趙亞丹,茹曉芳

(湖州市婦幼保健院，浙江 湖州 313000)

輸卵管妊娠是異位妊娠的一種常見(jiàn)臨床癥狀，異位妊娠指孕卵在子宮腔外著床并發(fā)育的異?，F(xiàn)象，目前仍然是導(dǎo)致孕婦妊娠前三個(gè)月死亡的重要原因[1]，臨床數(shù)據(jù)顯示異位妊娠死亡率占孕產(chǎn)婦總死亡率的10%以上[2]，且在近幾年不斷上升[3]。輸卵管妊娠可能影響女性未來(lái)生育力，甚至威脅孕產(chǎn)婦生命安全，因此在發(fā)現(xiàn)輸卵管妊娠時(shí)選擇對(duì)孕產(chǎn)婦創(chuàng)傷最少的治療方式能夠有效減少患者選擇外科手術(shù)治療的傷害，最大程度保留患者生育能力。甲氨蝶呤是治療輸卵管妊娠保守治療的有效治療藥物，故本次研究探討甲氨蝶呤不同肌注方案及體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)對(duì)輸卵管妊娠患者療效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年2月至2018年2月于湖州市婦幼保健院接受治療的116例輸卵管妊娠患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為單次肌注組和多次肌注組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者B超檢查發(fā)現(xiàn)輸卵管妊娠包塊直徑≤4cm；②患者無(wú)明顯內(nèi)出血；③患者具備隨訪條件，具備基本語(yǔ)言表達(dá)能力；④患者輸卵管妊娠未發(fā)生破裂情況；⑤患者年齡在18～50歲之間；⑥患者及其家屬對(duì)本次研究知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有藥物治療禁忌史患者；②合并惡性惡性腫瘤患者；③嚴(yán)重肝臟、腎臟功能性損壞患者。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，符合相關(guān)倫理標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法

單次肌注組于就診第一天在陰道超聲引導(dǎo)下妊娠囊甲氨蝶呤(上海信誼藥廠，產(chǎn)品批號(hào)：20150116、20170313)50.0mg/m2體表面積，單次注射；多次肌注組給予小劑量分次甲氨蝶呤0.4mg·kg-1·d-1)肌肉注射，連續(xù)治療5天。兩組患者均聯(lián)合米非司酮(南京生利德生物科技有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：20150105、20170426)注射，每次25mg，每次間隔12h，連續(xù)使用3天，服藥前后2h禁飲禁食。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 患者一般情況

對(duì)兩組患者年齡、BMI、血β-絨毛膜促性腺激素(β-human choionic gonadotophin，β-hCG)值、體表面積、B超包塊直徑等一般情況進(jìn)行均衡性比較。

1.3.2 治療效果

療效評(píng)價(jià)分為有效、無(wú)效、失敗。有效是指患者用藥第7天后血β-hCG值下降幅度≥15%；無(wú)效是指患者用藥第7天后血β-hCG值下降幅度<15%；失敗是指患者治療期間出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血癥狀，生命體征不穩(wěn)定，B超檢查顯示包塊顯著增大，血β-hCG值無(wú)下降征兆或者有所上升趨勢(shì)。治療有效率=有效例數(shù)÷總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)

本研究納入的不良反應(yīng)包括治療期間最常見(jiàn)的惡心嘔吐、腹瀉、上腹痛、口腔潰瘍四種癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 單次肌注組和多次肌注組一般情況比較

單次肌注組和多次肌注組在年齡、妊娠時(shí)間、血β-hCG、BMI、體表面積以及B超包塊直徑的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)中均衡性較好，兩組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

組別單次肌注(n=58)多次肌注(n=58)tP年齡(y)31.27±10.7630.53±11.171.2370.098妊娠時(shí)間(d)47.35±12.1846.98±11.05-0.1710.864血β-hCG(IU/L)675.29±35.71704.67±38.591.0340.217BMI(kg/m2)24.58±9.8323.64±9.121.1760.136體表面積(m2)1.67±0.211.63±0.191.1020.155B超包塊直徑(cm)2.31±0.282.27±0.320.9410.303

2.2 按體質(zhì)量指數(shù)分層單次肌注和多次肌注方案一般資料的均衡性比較

在BMI<25kg/m2患者及BMI≥25kg/m2患者中，單次肌注組和多次肌注組的年齡、妊娠時(shí)間、血β-hCG、BMI、體表面積及B超包塊直徑的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分層后不同肌注組的組間具有較好的可比性(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 按體質(zhì)量指數(shù)分層單次肌注和多次肌注方案一般資料的均衡性比較

2.3 單次肌注組和多次肌注組的療效及不良反應(yīng)比較

單次肌注組的整體有效率為72.41%，多次肌注組的整體有效率為86.86%，兩組比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；但多次肌注組的整體不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于單次肌注組(15.52% vs.10.34%)，P<0.05。

