赫蘭 唐偉 于勤

[摘要] 對(duì)氧磷酶-1（PON1）是一種高密度脂蛋白相關(guān)的酯酶，在人類(lèi)血清中PON1發(fā)揮著重要生理作用，其表達(dá)和活性主要受PON1基因單核苷酸多態(tài)性的影響，單核苷酸多態(tài)性與疾病的關(guān)系在個(gè)體或人群之間關(guān)聯(lián)不一致，疾病的發(fā)生是遺傳和理化因素共同作用的結(jié)果，PON1與多種疾病的相關(guān)性及機(jī)制仍不完全清楚，本文旨在探討PON1與冠心病、糖尿病、腦卒中和腫瘤等疾病的關(guān)系及可能的發(fā)病機(jī)制，為探索相關(guān)疾病治療手段及預(yù)防研究提供新的思路。

[關(guān)鍵詞] 對(duì)氧磷酶-1;基因;單核苷酸多態(tài)性;高密度脂蛋白膽固醇

[中圖分類(lèi)號(hào)] R589? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（b）-0038-04

[Abstract] Paraoxonase-1 （PON1） is a high density lipoprotein-related esterase. PON1 plays an important physiological role in human serum. Its expression and activity are mainly affected by PON1 gene single nucleotide polymorphism. The relationship between single nucleotide polymorphism and disease is not consistent with individuals or populations. The occurrence of disease is the result of combination of genetical， physical and chemical factors. The relationship and mechanism between PON1 and many diseases remain unclear. This article aims to explore the relationship between PON1 and coronary heart disease， diabetes mellitus， stroke and cancer， and the possible pathogenesis， and provide new ideas for exploring the treatment and prevention of related diseases.

[Key words] Paraoxonase-1; Gene; Single nucleotide polymorphism; High density lipoprotein cholesterol

血清對(duì)氧磷酶（PON）家族包括3個(gè)基因：PON1、PON2和PON3，它們位于人類(lèi)7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上（q21.22）[1]，PON1屬于PON的3個(gè)成員中最受歡迎的成員，PON1是一種高密度脂蛋白相關(guān)的酯酶，具有強(qiáng)烈的親酯性，PON1表達(dá)和活性主要受PON1基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）的影響，PON1已被證明與許多疾病有關(guān)[2]，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心腦?。–HD）、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、各種腫瘤、腦卒中、腎臟和肝臟疾病以及黃斑變性等[3-4]，PON1基因多態(tài)性的分布隨著種族的不同而存在差異，SNP分布的種族差異可能導(dǎo)致群體間大的差異[5]，本文對(duì)PON1與CHD、糖尿病、腦卒中和腫瘤等疾病的關(guān)系及可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，為其治療及預(yù)防研究提供新的思路。

1 PON1的結(jié)構(gòu)及基因多態(tài)性

人PON1是存在于多種哺乳動(dòng)物物種中的鈣依賴(lài)性水解酶[6]，由354個(gè)氨基酸組成，分子量為43 kD。X線(xiàn)晶體學(xué)的結(jié)構(gòu)分析揭示PON1為六葉型β螺旋槳結(jié)構(gòu)，其中有2個(gè)鈣離子的中心通道，9個(gè)鈣離子在PON1活性中起著重要的作用，其作用取決于其在PON1內(nèi)的位置，隧道內(nèi)部的深處結(jié)構(gòu)對(duì)PON1的構(gòu)象穩(wěn)定性至關(guān)重要，位于活性位點(diǎn)腔底部的其他鈣離子具有催化作用，并且對(duì)底物定位和酯鍵活化具有重要作用;3個(gè)螺旋位于PON1的活性部位之上：H1、H2和H3，其中H1和H2在PON1和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）相互作用中起作用[4]。人PON1基因具有多個(gè)SNP，在啟動(dòng)子區(qū)中已鑒定出8個(gè)，在基因序列中有176個(gè)，其中14個(gè)有PON1水平和活性的變化，這些多態(tài)性也可能影響疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和疾病的嚴(yán)重程度[3]。

2 PON1與CHD

研究表明，CHD與高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、低PON1活性和低HDL-C濃度有關(guān)[7-8]，已知?jiǎng)用}粥樣硬化是CHD的主要病理基礎(chǔ)，HDL-C具有降低動(dòng)脈粥樣硬化的作用，可使CHD的發(fā)病率降低，然而，在PON1活性降低或炎癥、糖尿病及其他氧化應(yīng)激下，HDL-C的結(jié)構(gòu)成分會(huì)發(fā)生變化而失去抗動(dòng)脈硬化功能，增加了CHD的風(fēng)險(xiǎn)[9];關(guān)于中國(guó)人PON1基因Q192R多態(tài)性與CHD關(guān)系的另一項(xiàng)Meta分析[10]，結(jié)果顯示，PON1基因Q192R多態(tài)性與中國(guó)人CHD風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較弱，可見(jiàn)CHD的風(fēng)險(xiǎn)與PON1的低活性密切相關(guān)[11]，與PON1基因SNP上述結(jié)論仍需要大樣本量的調(diào)查研究，CHD是一種需要長(zhǎng)期醫(yī)療管理和調(diào)脂藥物治療的疾病，在提倡精準(zhǔn)治療的時(shí)代，明確PON1基因及PON1活性與CHD的關(guān)系，對(duì)于CHD的預(yù)防和治療十分有意義。

