徐微 劉雅雯 龔愛華

[摘要] 長鏈非編碼RNA（lncRNA）在許多人類癌癥中失調(diào)，包括結(jié)腸直腸癌（CRC），它是世界上第三大常見的癌癥，與預(yù)后不良有關(guān);與此同時，一些lncRNA作為抑癌基因或致癌基因參與CRC的發(fā)生發(fā)展，在診斷、治療及預(yù)后方面具有重要價值。lncRNA可以以微泡、外泌體或蛋白質(zhì)復(fù)合物的形式進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)，形成穩(wěn)定的循環(huán)lncRNA，且其濃度水平在健康受試者和患者之間存在差異，可以作為一種新穎、易于獲取、無創(chuàng)的檢測工具。本文簡要回顧近年來關(guān)于循環(huán)lncRNA生物學(xué)特性的研究進(jìn)展，著重分析了循環(huán)lncRNA作為結(jié)腸直癌篩查和預(yù)后監(jiān)測生物標(biāo)志物的潛在應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 循環(huán);長鏈非編碼RNA;外泌體;結(jié)直腸癌;分子診斷

[中圖分類號] R574.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（b）-0026-05

[Abstract] Long noncoding RNA （lncRNA） is dysregulated in many human cancers， including colorectal cancer （CRC）， which is the third most common cancer in the world and is associated with poor prognosis; at the same time， some lncRNAs are involved in the development of CRC as tumor suppressor genes or oncogenes and are of great value in diagnosis， treatment and prognosis. LncRNA can enter the human circulatory system in the form of microbubbles， exosomes or protein complexes， forming stable circulating lncRNA. Its concentration level is different between healthy subjects and patients， which can be used as a novel， affordable， lightly accessible， non-invasive detection tool. This article briefly reviews recent advances in the biological properties of circulating lncRNA， focusing on the potential applications of circulating lncRNA as a biomarker for colorectal cancer screening and prognosis monitoring.

[Key words] Circulating; Long noncoding RNA; Exosome; Colorectal cancer; Molecular diagnosis

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，結(jié)直腸癌（CRC）是全球男性和女性中第三大常見的癌癥，在癌癥患者死亡中排名第二[1]。結(jié)腸鏡檢查是CRC篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，由于其價格昂貴，需要預(yù)先進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，有腸穿孔等并發(fā)癥，或者患者肛管直腸狹窄，有腹膜刺激癥狀、嚴(yán)重心肺功能等基礎(chǔ)疾病，因此不能作為一些參與者的篩查或者初始測試[2-3]。此外，目前已知的腫瘤生物標(biāo)志物如癌胚抗原（CEA）和CA125尚未充分顯示出對檢測癌前病變和早期腫瘤足夠的敏感性和特異性。近年來，檢測癌癥患者體液中與癌癥相關(guān)的長鏈非編碼RNA（lncRNA）已被證明是一種特別有價值的診斷癌癥的方法。與傳統(tǒng)的腫瘤組織活檢比較，循環(huán)lncRNA在腫瘤診斷和預(yù)后方面具有更大的優(yōu)勢，尤其是其非侵襲性，在臨床常規(guī)應(yīng)用方面具有很大的潛力[4-6]。因此，本文在討論循環(huán)lncRNA分泌機(jī)制的基礎(chǔ)上，重點綜述其在CRC診斷、治療和預(yù)后中的潛在應(yīng)用。

