隨著我國(guó)心血管病危險(xiǎn)因素，如高血壓、血脂異常、吸煙、酗酒等流行趨勢(shì)明顯，導(dǎo)致了心血管病的患病率持續(xù)增加。據(jù)報(bào)道，截至2015年，我國(guó)冠心病人數(shù)已高達(dá)1 100萬(wàn)[1]。中醫(yī)理論認(rèn)為，冠心病屬“胸痹”的范疇，《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論》云：“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛”。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院作為國(guó)家級(jí)中醫(yī)藥科研機(jī)構(gòu)，自建院起匯集了眾多知名的中醫(yī)藥學(xué)家，其在各自領(lǐng)域都有頗深的學(xué)術(shù)造詣，繼承其寶貴的學(xué)術(shù)精華，對(duì)于中醫(yī)學(xué)術(shù)理論的提升具有重大意義。本研究依托中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)(TCMISS)V2.5，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)互信息法、熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，通過(guò)分析總結(jié)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的經(jīng)驗(yàn)，探討其治療冠心病的用藥規(guī)律，為今后臨床應(yīng)用及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 著名老中醫(yī)納入標(biāo)準(zhǔn) ①國(guó)家中醫(yī)藥管理局公布的國(guó)醫(yī)大師或全國(guó)第1～5批老中醫(yī)專家；②工作單位：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院。

1.2 醫(yī)案納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件：①記載病案的診斷為冠心?。虎诓“杆脑\信息完整，具體方藥、劑量明確者；③對(duì)于多次復(fù)診的病案，納入首診處方，并且療效明顯(如首診無(wú)效，次診有效，則納入次診處方)。

1.3 著作來(lái)源 收集1956年—2017年中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)著作，包括《中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院名醫(yī)名家學(xué)術(shù)傳薪集》《翁維良臨證實(shí)錄》《翁維良活血化瘀十二法》《國(guó)醫(yī)大師路志正臨證精要》《路志正(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承實(shí)錄)》《陳可冀學(xué)術(shù)思想及醫(yī)案實(shí)錄》《陳可冀(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承實(shí)錄)》《陳可冀學(xué)術(shù)思想與醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)選集》《國(guó)醫(yī)大師驗(yàn)案良方》《國(guó)醫(yī)大師劉志明臨證經(jīng)驗(yàn)集》《周文泉老年病臨床治驗(yàn)》《蒲輔周醫(yī)案》《沈紹功驗(yàn)案精選》《中國(guó)百年百名中醫(yī)臨床家叢書—蒲輔周》《岳美中醫(yī)案集》《國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)冠心病驗(yàn)案良方》。共收錄了路志正、陳可冀、翁維良、劉志明、周文泉、高榮林、王今覺(jué)、蒲輔周、沈紹功、薛伯壽、余瀛鰲、岳美中、陳鼎祺13位著名老中醫(yī)治療冠心病的醫(yī)案及論述，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)醫(yī)案，共納入102條(方劑)。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘的軟件平臺(tái) 數(shù)據(jù)錄入的軟件為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)(TCMISS)V2.5。

1.5 數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化處理 為方便數(shù)據(jù)統(tǒng)一，防止數(shù)據(jù)離散過(guò)大，錄入過(guò)程中須規(guī)范數(shù)據(jù)信息，對(duì)中藥進(jìn)行規(guī)范化處理，中藥名參考《中藥學(xué)》[2]和《中國(guó)藥典》[3]，如將法半夏、姜半夏、清半夏統(tǒng)一為半夏，玄參、元參統(tǒng)一為玄參等。證候要素統(tǒng)一的參考標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)王永炎院士等提出的證候要素分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。病案的癥狀與病名按當(dāng)前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范。

1.6 數(shù)據(jù)錄入 數(shù)據(jù)的錄入與統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程采用雙人雙機(jī)獨(dú)立錄入，以確保錄入數(shù)據(jù)的真實(shí)性，確保相異率控制在5%以下。