2.1 PON1與2型糖尿病（T2DM）

PON1與T2DM的關(guān)系得到國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者的研究和重視[12-13]。Luo等[11]通過(guò)大量病例分析得出PON1基因SNP對(duì)不同種族背景的T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)有顯著影響;Mahrooz等[14]通過(guò)病例對(duì)照研究，評(píng)估PON1基因功能變異性與T2DM易感性之間的關(guān)系，并確定它們是否可以影響血糖控制，多元線(xiàn)性回歸分析結(jié)果顯示，PON1-L55M變異體與血糖控制顯著相關(guān)，是一個(gè)獨(dú)立變量，PON1-L55M變體可能是血糖控制的影響因素。T2DM患者中PON1濃度和活性也有顯著差異。T2DM患者血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、三酰甘油（TG）、載脂蛋白A1、總膽固醇（TC）水平均顯著高于健康對(duì)照組，但HDL-C水平無(wú)顯著差異，患者血清PON1濃度和活性監(jiān)測(cè)顯示，患病1年的濃度明顯高于患病5年和患病超過(guò)7年糖尿病患者PON1濃度，可見(jiàn)PON1濃度與糖尿病的病程呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[15]。Viktorinova等[16]通過(guò)測(cè)定TC、HDL-C、LDL-C、TG、載脂蛋白B、載脂蛋白A1、LPO和PON1活性，結(jié)果顯示，T2DM患者中PON1活性功能減弱、抗動(dòng)脈粥樣硬化HDL-C特性減弱，可能參與了T2DM動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)展。由以上研究得出結(jié)論，PON1與T2DM的關(guān)系既與PON1基因的多態(tài)性相關(guān)，又與PON1酶的濃度和活性相關(guān)。

2.2 PON1與腦卒中

腦卒中是全世界死亡和致殘的主要原因，在世界范圍內(nèi)腦血管疾病是繼缺血性心臟病后世界上第二大死因[17]。Wei等[18]分析表明，PON1 192RR基因多態(tài)性可增加缺血性腦卒中的危險(xiǎn)性，有研究指出，PON1水平對(duì)缺血性腦卒中的診斷和鑒別缺血性和出血性腦卒中可能有臨床價(jià)值[19]。Li等[20]發(fā)現(xiàn)，PON1rs662等位基因C與缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。PON1基因多態(tài)性與血管生成不良有關(guān)，對(duì)這些多態(tài)性的檢測(cè)在鑒定具有復(fù)發(fā)性缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的患者中可能是有價(jià)值的。另有研究[21]分析了氧化應(yīng)激對(duì)保護(hù)性PON1活性修飾相關(guān)的高密度脂蛋白顆粒結(jié)構(gòu)變化的影響，結(jié)果顯示，腦卒中患者HDL-C低于對(duì)照組，PON1活性顯著下降，炎性反應(yīng)更明顯，推測(cè)急性缺血性腦卒中患者中明顯的氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致高密度脂蛋白結(jié)構(gòu)改變，這可能進(jìn)一步引起PON1活性的改變或降低。與保護(hù)性抗氧化因子減少相關(guān)的促氧化劑水平升高的證據(jù)表明兩者在這個(gè)復(fù)雜病理過(guò)程中相互作用。更多的研究還有待于進(jìn)一步證實(shí)這個(gè)結(jié)果。

2.3 PON1與腫瘤

PON1與許多腫瘤的發(fā)生有關(guān)，PON1基因多態(tài)性與中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，一項(xiàng)關(guān)于廣西地區(qū)365例女性乳腺癌患者和378名健康對(duì)照者乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究表明，PON1-L55M基因多態(tài)性可能與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并可能作為中國(guó)婦女某些群體腫瘤預(yù)后的遺傳標(biāo)記[22];另有關(guān)于PON1基因遺傳易感性與乳腺癌關(guān)系的研究[23]，該研究在32例乳腺癌患者和35例無(wú)癌對(duì)照組中研究人血清PON1酶活性和表型分布的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PON1rs662 AA等位基因活性在乳腺癌病例中較低，推測(cè)AA等位基因PON1活性下降可能與乳腺癌有一定的關(guān)系，此外該研究指出，遺傳信息提供了一種識(shí)別腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的方法，這種腫瘤遺傳學(xué)知識(shí)有助于識(shí)別開(kāi)發(fā)新的治療方法對(duì)抗惡性腫瘤;Arenas等[24]研究稱(chēng)PON1酶的活性已被證明在乳腺癌患者減少，在探討放療對(duì)乳腺癌患者血清PON1活性及濃度的影響研究中，結(jié)果初步表明，測(cè)定血清PON1濃度可能是一個(gè)有效的預(yù)后生物標(biāo)志物，并可以用作療效的指標(biāo)。此外，還有研究表明[25]，PON1基因SNP與肺癌的發(fā)生密切相關(guān);Dowling等[26]發(fā)現(xiàn)，血清PON1濃度與骨病程度呈正相關(guān)關(guān)系，推測(cè)PON1可能是多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)志物。

