穆守芳，王 勇，王玉申，杜和秦

(滁州市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽 滁州 239000)

欖香烯乳是姜科植物溫郁金中提取出的有效抗癌成分，其主要生物學(xué)活性是降低腫瘤細(xì)胞有絲分裂能力、誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長，對腫瘤細(xì)胞DNA、RNA、蛋白質(zhì)均有明顯的抑制作用，其毒副作用較小，且對正常細(xì)胞的影響小。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，常用劑量及小鼠無致癌致畸變作用[1]。目前，對欖香烯的基礎(chǔ)藥理研究較多，但尚無有關(guān)其具體臨床用法用量、溶媒配伍禁忌及合并用藥等的相關(guān)報(bào)道。目前臨床欖香烯注射液一般采用靜脈給藥，其可增強(qiáng)肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、腦瘤、骨轉(zhuǎn)移癌等惡性腫瘤放療和化療的療效，降低其毒副作用，此外，還可用于介入、腔內(nèi)化療及癌性胸腹水的治療，但其溶媒及溶媒量、適用人群、不良反應(yīng)等尚不明確。部分患者使用欖香烯注射液后可出現(xiàn)靜脈炎、發(fā)熱、局部疼痛、過敏反應(yīng)、輕度消化道反應(yīng)等癥狀。本研究通過調(diào)查滁州市第一人民醫(yī)院住院患者欖香烯注射液的使用情況，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析臨床欖香烯注射液使用情況，以期為欖香烯注射液的臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年1月1日至2017年12月31日在滁州市第一人民醫(yī)院使用欖香烯注射液治療的所有住院患者的病例資料。通過東華醫(yī)院信息管理系統(tǒng)、嘉禾電子病歷管理系統(tǒng)、美康臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)等收集患者年齡、性別、科室、出院診斷、住院時(shí)間、欖香烯給藥劑量、溶媒、給藥方式、療程、合并用藥及不良反應(yīng)等信息。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2007對上述收集信息進(jìn)行登記、排序并計(jì)算相關(guān)頻數(shù)，關(guān)聯(lián)性分析使用SPSS clementine 12.0軟件，建立Apriori模型節(jié)點(diǎn)分析，并將合并用藥種類的關(guān)聯(lián)性情況欖香烯注射液進(jìn)行圖形化分析。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 2017年1月1日至2017年12月31日在滁州市第一人民醫(yī)院住院治療并使用欖香烯注射液的惡性腫瘤(肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、腦癌、骨轉(zhuǎn)移癌以及癌性胸腹水)患者共399例，其中男230例，占57.64%，女169例，占42.36%，男女比例為1.36∶1；年齡15～90歲，平均63.2歲，中位年齡63歲，見表1。399例惡性腫瘤患者的科室分布：介入血管科1例，占0.25%，呼吸內(nèi)科3例，占0.75%，心胸外科3例，占0.75%，普外科13例，占3.26%，腫瘤外科15例，占3.76%，腫瘤內(nèi)科364例，占91.23%；住院時(shí)間1～96 d，平均25.5 d，平均給藥療程6.87 d。

表1 399例使用欖香烯注射液患者的性別、年齡分布情況 [例(%)]

2.2欖香烯注射液使用情況 根據(jù)399例住院患者欖香烯注射液醫(yī)囑情況匯總，欖香烯注射液臨床給藥方式主要為靜脈滴注及胸腔灌注。靜脈滴注給藥劑量為0.1～0.6 g，平均單次給藥劑量為0.32 g，溶媒為5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液及0.9%氯化鈉注射液，溶媒量為100～500 mL，給藥療程為1～62 d。胸腔灌注給藥劑量為0.1～0.5 g，平均單次給藥劑量為0.3 g，僅2例溶媒使用0.9%氯化鈉注射液，其余均未使用溶媒，直接原液胸腔灌注，給藥療程為1～3 d，見表2、3、4。

表2 399例患者欖香烯注射液給藥方式及劑量比較 [例(%)]

表3 399例患者欖香烯注射液溶媒及溶媒量使用情況 [例(%)]

