聶登云 呂志剛△

（1南京中醫(yī)藥大學藥學院，南京 210046；2針藥結(jié)合教育部重點實驗室，江蘇省針灸學重點實驗室，南京 210046）

阿片類藥物作為臨床上治療疼痛的主要藥物，其廣泛應用受到眾多不良反應的限制。如何優(yōu)化阿片類藥物的治療效果，完善其治療方案已成為臨床上治療疼痛的一個亟待解決的問題。阿片受體的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導機制已能夠被系統(tǒng)地闡述，其發(fā)揮鎮(zhèn)痛及不良反應的機制似乎并不完全相同，因此有望找到一條特異性的鎮(zhèn)痛信號轉(zhuǎn)導通路而避免不良反應的產(chǎn)生。通過總結(jié)近年來的國內(nèi)外文獻發(fā)現(xiàn)μ阿片受體基因OPRM1剪接異構(gòu)體和相關(guān)性離子通道的研究日益火熱，為改善阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果且減少不良反應提供了新的可能。

G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR)是目前發(fā)現(xiàn)的最大的一組藥效團受體，也是大多數(shù)藥物作用的靶點。GPCR涉及的病生理功能包括疼痛、癌癥、心血管、胃腸、視覺和呼吸以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中包括μ阿片受體(μ-opioid receptor, MOR)、δ 阿片受體 (δ-opioid receptor, DOR)、κ阿片受體 (κ-opioid receptor, KOR)。這些阿片受體的組織分布和內(nèi)源性配體選擇性的不同，可以差異性地調(diào)節(jié)阿片受體激活的生理效應（見表1）。MOR是一類對于腦啡肽和β-內(nèi)啡肽具有高親和性，但對于強啡肽只有低親和性的阿片受體。DOR一般以腦啡肽為內(nèi)源性配體，其可能負責調(diào)節(jié)慢性疼痛的傷害感受。KOR主要以強啡肽為內(nèi)源性配體，與阿片類藥物成癮性的產(chǎn)生密切相關(guān)。雖然DOR和KOR也與阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用相關(guān)，但阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要通過MOR介導[1]。

MOR的鎮(zhèn)痛作用主要通過G蛋白跨膜運輸，G蛋白通常是指細胞膜上的G蛋白異源三聚體，這種蛋白質(zhì)由α、β、γ三種亞基構(gòu)成，后兩種被稱為β-γ復合物。目前，已經(jīng)在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了16個不同的α亞基家族成員，5個不同的β亞基家族成員和11個不同的γ亞基家族成員[2]。

當配體結(jié)合MOR時，誘導受體跨膜結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)象變化，激活G蛋白[3]。這些構(gòu)象變化改變了G蛋白異源三聚體的相互作用，從而促進了GDP與Gα亞基的解離，之后GTP（在細胞溶質(zhì)中，GTP的濃度遠遠高于GDP）與Gα亞基快速結(jié)合，引起Gα亞基的三個螺旋“轉(zhuǎn)換區(qū)”的構(gòu)象發(fā)生重大變化，由GTP結(jié)合誘導的這些區(qū)域的構(gòu)象變化引起Gβ-γ二聚體與Gα亞基的解離，這兩者都有生物活性以觸發(fā)下游信號的轉(zhuǎn)導。G蛋白異源三聚體的解離會激活細胞內(nèi)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性的效應酶，內(nèi)源性GαGTP酶可以水解GTP上的第三個磷酸基團使其變?yōu)镚DP失活。最后，Gα亞基與Gβ-γ二聚體重新結(jié)合，回到基礎(chǔ)狀態(tài)（見圖1）。受體可以激活G蛋白的特定亞型，每種G蛋白都通過調(diào)節(jié)第二信使的水平或直接調(diào)節(jié)離子通道功能來介導神經(jīng)元對神經(jīng)遞質(zhì)信號的轉(zhuǎn)導。MOR通過腺苷酸環(huán)化酶抑制G蛋白家族(G i/o)發(fā)出信號，其通過激活G蛋白偶聯(lián)內(nèi)流鉀通道，并抑制電壓門控鈣通道來介導下游信號的轉(zhuǎn)導。