1.7 數(shù)據(jù)分析 通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)(TCMISS)V2.5“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”中的“方劑分析”進(jìn)行藥物頻次分析，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及無(wú)監(jiān)督的熵層次分析等進(jìn)行藥物組方規(guī)律及新方發(fā)現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 證候要素 證候要素分析結(jié)果顯示，排在前5位的分別是：血瘀(64次，占62.3%)、氣虛(44次，占43.1%)、痰濁(41次，占40.2%)、陰虛(25次，占24.5%)、陽(yáng)虛(10次，9.8%)，將證候要素根據(jù)出現(xiàn)的頻次按從大到小排序。詳見(jiàn)表1。

表1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病證候要素頻次分布 次(%)

2.2 常用單藥 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的102個(gè)方劑中包含178味藥物，共出現(xiàn)1 393次。進(jìn)行“頻次分析”可得出從高到低的排序，出現(xiàn)頻次≥20次的共有28味藥物，其中，出現(xiàn)頻率最高的單味藥為丹參，出現(xiàn)頻次排在前5位的藥物分別是：丹參(64次，占62.7%)、川芎(50次，占49.0%)、赤芍(43次，占42.2%)、半夏(42次，占41.2%)、瓜蔞(41次，占40.2%)。詳見(jiàn)表2。

表2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的單藥分布(頻次≥20次) 次(%)

2.3 常用對(duì)藥 應(yīng)用TCMISS V2.5關(guān)聯(lián)規(guī)則分析模塊，支持度個(gè)數(shù)設(shè)為20，置信度設(shè)為0.8，得出中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病最常用的對(duì)藥有川芎-丹參(36次，占35.1%)、紅花-川芎(32次，占31.4%)，按出現(xiàn)頻次的高低進(jìn)行排序，得出出現(xiàn)頻次≥24次的藥物共有13對(duì)。詳見(jiàn)表3。

表3中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的對(duì)藥分布(頻次≥24次)次(%)

序號(hào)對(duì)藥配伍頻次序號(hào)對(duì)藥配伍頻次1川芎-丹參36(35.1)8丹參-瓜蔞 28(27.4)2紅花-川芎32(31.4)9半夏-瓜蔞 28(27.4)3赤芍-川芎31(30.4)10紅花-赤芍 26(25.5)4赤芍-丹參31(30.4)11紅花-丹參 26(25.5)5郁金-丹參31(30.4)12 麥冬-五味子26(25.5)6薤白-瓜蔞30(29.4)13半夏-甘草 24(23.5)7丹參-黃芪28(27.4)

2.4 常用角藥 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病最常用的角藥有紅花-赤芍-川芎(25次，占24.5%)、川芎-赤芍-丹參(24次，占23.5%)、紅花-川芎-丹參(24次，占23.5%)，按出現(xiàn)頻次的高低進(jìn)行排序，得出出現(xiàn)頻次≥20次的藥物共有8對(duì)。詳見(jiàn)表4。

表4 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的角藥分布(頻次≥20次) 次(%)

注：“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為20，“置信度”設(shè)為0.8

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的中藥配伍規(guī)律分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病中藥之間關(guān)聯(lián)度高的藥物組合有：紅花+赤芍→川芎(置信度為0.961 5)，半夏+薤白→瓜蔞(置信度為0.952 4)。詳見(jiàn)表5。并用網(wǎng)絡(luò)圖顯示。詳見(jiàn)圖1。

表5 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

注：僅列出置信度>0.8的中藥組合

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示

2.6 核心藥物組合及新方發(fā)現(xiàn)

2.6.1 核心藥物組合分析 根據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷及不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將相關(guān)度設(shè)置為7，懲罰度設(shè)置為2，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類得到165條2味藥的組合，再點(diǎn)擊“提取組合”，可以得出44組3味藥的組合，在上述核心組合的基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊“提取組合”，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次分析，提取出用于新方聚類的核心組合22個(gè)。詳見(jiàn)表6。