3 小結(jié)

PON1的表達(dá)和活性主要受PON1基因遺傳多態(tài)性的影響，PON1的表達(dá)和活性又與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心腦病、糖尿病、腦卒中、腫瘤等疾病密切相關(guān)，其作用機(jī)制有些與PON1基因SNP的遺傳因素密切相關(guān)，有些與PON1的活性密切相關(guān)，已經(jīng)證實(shí)，PON1通過(guò)降低脂質(zhì)過(guò)氧化作用而促進(jìn)HDL-C的動(dòng)脈保護(hù)作用，當(dāng)PON1活性下降，其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用明顯減弱，但是PON1基因SNP與心腦血管及腫瘤等疾病的關(guān)系及機(jī)制仍然需要多地域、大樣本量的研究，此外除了PON1基因SNP外還有其他什么原因可能導(dǎo)致PON1活性下降同樣需要進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Li Y，Liang G，Shi L，et al. Paraoxonase-1（PON1）rs662 polymorphism and its association with serum lipid levels and longevity in the Bama Zhuang population [J]. Med Sci Monit，2016，22：5154-5162.

[2]? Sun T，Hu J，Yin Z，et al. Low serum paraoxonase1 activity levels predict coronary artery disease severity [J]. Oncotarget，2017，8：19443-19454.

[3]? Shunmoogam N，Naidoo P，Chilton R. Paraoxonase （PON）-1：a brief overview on genetics，structure，polymorphisms and clinical relevance [J]. Vasc Health Risk Manag，2018，14：137-143.

[4]? Goswami B，Tayal D，Gupta N，et al. Paraoxonase：a multifaceted biomolecule [J]. Clinica Chimica Acta，2009，410（1）：1-12.

[5]? Mcdaniel CY，Dail MB，Wills RW，et al. Paraoxonase 1 polymorphisms within a mississippi usa population as possible biomarkers of enzyme activities associated with disease susceptibility [J]. Biochemical Genetics，2014， 52（11-12）：509-523.

[6]? Mike M，Bharti M. Human paraoxonase-1 （PON1）：gene structure and expression，promiscuous activities and multiple physiological roles [J]. Gene，2015，567（1）：12-21.

[7]? Bounafaa A，Berrougui H，Ghalim N，et al. Association between paraoxonase 1 （PON1） polymorphisms and the risk of acute coronary syndrome in a north African population [J]. PLoS One，2015，10（8）：e0133719.

[20]? Li XQ，Ma N，Li XG，et al. Association of PON1，P2Y12 and COX1 with recurrent ischemic events in patients with extracranial or intracranial stenting [J]. PLoS One，2016，11（2）：e0148891.

[21]? Kotur-Stevuljevic J，Bogavac-Stanojevic N，Jelic-Ivanovic Z，et al. Oxidative stress and paraoxonase 1 status in acute ischemic stroke patients [J]. Atherosclerosis，2015， 241（1）：192-198.

[22]? Wu J，F(xiàn)ang M，Zhou X，et al. Paraoxonase 1 gene polymorphisms are associated with an increased risk of breast cancer in a population of Chinese women [J]. Oncotarget，2017，8（15）：25362-25371.

[23]? Mustafa OK，Sinan S，Ozen OG，et al. Is there a relation between genetic susceptibility with cancer？ a study about paraoxanase （PON1） enzyme activity in breast cancer cases [J]. J Enzyme Inhib Med Chem，2016，31（6）：1349-1355.

[24]? Arenas M，Garcia-Heredia A，CabreN，et al. Effect of radiotherapy on activity and concentration of serum paraoxonase-1 in breast cancer patients [J]. PLoS One，2017， 12（11）：e0188633.

[25]? Mbd A，Son YS，Sung HJ，et al. Paraoxonase-1 （PON1） induces metastatic potential and apoptosis escape via its antioxidative function in lung cancer cells [J]. Oncotarget，2017，8（26）：42817-42835.

[26]? Dowling P，Hayes C，Ting K，et al. Identification of proteins found to be significantly altered when comparing the serum proteome from multiple myeloma patients with varying degrees of bone disease [J]. BMC Genomics，2014， 15（1）：904.

（收稿日期：2019-02-19? 本文編輯：李亞聰）