表1 不同阿片受體亞型的特點

一、調(diào)節(jié)MOR信號轉(zhuǎn)導的蛋白質(zhì)

與其他GPCR一樣，MOR的信號轉(zhuǎn)導主要受G蛋白信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)蛋白(Regulators of G protein signaling, RGS)、G蛋白偶聯(lián)受體激酶(G protein-coupled receptor kinase, GRK)、β-抑制蛋白 (βarrestin)等影響。

1.G蛋白信號轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)蛋白

RGS是MOR信號轉(zhuǎn)導中最重要的調(diào)節(jié)蛋白。RGS中由120個氨基酸組成的結(jié)構(gòu)域可以作用于與GTP結(jié)合的Gα亞基，加快其GTP的水解速率。哺乳動物RGS家族由大約四十種蛋白質(zhì)組成，分為九個亞科[4]。許多體內(nèi)和體外的研究表明，RGS蛋白在MOR中起調(diào)節(jié)作用。RGS9-2蛋白（屬于RGS蛋白的C/R7家族）似乎有效地調(diào)節(jié)MOR信號轉(zhuǎn)導。RGS9基因敲除小鼠模型的研究表明，RGS9-2蛋白對阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用的敏感性起關(guān)鍵作用。免疫共沉淀實驗表明，嗎啡處理可促進RGS9-2、MOR和β-arrestin-2之間復合物的形成。此外，RGS9-2可以作為MOR受體內(nèi)吞的負調(diào)節(jié)劑，并阻止阿片樣物質(zhì)誘導的ERK1/2磷酸化。RGS9-2復合物可降低嗎啡鎮(zhèn)痛效應，促進嗎啡耐受性的發(fā)展；相反地，RGS9-2復合物正向調(diào)節(jié)其他阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，如芬太尼和美沙酮[5]。RGS蛋白正向調(diào)節(jié)MOR與GRK的偶聯(lián)，這種偶聯(lián)對于阿片類藥物的脊髓水平的鎮(zhèn)痛效應起關(guān)鍵作用[6]。這些研究表明RGS在調(diào)節(jié)MOR鎮(zhèn)痛中起重要作用。

圖1 MOR信號轉(zhuǎn)導通路圖

2.G蛋白偶聯(lián)受體激酶

GRK和β-arrestin的相互作用在減弱MOR受體信號轉(zhuǎn)導中起關(guān)鍵作用，它們可以使受體在激動劑的長時間刺激下處于脫敏狀態(tài)。GRK通過MOR受體C-末端尾部的磷酸化促進β-arrestin與MOR的結(jié)合，這阻止了后者與G蛋白異源三聚體的關(guān)聯(lián)，導致G蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導的破壞[7]。對于這種調(diào)節(jié)機制，主要涉及兩個蛋白質(zhì)家族：GRK和第二信使激酶如蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）或蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)[8]。迄今為止，已經(jīng)在人類中鑒定了七種GRK，在功能上分為三類：GRK1型、GRK2型和GRK4型[9]。GRK1和GRK7屬于GRK1型，主要存在于視網(wǎng)膜中并調(diào)節(jié)光受體即視蛋白的功能。GRK2型包括GRK2和GRK3，它們都廣泛表達并受G蛋白βγ亞基的調(diào)控。GRK4型包括GRK4、GRK5和GRK6，其中GRK4具有有限的組織分布，它主要存在于睪丸中，而GRK5和GRK6也廣泛表達卻對G蛋白βγ亞基不敏感。GRK2在大腦中廣泛表達，對神經(jīng)系統(tǒng)有重要影響。許多實驗表明GRK2可以調(diào)節(jié)MOR的功能發(fā)揮，在長期注射嗎啡的大鼠的藍斑區(qū)和皮質(zhì)中，GRK2表達水平有所上升。β-arrestin的募集需要激活GRK2和MOR磷酸化，而GRK募集也依賴于MOR受體C-末端尾部的磷酸化位點[10]。盡管這些研究表明MOR與GRK之間表達水平發(fā)生了相關(guān)性改變，但尚不清楚這些變化的功能意義。