表4 399例患者欖香烯注射液給藥療程及給藥方式比較 [例(%)]

2.3合并用藥及不良反應(yīng) 患者治療期間用藥較多，本研究將與欖香烯注射液同時(shí)使用的藥物作為合并用藥標(biāo)準(zhǔn)。欖香烯注射液合并用藥種類達(dá)46種，每例患者平均合并用藥7.71種。按合并用藥使用率排名，前10位依次為護(hù)胃止吐藥(234例)、激素(227例)、中成藥(193例)、營養(yǎng)電解質(zhì)藥(192例)、化療輔助保護(hù)藥(145例)、化療藥(135例)、營養(yǎng)神經(jīng)藥(120例)、止痛藥(91例)、抗高血壓藥(85例)、抗感染藥(73例)等，其中，使用最多的合并用藥為泮托拉唑116例、地塞米松189例及氯化鉀121例；合并用中成藥參與統(tǒng)計(jì)共85種，主要為抗癌輔助藥、活血化瘀藥、清熱解毒藥，其中，化療的抗癌輔助中成藥使用較多，前3位分別為生血寶合計(jì)43例、復(fù)方苦參注射液42例及華蟾素口服液28例。通過檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)我院在此期間關(guān)于欖香烯注射液使用過程中上報(bào)的不良反應(yīng)僅有3例，分別為靜脈炎、胸悶氣喘、抽搐和呼吸困難各1例。

利用SPSS Clementine 12.0軟件對前10位合并用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，建立Apriori模型后設(shè)置最小支持度為10.0%，最小置信度60.0%，并圖形化各合并用藥關(guān)聯(lián)情況，線條越粗表示相關(guān)性越大。本研究欖香烯注射液合并用藥前10位的藥品分類關(guān)聯(lián)性分析見圖1；欖香烯注射液合并用藥的前5位藥品分類關(guān)聯(lián)性分析見圖2。

3 討 論

3.1欖香烯注射液用藥情況 目前，對β欖香烯相關(guān)藥理的研究較多，其具有明顯的抗腫瘤作用，對多種實(shí)體腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、白血病等均具有輔助治療作用，并對多種惡性腫瘤所致胸腹腔積液有較好的療效[2-5]。根據(jù)欖香烯注射液使用說明及相關(guān)用法用量，我院欖香烯注射液的使用存在單次給藥劑量偏低、溶媒量偏少、療程不足的情況[6-8]。研究發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液單藥或合并化療藥胸腔灌注治療胸腔積液的治療效果較好[9-10]，使用過程中應(yīng)注意預(yù)防相關(guān)不良反應(yīng)[11]。欖香烯注射液治療癌性胸腔積液時(shí)，應(yīng)避免使用利多卡因代替普魯卡因注入胸腔[12]。我院采用欖香烯注射液行胸腔灌注治療的比例較低。

圖1 欖香烯注射液合并用藥分類排名前10位關(guān)聯(lián)性分析

圖2 欖香烯注射液合并用藥分類排名前5位關(guān)聯(lián)性分析

3.2欖香烯注射液合并用藥風(fēng)險(xiǎn)分析 中藥和西藥聯(lián)合治療是臨床常用的治療方式，尤其是內(nèi)科疾病(如心腦血管疾病、腫瘤等)通?？梢匀〉幂^好的療效，但易引起多種不良反應(yīng)，影響最終臨床療效[13-14]。中藥注射劑的適應(yīng)證選擇、用法用量、配液時(shí)間以及聯(lián)合用藥是其不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[15]。中藥注射劑與其他藥物聯(lián)用時(shí)可能會發(fā)生一系列物化反應(yīng)或伴有藥物成分的變化，甚至產(chǎn)生新的物質(zhì)，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。