表6 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的核心組合

2.6.2 新方發(fā)現(xiàn) 根據(jù)新方聚類的22個(gè)核心組合，進(jìn)一步聚類得到中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的11個(gè)新處方，詳見(jiàn)表7。新方藥物的關(guān)聯(lián)可用網(wǎng)格圖來(lái)展示。詳見(jiàn)圖2。

表7 基于熵層次分析的新處方

圖2 新方組合

3 討 論

冠心病為臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，本研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的常見(jiàn)證候要素是血瘀、氣虛、痰濁等，清代曹仁伯在《繼志堂醫(yī)案·痹氣門》中指出：“胸痛徹背，是名胸痹……此不惟痰濁，且有瘀血，交阻隔間?！笨梢?jiàn)痰濁、瘀血的重要，痰瘀相搏，交阻心脈，引發(fā)胸痛。《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“無(wú)氣即虛，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣必停留而虛”，結(jié)合冠心病病人臨床多伴有乏力、氣短等氣虛的癥狀，認(rèn)為本病病機(jī)當(dāng)先有心氣虛弱，血運(yùn)遲澀，血脈受阻，逐步形成不同程度的瘀血、痰阻等，痹阻心脈，不通則痛[5]。李鷗等[6]基于中醫(yī)臨床信息采集系統(tǒng)，對(duì)多家醫(yī)院1 024例冠心病住院病人進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)冠心病的中醫(yī)證候要素占前3位的分別是血瘀、氣虛、痰濁，再次佐證了活血、益氣、化痰治療冠心病的重要性。

本研究通過(guò)藥物頻次及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析可知，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的常用單藥是：丹參、川芎、赤芍、半夏，頻率分別為62.7%、49.0%、42.2%、41.2%。其中，丹參首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有擴(kuò)張血管的功效，保護(hù)心血管的有效成分之一為丹參酮ⅡA，具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善心肌缺血等作用，目前以其為主要成分的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液在臨床上廣泛用于治療冠心病[7-8]。川芎主要成分有川芎嗪與阿魏酸等，具有抗血小板聚集、擴(kuò)張血管等諸多作用[9]。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言赤芍“化瘀血，赤者較優(yōu)……為其能化毒熱之瘀血不使?jié)⒛撘病?，多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究表明其通過(guò)避免氧化損傷、調(diào)節(jié)凋亡基因與促凋亡基因的表達(dá)等途徑達(dá)到心臟保護(hù)作用[10]?！吨髦蚊匾酚涊d半夏“燥胃濕，化痰，益脾胃氣，消腫散結(jié)，除胸中痰涎”，現(xiàn)代藥理研究表明，半夏具有降低全血黏度、抑制紅細(xì)胞聚集等作用[11]。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病常用的對(duì)藥有：川芎-丹參、紅花-川芎等，對(duì)藥在臨床上常發(fā)揮著相須、相使的作用，如川芎與丹參，《本草綱目》云：“川芎，血中氣藥也。肝苦急，以辛補(bǔ)之，故血虛者宜之。辛以散之，故氣郁者宜之”。丹參活血祛瘀合川芎活血行氣亦能增強(qiáng)活血力度。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病常用的角藥是紅花-赤芍-川芎、紅花- 赤芍-丹參等，其中，紅花活血散瘀，赤芍散瘀止痛，川芎活血行氣，三藥配伍共奏活血行氣止痛之效，即臨床驗(yàn)方冠心Ⅱ號(hào)的核心藥物。

