孫峰 鮑揚(yáng)漪 朱婷

摘要：結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬于晚期，姑息性化療為主要的治療手段，但單純化療有效率低，效果不理想，如何提高化療效果則至關(guān)重要，靶向治療在晚期結(jié)直腸癌的綜合治療模式中發(fā)揮著重要作用。結(jié)直腸癌是富含血管的腫瘤，血管生成對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用，抗血管生成腫瘤治療逐漸成為一種有前景的腫瘤治療方法。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）因其在血管生成過程中的關(guān)鍵作用成為了一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)。多種以VEGF及其通路為靶點(diǎn)的藥物已經(jīng)在臨床中廣泛用于晚期結(jié)直腸癌的治療。本文就抗血管生成靶向藥物在晚期結(jié)直腸癌靶向治療中的研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：血管生成;靶向治療;血管內(nèi)皮生長因子;結(jié)直腸癌

Abstract：Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors. Most patients have advanced diagnosis at the time of diagnosis. Palliative chemotherapy is the main treatment. However， chemotherapy alone is inefficient and the effect is not satisfactory. How to improve the chemotherapy effect is crucial. Importantly， targeted therapy plays an important role in the comprehensive treatment of advanced colorectal cancer. Colorectal cancer is a tumor rich in blood vessels. Angiogenesis plays an important role in the development of tumors. Anti-angiogenic tumor therapy has gradually become a promising treatment for cancer. Vascular endothelial growth factor （VEGF） has become an important therapeutic target for its critical role in angiogenesis. A variety of drugs targeting VEGF and its pathway have been widely used in the treatment of advanced colorectal cancer in the clinic. This article reviews the progress of anti-angiogenic targeting drugs in the targeted therapy of advanced colorectal cancer.

Key words：Angiogenesis;Targeted therapy;Vascular endothelial growth factor;Colorectal cancer

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)病率位于肺癌、乳腺癌之后，是世界第3大惡性腫瘤，其死亡率位于惡性腫瘤的第4位，位于肺癌 、肝癌及胃癌之后。我國結(jié)直腸癌發(fā)病率亦逐年上升，其發(fā)病率和死亡率均位居惡性腫瘤的第5位[1]。約30%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)，已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，晚期結(jié)直腸癌患者的治療主要依賴于姑息性化療，但單純化療有效率低，效果不理想[2]，因腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡的患者高達(dá)30%[3]。近年來隨著人們對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的深入研究，作用于腫瘤細(xì)胞的受體、細(xì)胞周期以及血管生存的靶向藥物也開始進(jìn)入人們的視野。腫瘤生長依賴于血管的形成，腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲也和血管的生成密切相關(guān)。研究表明阻斷腫瘤血管能抑制或消除腫瘤細(xì)胞。結(jié)直腸癌是富含血管的腫瘤，結(jié)直腸癌生物學(xué)進(jìn)展的重要因素是腫瘤間質(zhì)的血管生成[4]。大量的臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用表明抗血管生成藥物在晚期結(jié)直腸癌治療中取得了很好的療效，可以顯著地延長患者的無進(jìn)展生存期和總的生存期，同時(shí)患者也表現(xiàn)出良好的耐受性，為晚期結(jié)直腸癌的綜合治療提供了新的思路。本文就抗血管生成靶向藥物在晚期結(jié)直腸靶向治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1腫瘤血管生成

蘇格蘭外科醫(yī)生John Hunter在1787年第1次描述新生血管，將生理和病理的血管生成描述成“新的血管形成”。腫瘤的新生血管生成是從已存在的血管上芽生出新的血管，是一個(gè)無控的過程，它包括內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)的降解。德國病理學(xué)家在1800年研究中發(fā)現(xiàn)了部分人類腫瘤的高度血管化，從而提出腫瘤進(jìn)展中起著重要的致病作用是新生的血管。哈佛大學(xué)Folkman教授在1971年首次提出腫瘤的生長和血管密切相關(guān)，被稱為里程碑式的發(fā)現(xiàn)。Dvorak教授1983年發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），1989年Ferrara教授確立了VEGF在腫瘤中的重要地位，緊接著在1992年確認(rèn)了第1個(gè)VEGF受體。后續(xù)研究表明腫瘤細(xì)胞的生存、局部侵襲及轉(zhuǎn)移和新生血管密切關(guān)聯(lián)。