1 循環(huán)LncRNA簡介

人類基因組廣泛轉(zhuǎn)錄，蛋白質(zhì)編碼基因卻只占其中的2%，絕大多數(shù)轉(zhuǎn)錄本是非編碼RNA（ncRNAs），對細(xì)胞生長或疾病發(fā)展方面發(fā)揮著巨大的作用[7]。NcRNAs分為短鏈非編碼RNA（20～200 nt）和長鏈非編碼RNA（200 nt～10 kb）。lncRNA占ncRNAs的80%以上[8]，作為功能性RNA，可以調(diào)節(jié)其他ncRNA的活性，特別是微小RNA（miRNA），通過充當(dāng)“海綿”，將miRNA遠(yuǎn)離天然mRNA靶標(biāo)（從而充當(dāng)競爭性內(nèi)源RNA，ceRNA）。但其作為非編碼RNA仍然存在爭議，最近的分析表明核糖體可參與一些lncRNA的調(diào)節(jié)過程，生成小肽[9]。lncRNA的表達(dá)模式也非常特殊，可分為正義lncRNA（sense lncRNA）、反義lncRNA（antisense lncRNA）、雙向lncRNA（bidirectional lncRNA）、基因間lncRNA（intergenic lncRNA）、基因內(nèi)lncRNA（intronic lncRNA）[10]。目前，雖然尚未完全了解lncRNA釋放到細(xì)胞外環(huán)境中的確切機(jī)制，但已有研究[11-12]表明，一些lncRNA可以以穩(wěn)定形式存在于血清、血漿和其他體液中，不受內(nèi)源性RNA酶的影響。因此，循環(huán)lncRNA水平非常適合于患者樣本的非侵入性分析。

1.1 循環(huán)lncRNA生物學(xué)特性

lncRNA作為癌癥診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物的主要優(yōu)勢之一，是其在體液循環(huán)中的高穩(wěn)定性，尤其是在外泌體中[13]。外泌體是50～150 nm大小的脂質(zhì)雙層胞外囊泡（EVs），含有核酸（mRNA、ncRNA和DNA）、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，由多種細(xì)胞類型釋放，被認(rèn)為在包括癌癥在內(nèi)的許多疾病中發(fā)揮作用[14-15]。外泌體中包裹的lncRNA可通過脂質(zhì)雙層保護(hù)其不被降解，此外，工程化的外泌體可作為靶向遞送干擾RNA（RNAi）分子的治療載體，避開免疫系統(tǒng)的檢測[16]。這些標(biāo)志物具有微創(chuàng)性，患者對lncRNA的耐受性更好。例如，Wang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，外泌體HOTAIR的表達(dá)能夠區(qū)分聲帶息肉和喉部鱗狀細(xì)胞癌，敏感性為92.3%，特異性為57.2%，但結(jié)合miR-21，分別提高到94.2%和73.5%。此外，Ren等[18]發(fā)現(xiàn)，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞CAF通過轉(zhuǎn)移外泌體lncRNA H19促進(jìn)結(jié)直腸癌的干性和化療抗性。

1.2 循環(huán)lncRNA在腫瘤耐藥性方面的研究進(jìn)展

耐藥性往往是臨床化療失敗的主要原因。舒尼替尼耐藥是治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的主要困難。Le等[19]確定了一種lncRNA——lncARSR（在具有舒尼替尼抗性的RCC中激活的lncRNA），其與臨床上不良的舒尼替尼反應(yīng)相關(guān)。lncARSR通過競爭性結(jié)合miR-34/miR-449，促進(jìn)RCC細(xì)胞中的跨膜受體酪氨酸激酶AXL和c-MET表達(dá)，從而促進(jìn)舒尼替尼耐藥。此外，lncARSR可以分泌到外泌體中并傳遞給敏感細(xì)胞，從而傳播舒尼替尼耐藥性。用靶向lncARSR或AXL/c-MET抑制劑鎖定核酸治療，使對舒尼替尼耐藥的RCC恢復(fù)了對舒尼替尼的反應(yīng)。因此，lncARSR有可能作為舒尼替尼耐藥的預(yù)測因子和潛在治療靶點。最近，另外一項研究[20]發(fā)現(xiàn)，刪除裂殖酵母中的一組基因間lncRNAs顯示出明顯的細(xì)胞表型——藥物敏感性。對受影響基因的詳細(xì)分析顯示，lncRNA nc-tgp1的轉(zhuǎn)錄通過抑制鄰近的磷酸酯反應(yīng)酶基因——甘油磷酸二酯轉(zhuǎn)運(yùn)體1[tgp1（+）]來調(diào)節(jié)藥物耐受性，lncRNA的轉(zhuǎn)錄控制裂殖酵母中的藥物耐受性。這表明癌細(xì)胞可能利用外泌體衍生的lncRNA來改善化療耐藥性。目前，用于治療CRC患者的化療藥物毒性高，療效因患者而異，特別是存在化療藥物耐藥性，針對這一點，臨床迫切需要開發(fā)工具，可以幫助判斷哪些患者適合特定的藥物，以及降低耐藥性。

