jié)患者免疫，其機制可能與調(diào)控TGF-β1/Smad7信號通路有關(guān)。另外本次研究仍存在不足，缺乏治療后的長期隨訪，且納入樣本量較少，因此仍期待后期擴大樣本量、延長隨訪時間，探討六君子湯輔助TP方案治療晚期食管癌的長期療效，為臨床提供更詳細(xì)、可信的依據(jù)。