本研究中，住院期間惡性腫瘤患者藥品使用種類較多，欖香烯注射液使用過程中合并使用護(hù)胃止吐藥、激素、中成藥，其中，中成藥聯(lián)用最多達(dá)6種，平均合并使用3種，導(dǎo)致合并使用藥品的成分重復(fù)，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。針對欖香烯注射液不良反應(yīng)上報(bào)率較低的情況，應(yīng)充分發(fā)揮臨床藥師的監(jiān)管作用，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)上報(bào)[17]。欖香烯注射液與不同種類中成藥聯(lián)合使用時(shí)由于不同藥品適應(yīng)證和功效存在差異，故可能導(dǎo)致某一成分的用量增大，超出安全治療使用劑量，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。

3.3欖香烯注射液不良反應(yīng)及安全性分析 隨著欖香烯注射液的廣泛使用，其不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多[19-21]。

目前導(dǎo)致欖香烯注射液不良反應(yīng)的主要因素為：①對欖香烯注射液中γ和δ欖香烯的研究較少，且質(zhì)控難以保證；②欖香烯注射液多用于中晚期惡性腫瘤患者，此類人群往往存在不同程度的營養(yǎng)缺乏及機(jī)體功能失調(diào)，惡病質(zhì)亦可導(dǎo)致藥物敏感性增強(qiáng)；③β欖香烯可擴(kuò)張血管，對血管和其他組織器官具有刺激作用，易引發(fā)不良反應(yīng)，使皮膚附件、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)受損，仍不斷有新出現(xiàn)的不良反應(yīng)的報(bào)道[22]。本研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為靜脈炎、胸悶、氣喘、抽搐以及呼吸困難，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液不良反應(yīng)的發(fā)生與患者年齡呈線性相關(guān)，年齡越大，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性越大，可能與器官功能的生理變化有關(guān)，老年人代謝功能減弱，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率的增加[19]。在臨床實(shí)踐中，欖香烯注射液不良反應(yīng)上報(bào)率較低可能與惡性腫瘤患者化療藥物所致不良反應(yīng)較多以及其他藥物所致不良反應(yīng)可能被掩蓋有關(guān)。

3.4欖香烯注射液不良反應(yīng)預(yù)防與處理 欖香烯注射液與中藥注射劑聯(lián)用時(shí)需高度重視新的不良反應(yīng)的發(fā)生可能。對于初次使用欖香烯注射液的患者，應(yīng)減慢藥物靜脈給藥速度以延長給藥時(shí)間，從而預(yù)防不良反應(yīng)，給藥一定時(shí)間后可根據(jù)情況適當(dāng)提高給藥速度，但應(yīng)盡量避免靜脈炎或血管刺激。中心靜脈給藥可明顯減少欖香烯注射液的不良反應(yīng)，使用欖香烯注射液前口服或直腸給予非甾體抗炎藥可明顯預(yù)防因不良反應(yīng)導(dǎo)致的發(fā)熱等[23]。

靜脈炎為欖香烯注射液的常見不良反應(yīng)，故使用欖香烯注射液靜脈穿刺過程中應(yīng)盡量選擇小靜脈快速穿刺，每日更換穿刺血管可減少靜脈炎的發(fā)生，使用地塞米松也可預(yù)防靜脈炎的發(fā)生[19]。對于發(fā)生不良反應(yīng)的患者，應(yīng)立即停止用藥，盡量減少藥物進(jìn)入血管，并密切觀察患者情況。對于嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，應(yīng)立刻撤藥，給予抗過敏藥物，必要時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)、吸氧等治療，以確?；颊呱w征平穩(wěn)。對于欖香烯注射液腹腔或胸腔注射患者，應(yīng)盡可能抽吸胸腔積液和腹水，以減少胸痛或腹痛的發(fā)生[24]。若患者發(fā)生消化道出血等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)充分權(quán)衡患者情況，緊急時(shí)可使用止血藥物，避免因嚴(yán)重出血導(dǎo)致的患者死亡[23]。

綜上所述，目前欖香烯注射液的臨床使用(給藥劑量、溶媒及使用療程)較不規(guī)范，應(yīng)加強(qiáng)藥物使用的管理并及時(shí)干預(yù)，期待規(guī)范的是欖香烯注射液使用劑量、溶媒、治療周期的確定，以規(guī)范其臨床使用。此外，應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下合理應(yīng)用中藥注射劑，辨證施治，以減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，確保合理安全用藥。