2 結(jié)直腸癌中循環(huán)lncRNA的重大發(fā)現(xiàn)

結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（colon cancer associated transcript 1，CCAT1）位于MYC癌基因的上游，一個被稱為超級增強(qiáng)子的區(qū)域[21]。He等[22]發(fā)現(xiàn)CRC患者血漿中CCAT1水平明顯高于健康對照組，其過表達(dá)與CRC的增殖、侵襲性、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及存活時間相關(guān)。HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是第一個被發(fā)現(xiàn)具有反轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的lncRNA。已被證明降低HOTAIR的表達(dá)可以抑制人CRC干細(xì)胞的生長[23]，其不僅在CRC患者的原發(fā)性腫瘤中高度表達(dá)，在外周血中也存在[24]。Zhao等[25]檢測發(fā)現(xiàn)HOTAIR和CCAT1在CRC患者血漿中表達(dá)上調(diào)，而lncRNA-p21的表達(dá)水平明顯降低。術(shù)后14 d CCAT1和HOTAIR的血漿表達(dá)水平較術(shù)前明顯降低，lncRNA-p21的表達(dá)水平則顯著增加。提示這3種lncRNA的表達(dá)量高度相關(guān)，聯(lián)合可提高對CRC的診斷效能。

細(xì)胞外囊泡是由細(xì)胞釋放到體液中小的磷脂包繞的囊泡，根據(jù)大小和直徑進(jìn)行分類，包括AB（50～5000 nm）、MV（50～1000 nm）和EXO（40～100 nm）[26-27]。Dong等[27]收集76例術(shù)前CRC患者、76例年齡和性別匹配的健康受試者和20例結(jié)直腸腺瘤患者的血清，采用qPCR方法檢測了79個與癌癥相關(guān)的長鏈RNA在這三種囊泡中的分布，發(fā)現(xiàn)長鏈RNA的含量在3種細(xì)胞外囊泡中具有不同的分布。大多數(shù)mRNA和lncRNA在EXO中含量最高，而在MV含量最低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2種mRNA（KRTAP5-4和MAGEA3）以及l(fā)ncRNA（BCAR4）的組合具有最佳診斷能力（AUC = 0.936），且血清EXOs中這3種基因的數(shù)量在結(jié)直腸腺瘤患者與健康受試者有顯著差異。Dong等[27]再次比較了血清總RNA和EXO中的RNA對預(yù)測結(jié)直腸癌特異性和敏感性的差異，發(fā)現(xiàn)相同樣本總血清RNA的AUC低于外泌體RNA，提示人體循環(huán)體液中外泌體這一載體介質(zhì)所包含的RNA作為生物標(biāo)志物對檢測癌癥具有重要價值。

Wang等[28]使用微陣列分析和qRT-PCR方法確定了1種在CRC患者血漿中表達(dá)上調(diào)的lncRNA（BANCR）和3種表達(dá)下調(diào)的lncRNA（NR_026817，NR_029373和NR_034119），然后通過嚴(yán)格的逐步選擇程序成功建立了一種獨特的血清4-lncRNA組合用于CRC的檢測。進(jìn)一步Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)NR_029373和NR_034119可作為CRC特異性生存率的獨立預(yù)測因子，是預(yù)測CRC預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。同時還證實了即使經(jīng)室溫放置和反復(fù)凍融，4條lncRNAs在血清中仍穩(wěn)定存在。

LOC285194、RP11-462C24.1和Nbla12061組成的3-lncRNA模型可作為CRC的診斷指標(biāo)，其對CRC的診斷能力明顯高于CEA、CA199、CA125和CA724，且聯(lián)合檢測可大大提高診斷能力。Wang等[29]運(yùn)用qRT-PCR方法檢測了71例CRC患者和70名健康人血清中17種與CRC相關(guān)的lncRNAs水平，其中l(wèi)ncRNA LOC285194、RP11-462C24.1和Nbla12061在CRC患者與健康對照組之間表達(dá)差異顯著，同期對比30例CRC患者手術(shù)前后血清中3種lncRNAs的水平，發(fā)現(xiàn)術(shù)后較術(shù)前顯著下降。