2血管內(nèi)皮生長因子

新生細(xì)胞的快速生長可以使促血管新生物質(zhì)的上調(diào)，維持腫瘤的持續(xù)生長，常見的促血管新生物質(zhì)包括血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）、血小板衍生生長因子（PDGF）、胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）和成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）。其中VEGF成為此領(lǐng)域中的主要研究對(duì)象。VEGFR由1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、1個(gè)胞內(nèi)酪氨酸激酶序列、7個(gè)胞外類免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域組成。它的家族包含VEGF-A及其亞型、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F 及PIGF。VEGF可以通過它相應(yīng)的TKI受體結(jié)合發(fā)揮生理作用，目前發(fā)現(xiàn)它的受體有5種：VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，NP-1和NP-2。不同的VEGF受體可以和不同的配體相結(jié)合從而能發(fā)揮著不同的生物學(xué)作用，其中VEGFR-2在血管生成處于重要的地位，VEGFR-3和淋巴管生成密切相關(guān)。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是需要血管和淋巴管的生成，腫瘤一旦沒有血管和淋巴管就會(huì)壞死甚至凋亡，轉(zhuǎn)移也就會(huì)停止。因此，抗腫瘤血管生成的藥物在臨床廣泛應(yīng)用：大分子靶向藥物主要是通過對(duì)VEGF的配體和受體來阻斷血管生成;小分子酪氨酸激酶抑制劑則是通過VEGF受體的激酶來阻斷血管生成。

3針對(duì)VEGF的大分子單抗

3.1貝伐珠單抗? 貝伐珠單抗是一種人源化的鼠VEGF單克隆抗體，可以與人VEGF-A的所有亞型結(jié)合，阻斷VEGFR-l和VEGFR-2信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤生長所必需的營養(yǎng)供應(yīng)。貝伐珠單抗可使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，降低腫瘤間質(zhì)的壓力，使化療藥物可以更容易釋放到腫瘤組織內(nèi)部，使腫瘤內(nèi)化療藥物的濃度增加了約50%，增強(qiáng)化療的作用[5]。國外研究[6-9]提示VEGF給患者帶來生存獲益。貝伐珠單抗聯(lián)合化療在晚期結(jié)直腸癌一線治療中擁有多項(xiàng)充足的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[10]，化療聯(lián)合貝伐珠單抗在無進(jìn)展生存期和總生存均取得顯著的獲益。一旦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療后病情進(jìn)展，需進(jìn)入二線治療。Giantonio BJ等[11]的研究中將一線使用伊立替康失敗的晚期結(jié)直癌患者，二線選擇貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案，結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4可以提高化療的有效率，顯著延長患者的生存時(shí)間。