3.β-抑制蛋白

β-arrestin不光參與了與GRK相關(guān)的MOR受體磷酸化的脫敏反應，還介導了MOR受體內(nèi)吞以減弱G蛋白信號轉(zhuǎn)導。哺乳動物表達出四種arrestin亞型，分別為arrestin-1、arrestin-2（又被稱為β-arrestin-1）、arrestin-3（又被稱為 β-arrestin-2）和arrestin-4。在MOR信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)中，主要是β-arrestin-1和β-arrestin-2發(fā)揮作用。不同的阿片受體亞型結(jié)合的β-arrestin-1和β-arrestin-2不同，其可能產(chǎn)生不同的信號轉(zhuǎn)導機制。在使用GFP標記β-arrestin-2的HEK-293細胞或使用顯性陰性βarrestin-2的紋狀體神經(jīng)元實驗中發(fā)現(xiàn)，激動劑依賴性激活的MOR可以募集β-arrestin-2[11]。敲除βarrestin-2的小鼠表現(xiàn)出嗎啡鎮(zhèn)痛效應的增強和鎮(zhèn)痛持續(xù)時間的延長，這表明β-arrestin-2在調(diào)節(jié)MOR功能中的重要性。除了參與減弱G蛋白介導的信號轉(zhuǎn)導，研究還表明β-arrestin可以誘導細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase, ERK)持續(xù)性磷酸化，這與G蛋白誘導的ERK瞬時磷酸化不同[12]。在加壓素1b受體(vasopressin 1b receptor, V1bR) -μ受體復合物中，V1bR C-末端中富含亮氨酸的片段對于β-arrestin-2的結(jié)合是必需的，缺失這種富含亮氨酸的片段增強了嗎啡的鎮(zhèn)痛效果及降低了嗎啡的耐受性[13]?？傊@些研究表明βarrestin作為G蛋白依賴性信號轉(zhuǎn)導機制與獨立性信號轉(zhuǎn)導機制之間的橋梁，在介導MOR信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮重要作用。

4.其他蛋白質(zhì)

能影響MOR信號轉(zhuǎn)導的一種蛋白質(zhì)是鈣調(diào)蛋白(calmodulin, CaM)，CaM是一種普遍存在的Ca2+敏感性調(diào)節(jié)蛋白，其參與調(diào)節(jié)包括腺苷酸環(huán)化酶、Ca2+/CaM依賴性激酶和磷酸酶、離子通道等多種細胞質(zhì)酶。有研究表明，支架蛋白spinophilin可與MOR發(fā)生相互作用，spinophilin是參與調(diào)節(jié)MOR信號轉(zhuǎn)導和受體內(nèi)吞作用的信號復合物的一部分，spinophilin基因敲除小鼠對嗎啡鎮(zhèn)痛的敏感性降低以及更快地產(chǎn)生耐受性[14]。與MOR相互作用的另一種支架蛋白是Tamalin。在伏隔核中，Tamalin似乎是信號復合物的一部分，通過與MOR結(jié)合調(diào)節(jié)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用[15]?？傊?，這些研究表明蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用在調(diào)節(jié)MOR信號轉(zhuǎn)導中起重要作用。

受體內(nèi)吞是激動劑激活的阿片受體復原和再敏化所必需的。許多研究表明，MOR的受體內(nèi)吞需要β-arrestin募集。涉及MOR內(nèi)吞作用的另一種蛋白質(zhì)是p38絲裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK)，即使在沒有激動劑的情況下，p38MAPK的磷酸化足以引起MOR的自源性受體內(nèi)吞。

如今多項研究表明不同的阿片類藥物誘導產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)復合物，蛋白質(zhì)復合物的形成差異將導致阿片受體之間藥物靶向的差異[16]。MOR是組成型活性的，可在不存在配體的情況下激活G蛋白。在DRG神經(jīng)元中，實驗證實了組成型活性的MOR可以被有效地從細胞表面去除，該過程似乎依賴于β-arrestin-2[17]。

蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用和受體與蛋白質(zhì)的相互作用是所有細胞功能的核心，其對細胞內(nèi)外刺激反應的動態(tài)變化調(diào)節(jié)著細胞的信號轉(zhuǎn)導。MOR的信號轉(zhuǎn)導可以通過與細胞骨架蛋白、信號分子、酶、激酶等多種蛋白質(zhì)的相互作用來調(diào)節(jié)，這也是MOR發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵因素。研究表明阿片類藥物產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用是通過MOR中G蛋白的信號轉(zhuǎn)導而實現(xiàn)的，而包括呼吸抑制、便秘和耐受[18]等的許多不良反應，可能是通過活化MOR下游的β-arrestin途徑信號轉(zhuǎn)導的。

二、MOR剪接異構(gòu)體

μ阿片受體基因(μ-opioid receptor gene, OPRM1)的選擇性剪接是廣泛存在的[19]，嚙齒動物和人類都可以產(chǎn)生具有不同結(jié)構(gòu)類型的剪接異構(gòu)體，根據(jù)跨膜結(jié)構(gòu)類型分為3類：全長7次跨膜(7 transmembrane, 7TM)剪接異構(gòu)體、缺少外顯子1的截短型6TM剪接異構(gòu)體和僅包含外顯子1的截短型1TM剪接異構(gòu)體[20]。OPRM1的選擇性3'剪接可產(chǎn)生獨特的C-末端氨基酸序列，導致C-末端中存在廣泛的潛在性磷酸化位點，其可以通過調(diào)節(jié)β-arrestin的功能來發(fā)揮MOR的不同作用。除了C-末端氨基酸序列，這些7TM剪接異構(gòu)體的其余部分是相同的，因此它們具有相同的結(jié)合位點。迄今為止的研究表明，小鼠、大鼠和人類的OPRM1基因分別可產(chǎn)生29，16和19種剪接異構(gòu)體[21]，其中大多數(shù)是具有7TM全長結(jié)構(gòu)域的剪接異構(gòu)體（見圖2）。截短型6TM剪接異構(gòu)體在藥理學上是十分重要的，尤其是在幾種常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥中起主要作用，為研發(fā)新的阿片類鎮(zhèn)痛藥物提供了靶標[22]。截短型1TM剪接異構(gòu)體不直接結(jié)合阿片類藥物，它們主要通過伴侶蛋白的作用增強全長7TM剪接異構(gòu)體的表達，從而有助于發(fā)揮阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用[23]。