本研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)度較高的中藥配伍有：紅花+赤芍 →川芎(置信度為0.961 5)，半夏+薤白→瓜蔞(置信度為0.952 4)，紅花+赤芍+丹參→川芎(置信度為0.952 4)，這幾種藥物多具有活血化瘀、寬胸理氣的作用，同時(shí)與出現(xiàn)頻率最高的藥物相互印證。縱觀關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)格圖發(fā)現(xiàn)，核心藥物主要是瓜蔞薤白半夏湯、冠心Ⅱ號(hào)、生脈飲等的藥物組成?！督饏T要略》云：“胸痹不得臥，心痛徹背，瓜蔞薤白半夏湯主之”，臨床主要用于治療痰濁瘀阻證；冠心Ⅱ號(hào)由著名中醫(yī)學(xué)家郭士魁創(chuàng)制，方含丹參、川芎、赤芍、紅花、降香等，主要用于治療冠心病氣滯血瘀證；生脈飲主要用于氣陰兩虛證冠心病。國(guó)家名老中醫(yī)路志正臨床善以生脈飲加減治療氣陰兩虛證冠心病，認(rèn)為此證型病人往往有多汗之證，臨床多加生牡蠣、生龍骨、浮小麥以收斂止汗[12]。

本研究運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次分析發(fā)現(xiàn)治療冠心病的22組核心藥物組合，由此推出11個(gè)新處方。其中，處方1由薤白、半夏、瓜蔞、牡蠣、龍骨組成，具有祛痰寬胸及鎮(zhèn)靜安神的作用，可用于痰濁瘀阻證；處方2由黃芪、丹參、甘草、地龍、三棱組成，益氣活血為主，氣虛血瘀證的冠心病可考慮用此方；處方3由麥冬、五味子、太子參、酸棗仁、北沙參組成，益氣養(yǎng)陰為主，適用于氣陰兩虛證的冠心病病人。發(fā)現(xiàn)候選新處方多為治療冠心病常用經(jīng)典方劑的核心方藥，如瓜蔞薤白半夏湯、生脈飲等，與前期得出的治療冠心病的顯性經(jīng)驗(yàn)相互印證。此外發(fā)現(xiàn)候選新處方除了強(qiáng)調(diào)活血、益氣、祛痰外，還兼顧安神、行氣、健脾、疏肝等。國(guó)家名老中醫(yī)翁維良治療冠心病多強(qiáng)調(diào)雙心同調(diào)，解郁安神，臨床多用合歡皮解郁安神，五味子寧心安神，香附、柴胡疏肝解郁等[13]；國(guó)家名老中醫(yī)路志正擅從脾胃論治冠心病，治以健脾益氣、運(yùn)脾化濁、疏肝理脾等法，療效顯著[14]。

臨床治療冠心病及開(kāi)發(fā)新藥時(shí)，應(yīng)首先考慮以血瘀、氣虛、痰濁為主要適應(yīng)證，單藥優(yōu)先考慮丹參、川芎、赤芍等，對(duì)藥優(yōu)先考慮川芎-丹參、紅花-川芎、赤芍-川芎等，角藥優(yōu)先考慮紅花-赤芍-川芎等；配伍優(yōu)先考慮紅花、赤芍配伍川芎，半夏、薤白配伍瓜蔞，紅花、赤芍、丹參配伍川芎；核心組合優(yōu)先考慮：薤白-半夏-瓜蔞、黃芪-甘草-丹參、麥冬-五味子-太子參等；新候選方優(yōu)先考慮：薤白、半夏、瓜蔞、牡蠣、龍骨；黃芪、丹參、甘草、地龍、三棱；麥冬、五味子、太子參、酸棗仁、北沙參等。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)互信息法、熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法分析中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院著名老中醫(yī)治療冠心病的處方用藥規(guī)律，今后還可采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹(shù)等人工智能數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行多視角分析。此外，本研究?jī)H對(duì)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院的13位著名老中醫(yī)醫(yī)案及論述進(jìn)行研究，樣本量相對(duì)較少，但是為臨床探究冠心病的用藥規(guī)律進(jìn)行了有益的探索和啟示，希望其結(jié)果能為今后中醫(yī)藥治療冠心病基礎(chǔ)、臨床研究及新藥研發(fā)提供參考。