貝伐珠單抗在化療后進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者繼續(xù)使用仍可以獲益。Bennouna J 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)既往接受貝伐單抗聯(lián)合一線化療后病情進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌患者，化療聯(lián)合貝伐單抗較不聯(lián)合組的中位總生存期可以顯著的延長（11.2個(gè)月vs 9.8個(gè)月）。Masi G 等[13]的研究也證實(shí)一線化療聯(lián)用貝伐珠單抗進(jìn)展后，跨線繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗也能延長生存期。鑒于貝伐珠單抗在臨床上的應(yīng)用越來越廣，貝伐珠單抗是否需要維持治療成為近期研究的熱點(diǎn)。Diaz-Rubio E等[14]在MACROⅢ期試驗(yàn)中總納入480例晚期結(jié)直腸癌患者均接受6個(gè)周期XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗方案，療效穩(wěn)定的患者隨機(jī)分為兩組分別繼續(xù)使用原方案或者僅以貝伐珠單抗維持治療，結(jié)果顯示兩組在無進(jìn)展生存期和總生存比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而貝伐單抗組耐受性更好，表明繼續(xù)給予貝伐珠單抗維持治療可能為最佳選擇。Simkens LH 等[15]的臨床研究對(duì)貝伐珠單抗維持治療進(jìn)行探討，總納入558例晚期結(jié)直腸癌患者均接受6個(gè)周期CAPOX-B（XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗）方案，療效穩(wěn)定患者隨機(jī)分為兩組，一組觀察組，另一組繼續(xù)卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗，如疾病出現(xiàn)第一次進(jìn)展后，兩組再次給予CAPOX-B治療直到疾病出現(xiàn)第二次進(jìn)展，結(jié)果顯示維持治療可延長患者二次進(jìn)展的無進(jìn)展生存期（PFS）。還有大量研究也證實(shí)貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌維持治療中的作用[16-18]。上述一系列研究證實(shí)貝伐單抗在晚期結(jié)直腸癌的各線治療中都發(fā)揮著積極的作用，但遺憾的是貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助化療中療效甚微[19，20]。

貝伐珠單抗在VEGF的阻斷過程中會(huì)影響正常血管內(nèi)皮的生成和增殖，因此在治療過程中帶來一些相關(guān)的不良反應(yīng)[21]，比如有高血壓、胃腸道穿孔、切口愈合延遲、出血、靜脈血栓及充血性心力衰竭。Ranpura V 等[22]的Meta分析提示貝伐珠單抗相關(guān)的最常見的嚴(yán)重不良事件是胃腸道穿孔和出血，化療聯(lián)合貝伐珠單抗與單純化療比較，雖然聯(lián)合組嚴(yán)重不良事件總發(fā)生率較單純組增加6.9%，但是貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌治療中依然取得顯著的獲益。

3.2阿柏西普? 阿柏西普是一種重組人融合蛋白，它由VEGFR-1的第2免疫球蛋白域、VEGFR-2的第3免疫球蛋白域和免疫球蛋白G1的Fc段融合而成。與貝伐珠單抗相比，阿柏西普對(duì)VEGF-A的親和力更高，和VEGF-B和胎盤生長因子緊密結(jié)合，能抑制這些蛋白與內(nèi)源性受體結(jié)合和活化，減少新生血管生成、降低血管的通透性，是具有臨床應(yīng)用價(jià)值的抗血管生成劑。Van Cutsem E等[23]的研究對(duì)一線以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療失敗的晚期結(jié)直癌患者接受二線FOLFIRI聯(lián)合阿柏西普和單純化療進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組較對(duì)照組可明顯延長患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，亞組分析發(fā)現(xiàn)對(duì)既往接受過貝伐單抗治療的患者仍可以獲益。另一項(xiàng)對(duì)阿柏西普安全性的研究在西班牙人群中進(jìn)行，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合阿柏西普可提高患者的療效，不良反應(yīng)也可耐受，常見的毒副反應(yīng)如乏力、無力、高血壓、腹瀉以及靜脈血栓。2012年FDA批準(zhǔn)FOLFIRI聯(lián)合阿柏西普可用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療。

4酪氨酸激酶受體的小分子抑制劑

TKIs不但可以針對(duì)VEGF激酶，而且也能針對(duì)下游引起細(xì)胞增殖的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑：RAS、RAF、ERK、MEK等。約一半的結(jié)直腸癌患者可存在RAS和RAF基因的突變，這樣能引起VEGF的表達(dá)改變，這是臨床上應(yīng)用TKIs治療結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)。索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib）在透明細(xì)胞腎癌和肝細(xì)胞癌取得顯著療效，但在結(jié)直腸癌臨床研究中并沒有取得顯著的療效。新一代TKI瑞格菲尼是針對(duì)KIT、VEGFR-2、PDGFR-B等多種酪氨酸激酶。臨床研究證實(shí)瑞格菲尼可有效抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，特別是在對(duì)所有現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者中取得了顯著的療效。Grothey A 等[24]的研究中隨機(jī)給予既往所有標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者以安慰劑或瑞格菲尼，結(jié)果表明瑞格菲尼可顯著改善患者PFS和總生存期（OS）。2012年美國FDA批準(zhǔn)瑞格菲尼上市作為晚期結(jié)直腸癌患者的后線挽救治療。