MOR剪接異構(gòu)體的選擇性激動可以誘導產(chǎn)生不同的行為效應：在129S7/SvEv和C57BL/6J背景下mE3M和mE4M純合子小鼠中的DAMGO和嗎啡誘導的刺激水平顯著降低，但在mE7M-129和mE7M-B6純合子中沒有顯著降低。在熱輻射甩尾實驗中，嗎啡鎮(zhèn)痛對C-末端截短的6TM剪接異構(gòu)體小鼠沒有太大影響。在mE3M-B6和mE4M-B6純合子小鼠中，嗎啡耐受性會更快且更大程度地發(fā)展，這種耐受性的增強在mE3M-129和mE4M-129純合子小鼠中更為明顯。與WT-B6對照小鼠相比，mE3M-B6和mE4M-B6純合子小鼠的納洛酮誘導的沉降跳躍顯著減少。mE3M-B6和mE4M-B6純合子小鼠中嗎啡誘導的條件性位置偏好(conditioned place preference, CPP)與它們各自WT對照小鼠所見的相似；相反地，mE7M-B6純合子小鼠的CPP顯著低于mE7M-WT對照小鼠，表明外顯子7關(guān)聯(lián)的剪接異構(gòu)體參與C57BL/6J小鼠的嗎啡獎賞行為。與WT-B6對照小鼠相似，mE7M-B6純合子小鼠在嗎啡處理后顯示出丘腦中ERK活化增加而其他區(qū)域沒有變化，表明與外顯子7關(guān)聯(lián)的剪接異構(gòu)體C-末端序列可能不參與ERK1/2的激活[20]。[35S]GTPγS受體結(jié)合實驗作為評價受體與G蛋白脫偶聯(lián)的關(guān)鍵檢測方法，其測定剪接異構(gòu)體C-末端在結(jié)合效能標記中的不同顯示，揭示了C-末端遠端序列的差異可以影響MOR激動劑誘導的受體-G蛋白偶聯(lián)和信號轉(zhuǎn)導。這些MOR剪接異構(gòu)體具有不同的分布、轉(zhuǎn)導和脫敏特性。有實驗表明，大鼠的MOR剪接異構(gòu)體C-末端可調(diào)節(jié)激動劑誘導的受體內(nèi)吞和再敏化。呂志剛教授等使用QPCR技術(shù)測定了 C56BL/6J、129P3/J、SJL/J、SWR/J近交系小鼠中前額皮質(zhì)、紋狀體、丘腦、下丘腦、海馬、腦干、中腦導水管周圍灰質(zhì)、小腦和從L1到L5脊髓中OPRM1不同剪接異構(gòu)體mRNA 的表達水平，發(fā)現(xiàn)長期嗎啡處理可選擇性地使大腦不同區(qū)域中C-末端剪接異構(gòu)體mRNA表達水平增加多達300倍[24]。幾種嗎啡誘導行為和受體脫敏的相似性表明與外顯子7關(guān)聯(lián)的剪接異構(gòu)體C-末端的功能可能與β-arrestin-2相關(guān)[20]。6TM剪接異構(gòu)體與β-arrestin-2的共表達和二聚化可以使6TM剪接異構(gòu)體從細胞內(nèi)區(qū)室轉(zhuǎn)移至質(zhì)膜，其形成的異源二聚體成為阿片類藥物產(chǎn)生興奮性和痛覺過敏的六次跨膜信號轉(zhuǎn)導機制的基礎(chǔ)[25]。最新的研究證明了6TM剪接異構(gòu)體在一種新 型 MOR 激 動 劑 (3-iodobenzoyl-6β-naltrexamide,IBNtxA)鎮(zhèn)痛中的藥理學重要性：6TM剪接異構(gòu)體對于阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用是必需的[26]，并證實了與MOR跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)耐怙@子2和3編碼的共同功能核心足以激活其活性[27]。在不同的MOR激動劑中觀察到的體內(nèi)效應的差異被歸因于與不同的MOR剪接異構(gòu)體相互作用的變化；然而在體內(nèi)，激動劑對于剪接異構(gòu)體是否具有足夠的選擇性，或者選擇性剪接異構(gòu)體的表達是否適用于鑒別獎賞、鎮(zhèn)痛和耐受等的過程還沒有被明確證明[16]。

三、調(diào)節(jié)MOR的離子通道

圖2 小鼠OPRM1基因結(jié)構(gòu)、可變剪接和預測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的示意圖[21]

MOR和離子通道可將外周傷害感受器的有害刺激轉(zhuǎn)換成電信號。有害刺激的檢測器中最常見的一組是瞬時受體電位通道(transient receptor potential cation channel, TRP)家族，主要包括TRPV1和TRPA1。這些疼痛性離子通道表現(xiàn)出傷害感受器的功能特性，其在神經(jīng)元中選擇性表達從而可能減少特定藥物對它們的不良反應。外周炎癥產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)可以作用于由傷害感受器表達的同源受體以激活胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路，這些通路可以磷酸化TRP通道，從而改變它們向細胞膜運輸離子的動力學閾值。痛覺神經(jīng)元中TRPA1和TRPV1的鈣激活可作為信號放大器以增加細胞內(nèi)鈣的濃度。TRPV1是一種非選擇性陽離子滲透通道，對鈣的選擇性更高，具有4倍對稱性的均四聚體形式，每個單體由六個跨膜螺旋和一個孔環(huán)片段組成。阿片類藥物與TRPV1不是直接的相互作用，主要通過蛋白激酶如PKA和PKC等激活TRPV1[28]。實驗表明TRPV1的激活通過鈣流入導致CaM依賴性的GRK5遠離細胞膜，從而阻斷磷酸化MOR1并阻止MOR1內(nèi)吞。TRPV1結(jié)合MOR1可以阻斷MOR1的阿片類物質(zhì)依賴的磷酸化，同時保持G蛋白信號轉(zhuǎn)導過程的完整[29]。TRPV1可能通過伏隔核中的p38MAPK信號通路來調(diào)節(jié)嗎啡誘導的條件性獎賞效應[30]。還有研究表明，TRPV1的拮抗劑可減少小鼠切口手術(shù)后阿片類藥物需求量[31]，外周性MOR的激活能減弱TRPM3依賴性疼痛[32]。這些研究都展示了操縱特定離子通道來治療疼痛，也許是鎮(zhèn)痛領(lǐng)域一個新穎且很有前景的方向。