HOTAIRM1位于人類HOXA1和HOXA2基因之間，可能作為一種髓系特異性lncRNA，在骨髓形成過程中發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用[30]。Wan等[31]發(fā)現(xiàn)與匹配的正常結(jié)腸組織比較，CRC患者組織和血漿中l(wèi)ncRNA HOTAIRM1的表達(dá)水平低于對照組，敲低HOTAIRM1導(dǎo)致與細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)明顯變化并促進(jìn)細(xì)胞增殖，表明其在CRC中起著抑癌作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測HOTAIRM1和CEA可將敏感性由原來的64.00%提高到84.00%，但不影響特異性。因此HOTAIRM1的下調(diào)可以作為CRC的生物標(biāo)志物。最后在所有血漿樣本中（訓(xùn)練組和驗證組）分析并建立ROC曲線，評估HOTAIRM1、CEA、CA19-9和CA125的敏感性和特異性，并比較其診斷CRC的能力，發(fā)現(xiàn)HOTAIRM1與CEA高度相似，優(yōu)于CA19-9和CA125。

目前，CRC患者血漿中l(wèi)ncRNA—XLOC_ 006844、LOC152578和XLOC_000303Shi上調(diào)有助于CRC的診斷。Shi等[32]使用lncRNA微陣列，通過多階段驗證和風(fēng)險評分公式檢測篩選CRC的潛在生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)CRC中有3個lncRNA—XLOC_006844、LOC152578和XLOC_000303與健康對照組相比顯著上調(diào)，在訓(xùn)練集和驗證集下合并面積（AUC）分別為0.919和0.975，然后通過雙盲及穩(wěn)定性表達(dá)驗證試驗發(fā)現(xiàn)，XLOC_006844、LOC152578和XLOC_000303 3條lncRNAs組合能從100例血漿樣品中分辨出50例CRC患者的準(zhǔn)確率達(dá)85%，且在室溫下對這3個lncRNAs進(jìn)行了12、24 h的擴(kuò)增，或者對其進(jìn)行3個循環(huán)的冷凍和解凍，結(jié)果顯示所有的過程對這3種物質(zhì)濃度幾乎沒有影響，提示這3種lncRNAs在血漿中可穩(wěn)定存在。Yue等[33]的研究檢查了150份血液樣本，其中50份來自術(shù)前結(jié)腸癌患者，50份來自術(shù)后1個月的患者，50份來自健康的個體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前患者和健康人的循環(huán)lncRNA FER1L4水平無差異，但術(shù)后1個月結(jié)腸癌患者循環(huán)FER1L4水平降低了70%（35/50）。

3 局限性及未來發(fā)展方向

已證明lncRNA的失調(diào)會改變各種癌癥相關(guān)的信號通路，而且循環(huán)lncRNA的穩(wěn)定性、與CRC的關(guān)系以及易于獲得等特點都表明其具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用前景，可用實時熒光、高通量測序、基因芯片等常用測序技術(shù)[34-35]，但某些局限性仍阻止了它們在臨床中的應(yīng)用。第一，循環(huán)lncRNA轉(zhuǎn)錄水平及其轉(zhuǎn)錄后修飾是不穩(wěn)定和可變的，甚至在疾病的不同階段難以檢測。第二，在內(nèi)源性控制中，對于循環(huán)lncRNA的量化沒有一個簡單的標(biāo)準(zhǔn)分析或共識。第三，獲得的大多數(shù)結(jié)果沒有被復(fù)制，需要在多個中心和不同人群的大規(guī)模驗證中得到證實。第四，很難確定已分離和量化的循環(huán)lncRNA的來源，因此很難確定這些lncRNAs是由腫瘤組織的細(xì)胞分泌出來的，還是由于血細(xì)胞污染而被檢測出來的。循環(huán)lncRNAs在CRC中的診斷效率見表1。