2.4 按體質(zhì)量指數(shù)分層單次肌注組和多次肌注組的療效及不良反應(yīng)比較

按BMI分層后，BMI<25kg/m2的患者的單次肌注組和多次肌注組的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)顯著性差異(均P>0.05)；BMI≥25kg/m2的患者中單次肌注組和多次肌注組的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率均存在顯著性差異，其中多次肌注組有效率高于單次肌注組(95.00% vs. 54.55%)，且多次肌注組的不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著高于單次肌注組(40.00% vs. 4.55%)，P<0.05，見(jiàn)表4。

表3 單次肌注組和多次肌注組的療效及不良反應(yīng)比較 [n(%)]

注：*P<0.05。

表4 按體質(zhì)量指數(shù)分層單次肌注組和多次肌注組的療效及不良反應(yīng)比較 [n(%)]

注：*P<0.05。

3 討論

3.1 甲胺喋呤治療輸卵管妊娠的應(yīng)用

輸卵管妊娠最早的治療方法以單純開(kāi)腹手術(shù)為主，由于手術(shù)過(guò)程中出血量較大、患者術(shù)后恢復(fù)慢、輸卵管損傷較大、術(shù)后輸卵管容易發(fā)生粘連[4]。因其會(huì)極大影響患者的生育能力，這對(duì)有生育要求的患者愿望有所違背，故此時(shí)保守治療是較好的治療方式，避免孕婦治療過(guò)程中不必要的傷害[5]。隨著血-hCG及高分辨率超聲檢測(cè)的廣泛開(kāi)展，輸卵管妊娠早期診斷率不斷上升，且腹腔鏡下治療較傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)能夠最大程度的保留患者生育功能。輸卵管妊娠早期診斷率不斷上升和甲氨蝶呤藥物為保守治療創(chuàng)造了有利條件，也使得輸卵管妊娠治療方式發(fā)生巨大變革[6]。甲氨蝶呤被認(rèn)為是臨床上早期輸卵管妊娠保守治療最有效的藥物，甲胺喋呤為葉酸拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，通過(guò)與葉酸的競(jìng)爭(zhēng)作用抑制二氫葉酸還原，使二氫葉酸不能生產(chǎn)四氫葉酸，從而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞DNA 的合成、細(xì)胞生長(zhǎng)及細(xì)胞復(fù)制，使絨毛細(xì)胞變性、壞死，隨后妊娠組織逐漸被吸收，從而使患者免除手術(shù)[7]。

3.2 單次肌注與多次肌注甲胺喋呤治療輸卵管妊娠的療效及不良反應(yīng)

本研究對(duì)單次肌注和多次肌注甲胺喋呤治療異位妊娠的不良反應(yīng)的比較發(fā)現(xiàn)，多次肌注的不良反應(yīng)較高。這一結(jié)果與現(xiàn)有研究相似[8]，可能的機(jī)制為單次肌注療程短，短時(shí)間內(nèi)血液中藥物濃度高，迅速有效抑制妊娠的滋養(yǎng)細(xì)胞葉細(xì)胞分化，導(dǎo)致絨毛壞死，胚胎死亡，吸收，修復(fù)輸卵管快。此外，由于單次用藥，體內(nèi)代謝時(shí)間短，故副作用少[7]。但是對(duì)于單次肌注和多次肌注治療輸卵管妊娠的療效中，本研究發(fā)現(xiàn)整體上兩種給藥方式的療效無(wú)明顯差異，這與現(xiàn)有的部分研究結(jié)果一致[9]。但本研究經(jīng)過(guò)對(duì)體質(zhì)指數(shù)進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)為超重的患者多次肌注的療效更佳，這提示體質(zhì)指數(shù)可能為甲胺喋呤治療輸卵管妊娠的重要影響因素。

3.3 體質(zhì)量指數(shù)對(duì)甲胺喋呤治療輸卵管妊娠的療效影響

有研究表明，BMI可影響女性激素水平尤其是雌激素的分泌。體內(nèi)雌激素主要源于卵巢的合成及分泌，而合成原料為膽固醇，膽固醇在人體內(nèi)分布于全身各個(gè)組織中，除腦、神經(jīng)分布較多外，其次主要分布脂肪組織中。此外，也有研究表明孕婦體重過(guò)低者發(fā)生異位妊娠的危險(xiǎn)度是超重的7.38倍[10]。雌激素能促進(jìn)輸卵管管壁肌層發(fā)育及內(nèi)襯上皮的分泌活動(dòng)，并可加強(qiáng)輸卵管節(jié)律性收縮的振幅，孕激素的作用正好與之相反，正常的情況下，受精卵在輸卵管中就是靠這兩種激素在恰當(dāng)?shù)谋壤饔孟?，孕卵才能正常的到達(dá)宮腔內(nèi)。本研究中BMI≥25kg/m2患者中甲胺喋呤的療效更好，這可能與超重患者對(duì)激素調(diào)節(jié)變化更敏感存在潛在關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)輸卵管妊娠婦女的BMI可能是甲氨蝶呤治療效果的重要影響因素，當(dāng)患者BMI為超重時(shí)，多次肌注甲氨蝶呤的治療方案療效更好，但同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也增加。此研究具有一定的臨床應(yīng)用意義，但同時(shí)也需要大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。