四、MOR與外周免疫細胞來源的阿片肽

阿片類藥物發(fā)揮的鎮(zhèn)痛作用也可能受到炎癥期間來自特定免疫細胞的阿片肽、β-內(nèi)啡肽、甲硫氨酸腦啡肽和強啡肽等外周釋放的影響，這些是粒細胞、淋巴細胞和單核細胞等在炎癥過程中不同階段釋放的阿片類物質(zhì)[16]。這些阿片類物質(zhì)與初級感覺神經(jīng)末梢上的MOR相結(jié)合，啟動阿片類物質(zhì)信號級聯(lián)以增加超極化，抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而減輕疼痛的感覺[33]。從外周免疫細胞中釋放的阿片類物質(zhì)似乎不會引起耐受性，并且與阿片類物質(zhì)的中樞性不良反應無關(guān)[34]。這表明局限于外周的阿片類藥物可能比中樞性阿片類藥物更適用于治療外周疼痛。

五、MOR的晶體結(jié)構(gòu)

MOR的晶體結(jié)構(gòu)展現(xiàn)了標準的7個跨膜結(jié)構(gòu)域，記錄了不同激動劑結(jié)合位點的構(gòu)象，例如DAMGO，BU72[35]和PZM21[36]。所有共享外顯子1、2、3的全長7TM剪接異構(gòu)體都具有相同的結(jié)合位點，以相似的親和性與不同的阿片類藥物結(jié)合，但發(fā)揮的鎮(zhèn)痛效應卻不盡相同，這可能與MOR的偏向信號轉(zhuǎn)導有關(guān)。有研究證明了TRV130作為一種新型的G蛋白偏向阿片類藥物具有更好的鎮(zhèn)痛效果而減少了不良反應[37]。相信隨著MOR晶體結(jié)構(gòu)的進一步闡釋，我們可以發(fā)現(xiàn)更多的G蛋白偏向型阿片類藥物來優(yōu)化其鎮(zhèn)痛效果。

六、結(jié)語

目前臨床上使用阿片類藥物，其不良反應仍然無法避免，但必須認識到阿片類藥物在治療疼痛方面具有重要的價值。不同的MOR激動劑可以通過不同的機制誘導MOR脫敏，G蛋白信號轉(zhuǎn)導的是鎮(zhèn)痛作用，而GRK和β-arrestin的信號轉(zhuǎn)導會產(chǎn)生阿片類藥物的不良反應等，這些表明可以通過找到特異性的G蛋白信號轉(zhuǎn)導通路而避免β-arrestin引起的受體磷酸化來優(yōu)化阿片類藥物的治療效果，可是至今以來的研究并未發(fā)現(xiàn)有如此特異性的G蛋白信號轉(zhuǎn)導通路，而更多的研究關(guān)注于如何減少GRK和β-arrestin的信號轉(zhuǎn)導但進展緩慢。希望通過對MOR剪接異構(gòu)體、離子通道和晶體結(jié)構(gòu)的進一步研究，能夠發(fā)現(xiàn)一種新的阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛機制來指導治療疼痛相關(guān)性疾病，同時有效地降低甚至完全消除阿片類藥物的不良反應。