4 總結(jié)

CRC的發(fā)生發(fā)展遵循一個循序漸進(jìn)的過程，即正常的結(jié)腸上皮轉(zhuǎn)化為腺瘤性息肉，然后發(fā)展為惡性腫瘤，其治療取決于臨床病理特征，包括TNM分期、組織學(xué)和腫瘤邊緣浸潤。血清中獨立或多種lncRNA的組合是篩選CRC及監(jiān)測預(yù)后的一種新的補(bǔ)充方法，可能提高臨床應(yīng)用中CRC的診斷能力，為今后的研究提供新的方向，如循環(huán)lncRNA的來源、功能和臨床價值等。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，et al. Global cancer statistics 2018：Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]? Liang PS，Dominitz JA. Colorectal Cancer Screening：Is Colonoscopy the Best Option？ [J]. Med Clin N Am，2019， 103（1）：111-123.

[3]? Atkin W，Wooldrage K，Parkin DM，et al. Long term effects of once-only flexible sigmoidoscopy screening after 17 years of follow-up：The UK Flexible Sigmoidoscopy Screening randomised controlled trial[J]. Lancet，2017， 389（10076）：1299-1311.

[4]? 李江，史征，羅天航，等.胃癌患者癌組織及血漿中長鏈非編碼RNAXIST的表達(dá)與臨床意義[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2017（11）：60-66.

[5]? Zhang K，Shi H，Xi H，et al. Genome-Wide lncRNA Microarray Profiling Identifies Novel Circulating lncRNAs for Detection of Gastric Cancer [J]. Theranostics，2017，7（1）：213-227.

[6]? Ferracin M，Lupini L，Mangolini A，et al. Circulating Non-coding RNA as Biomarkers in Colorectal Cancer [J]. Adv Exp Med Biol，2016，937：171-181.

[7]? Qian X，Zhao J，Yeung PY，et al. Revealing lncRNA Structures and Interactions by Sequencing-Based Approaches [J]. Trends Biochem Sci，2019，44（1）：33-52.

[8]? Matsui M，Corey DR. Non-coding RNAs as drug targets [J]. Nat Rev Drug Discov，2017，16（3）：167-179.

[9]? Marchese FP，Raimondi I，Huarte M. The multidimensional mechanisms of long noncoding RNA function [J]. Genome biol，2017，18（1）：206-246.

[10]? Quinn JJ，Chang HY. Unique features of long non-coding RNA biogenesis and function [J]. Nat Rev Genet，2016， 17（1）：47-62.

[11]? Shi T，Gao G，Cao Y. Long Noncoding RNAs as Novel Biomarkers Have a Promising Future in Cancer Diagnostics [J]. Dis Markers，2016，2016：9085195.

[12]? Anfossi S，Babayan A，Pantel K，et al. Clinical utility of circulating non-coding RNAs - an update [J]. Nat Rev Clin Oncol，2018，15（9）：541-563.

[13]? Fan Q，Yang L，Zhang X，et al. The emerging role of exosome-derived non-coding RNAs in cancer biology [J]. Cancer Lett，2018，414：107-115.

[14]? Hessvik NP，Llorente A. Current knowledge on exosome biogenesis and release [J]. Cell Mol Life Sci，2018，75（2）：193-208.

[15]? Tkach M，Théry C. Communication by Extracellular Vesicles：Where We Are and Where We Need to Go [J]. Cell， 2016，164（6）：1226-1232.

[16]? Milane L，Singh A，Mattheolabakis G，et al. Exosome mediated communication within the tumor microenvironment [J]. J Control Release，2015，219：278-294.

[17]? Wang J，Zhou Y，Lu J，et al. Combined detection of serum exosomal miR-21 and HOTAIR as diagnostic and prognostic biomarkers for laryngeal squamous cell carcinoma [J]. Medical Oncology，2014，31（9）：148.

[18]? Ren J，Ding L，Zhang D，et al. Carcinoma-associated fibroblasts promote the stemness and chemoresistance of colorectal cancer by transferring exosomal lncRNA H19 [J]. Theranostics，2018，8（14）：3932-3948.