5其他抗血管生成藥物

重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國自主研究開發(fā)的抗血管抑制劑，具有多靶點(diǎn)抗腫瘤血管形成的作用，是迄今為止作用最強(qiáng)的血管生成抑制因子藥物。在進(jìn)行抗腫瘤血管形成的同時(shí)可以促進(jìn)腫瘤新生血管的正?；痆25]，在正?；瘯r(shí)間窗內(nèi)應(yīng)用藥物效果最理想[26]。恩度通過阻斷VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合、抑制Wnt信號(hào)、結(jié)合基質(zhì)金屬蛋白酶催化活性區(qū)、抑制 bcl-2、bcl-xl等表達(dá)途徑來發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)[27]。已經(jīng)有越來越多的研究證實(shí)[28]重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌腫瘤緩解率、生活質(zhì)量改善率均較單純化療有明顯提高，不良反應(yīng)上卻無差異，說明該藥物是安全有效的。沙利度胺最早作為鎮(zhèn)靜劑應(yīng)用，但隨著近年來研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)它還具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤的作用，它可以通過抑制VEGF 和成纖維細(xì)胞因子分泌（bFGF），從而抑制血管生成，可以減少整合素亞基的合成，抑制環(huán)氧化酶-2，降低腫瘤內(nèi)微血管的密度，抑制腫瘤增生。國內(nèi)外研究表明[29]沙利度胺對(duì)在多種惡性腫瘤治療中顯示出較好的療效及安全性。

6療效的預(yù)測

隨著靶向藥物在結(jié)直癌臨床的廣泛應(yīng)用，選擇合適的預(yù)測療效的標(biāo)記物也越來越重要?，F(xiàn)研究主要從腫瘤組織分子標(biāo)志物、血清腫瘤標(biāo)志物、細(xì)胞因子及其他血液學(xué)分子標(biāo)志、基因型及單核苷酸多態(tài)性、影像學(xué)檢查等方向?qū)ふ铱赡苡行У臉?biāo)記物，但由于實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性較低、樣本量的不理想以及缺乏前瞻性預(yù)測研究等問題，抗血管生成藥物至今沒有明確的療效預(yù)測標(biāo)記物。在研究貝伐單抗誘導(dǎo)高血壓和晚期結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗誘導(dǎo)高血壓的患者與未出現(xiàn)高血壓的患者比較，其無進(jìn)展生存期和總生存均有明顯提高，可能會(huì)成為其在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的療效預(yù)測指標(biāo)。

7總結(jié)與展望

抗血管生成靶向藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌各線治療中均取得顯著獲益，患者也表現(xiàn)出良好的耐受性。抗血管生成藥物的主要靶點(diǎn)針對(duì)的是血管內(nèi)皮細(xì)胞，它的效應(yīng)針對(duì)腫瘤生長的微環(huán)境而不是腫瘤的本身，所以抗血管生成藥物只有聯(lián)合細(xì)胞毒藥物才可以發(fā)揮臨床療效，但是抗血管生成靶向藥物以何種方式應(yīng)用于臨床效果最佳仍在不斷探索之中?？寡苌砂邢蛩幬铿F(xiàn)仍無明確的療效預(yù)測標(biāo)記物，相信隨著科學(xué)技術(shù)不斷地進(jìn)步，通過分子生物學(xué)可以檢測出結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的重要基因，從而能預(yù)測結(jié)直腸癌靶向治療的療效，為患者提供優(yōu)質(zhì)的個(gè)體化治療方案。

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收稿日期：2019-5-24;修回日期：2019-6-10

編輯/肖婷婷