[19]? Le Qu，Ding J，Chen C，et al. Exosome-Transmitted lncARSR Promotes Sunitinib Resistance in Renal Cancer by Acting as a Competing Endogenous RNA [J]. Cancer cell，2016，29（5）：653-668.

[20]? Ard R，Tong P，Allshire RC. Long non-coding RNA-mediated transcriptional interference of a permease gene confers drug tolerance in fission yeast [J]. Nat Commun，2014，5：5576.

[21]? Xiang JF，Yin QF，Chen T，et al. Human colorectal cancer-specific CCAT1-L lncRNA regulates long-range chromatin interactions at the MYC locus [J]. Cell Res，2014，24（5）：513-531.

[22]? He X，Tan X，Wang X，et al. C-Myc-activated long noncoding RNA CCAT1 promotes colon cancer cell proliferation and invasion [J]. Tumour Biol，2014，35（12）：12 181-12 188.

[23]? Dou J，Ni Y，He X，et al. Decreasing lncRNA HOTAIR expression inhibits human colorectal cancer stem cells [J]. Am J Transl Res，2016，8（1）：98-108.

[24]? Svoboda M，Slyskova J，Schneiderova M，et al. HOTAIR long non-coding RNA is a negative prognostic factor not only in primary tumors，but also in the blood of colorectal cancer patients [J]. Carcinogenesis，2014，35（7）：1510-1515.

[25]? Zhao W，Song M，Zhang J，et al. Combined identification of long non-coding RNA CCAT1 and HOTAIR in serum as an effective screening for colorectal carcinoma [J]. Int J Clin Exp Pathol，2015，8（11）：14 131-14 140.

[26]? Schlosser K，Hanson J，Villeneuve PJ，et al. Assessment of Circulating LncRNAs Under Physiologic and Pathologic Conditions in Humans Reveals Potential Limitations as Biomarkers [J]. Sci Rep，2016，6：36596.

[27]? Dong L，Lin W，Qi P，et al. Circulating Long RNAs in Serum Extracellular Vesicles：Their Characterization and Potential Application as Biomarkers for Diagnosis of Colorectal Cancer [J]. Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention，2016，25（7）：1158-1166.

[28]? Wang R，Du L，Yang X，et al. Identification of long noncoding RNAs as potential novel diagnosis and prognosis biomarkers in colorectal cancer [J]. J Cancer Res Clin Oncol，2016，142（11）：2291-2301.

[29]? Wang C，Yu J，Han Y，et al. Long non-coding RNAs LOC285194，RP11-462C24.1 and Nbla12061 in serum provide a new approach for distinguishing patients with colorectal cancer from healthy controls [J]. Oncotarget，2016，7（43）：70769-70778.

[30]? Zhang X，Lian Z，Padden C，et al. A myelopoiesis-associated regulatory intergenic noncoding RNA transcript within the human HOXA cluster [J]. Blood，2009，113（11）：2526-2534.

[31]? Wan L，Kong J，Tang J，et al. HOTAIRM1 as a potential biomarker for diagnosis of colorectal cancer functions the role in the tumour suppressor [J]. J Cell Mol Med，2016， 20（11）：2036-2044.

[32]? Shi J，Li X，Zhang F，et al. Circulating lncRNAs associated with occurrence of colorectal cancer progression [J]. Am J Cancer Res，2015，5（7）：2258-2265.

[33]? Yue B，Sun B，Liu C，et al. Long non-coding RNA Fer-1-like protein 4 suppresses oncogenesis and exhibits prognostic value by associating with miR-106a-5p in colon cancer [J]. Cancer Sci，2015，106（10）：1323-1332.

[34]? Nikolaou S，Qiu S，F(xiàn)iorentino F，et al. Systematic review of blood diagnostic markers in colorectal cancer [J]. Tech Coloproctol，2018，22（7）：481-498.

[35]? Zhang Y，Tao Y，Liao Q. Long noncoding RNA：A crosslink in biological regulatory network [J]. Brief Bioinform，2018，19（5）：930-945.

（收稿日期：2019-02-25? 本文編輯：封? ?華）