吳冬月 魏明清 田金洲 時(shí)晶

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)補(bǔ)腎健脾化痰法治療遺忘型輕度認(rèn)知損害（aMCI）臨床效果。 方法 采用前瞻性、開(kāi)放、空白對(duì)照的臨床研究方法，將2014年1月～2017年1月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病三區(qū)記憶門診及周邊社區(qū)具有認(rèn)知功能下降主訴的患者進(jìn)行初篩檢查。篩選符合本研究診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)的aMCI患者共122例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將受試者分為兩組：試驗(yàn)組（105例）口服補(bǔ)腎健脾化痰藥物，對(duì)照組（17例）未使用任何改善認(rèn)知水平藥物或療法。觀察時(shí)間12周，記錄治療前后簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評(píng)分及中醫(yī)癡呆證候要素量表（PES-D/11）積分。 結(jié)果 總體認(rèn)知評(píng)估方面，試驗(yàn)組治療12周后MMSE總分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。試驗(yàn)組MMSE總分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。中醫(yī)證候方面，試驗(yàn)組治療12周后腎虛、脾虛、痰濁積分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。試驗(yàn)組治療12周后腎虛、脾虛、痰濁積分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。試驗(yàn)組不良反應(yīng)共發(fā)生5例（6.4%），停藥1周自行緩解，無(wú)嚴(yán)重不良事件。 結(jié)論 補(bǔ)腎健脾化痰法治療aMCI 12周的療效性及安全性較好，遠(yuǎn)期療效需開(kāi)展大樣本、長(zhǎng)療程的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 遺忘型輕度認(rèn)知功能損害;補(bǔ)腎健脾化痰法;中醫(yī)證候;中藥

[中圖分類號(hào)] R749.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）10（a）-0122-04

The clinical efficacy of invigorating the kidney， strengthening spleen and eliminating phlegm in the treatment of amnestic mild cognitive impairment

WU Dongyue1 ? WEI Mingqing2 ? TIAN Jinzhou2 ? SHI Jing2

1.Department of Traditional Chinese Medicine， Beijing Friendship Hospital， Capital Medical University， Beijing ? 100050， China; 2.Ward 3， Department of Neurology， Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing ? 100700， China

[Abstract] objective To evaluate the efficacy of invigorating the kidney， strengthening spleen and eliminating phlegm in the treatment of amnestic mild cognitive impairment（aMCI）. Methods Using a prospective， open and blank-controlled clinical research method， patients admitted to Ward 3， the Department of Neurology of Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine and surrounding communities with a cognitive decline function from January 2014 to January 2017 were screened. A total of 122 patients with aMCI were selected according to the diagnosis and inclusion criteria of this study. The subjects were divided into two groups by number table method： the experimental group （105 cases） received the drugs of invigorating the kidney， strengthening spleen and eliminating phlegm， while the control group （17 cases） was not used any medication or therapy to improves cognitive levels. The observation period was 12 weeks， while the mini mental state examination （MMSE） scores and the pattern element scale for dementia （PES-D/11） scores were recorded before and after treatment. Results In terms of overall cognitive assessment， the MMSE score after 12 weeks of treatment in the experimental group was higher than before treatment， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The MMSE score in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. In terms of Chinese medicine syndromes， the score of kidney deficiency， spleen deficiency and phlegm turbid syndrome in experimental group after 12 weeks of treatment were lower than before treatment， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The score of kidney deficiency， spleen deficiency and phlegm turbid syndromes in the experimental group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There were 5 cases （6.4%） of adverse reactions in experimental group， and the patients were relieved spontaneously for 1 week without serious adverse events. Conclusion The curative effect and safety of invigorating the kidney， strengthening spleen and eliminating phlegm for the treatment of aMCI for 12 weeks is good. The long-term curative effect can be verified by large-sample and long-course clinical trials.

[Key words] Amnestic mild cognitive impairment; Invigorating the kidney， strengthening spleen and eliminating phlegm; Traditional Chinese medicine syndromes; Chinese medicine

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）發(fā)病率日趨升高，國(guó)際AD協(xié)會(huì)2018年發(fā)布報(bào)告顯示至2050年，AD患者將達(dá)1.52億人，約每3秒就增加1例患者[1]。AD病程長(zhǎng)，病情不可逆，應(yīng)在疾病早期進(jìn)行干預(yù)。遺忘型輕度認(rèn)知損害（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）在10年內(nèi)向AD轉(zhuǎn)化率達(dá)99%[2]，是公認(rèn)的AD早期階段，但目前尚無(wú)指南推薦有效預(yù)防或延緩aMCI向AD發(fā)展的治療方法[3]。因此，中藥成為改善aMCI認(rèn)知功能、逆轉(zhuǎn)其向AD轉(zhuǎn)化的嶄新研究途徑。aMCI以情節(jié)記憶損害為主，屬中醫(yī)“健忘”范疇，本團(tuán)隊(duì)早期有臨床研究顯示在aMCI階段中醫(yī)最主要證型為脾腎虧虛（67%）與痰濁蒙竅（40%）[4]，在此基礎(chǔ)上擬定補(bǔ)腎健脾化痰法治療aMCI，并觀察臨床有效性及安全性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例來(lái)源于2014年1月～2017年1月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）腦病三區(qū)記憶門診及周邊社區(qū)。對(duì)受試者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)初篩，并完善頭部MRI及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，共篩選出122例aMCI患者符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將受試者按試驗(yàn)組∶對(duì)照組約為6∶1的比例進(jìn)行分組。試驗(yàn)組105例，對(duì)照組17例。在研究開(kāi)始后，試驗(yàn)組剔除7例，脫落20例，共78例;對(duì)照組脫落2例，共15例。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 輕度認(rèn)知損害（MCI）診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照Petersen 2001年修訂MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 中醫(yī)證候分型診斷

釆用中醫(yī)癡呆證候要素量表（The pattern element scale for dementia，PES-D/11）[6]。

1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ?①年齡50～85歲，體重45～90 kg。②符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。③簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）[7]：24～30分;漢密爾頓抑郁評(píng)定量表（Hamilton depression scale，HAMD）[8]：0～12分;海金斯基缺血量表（Hachinski ischemic scale，HIS）[9]：0～4分;日常生活活動(dòng)量表（activities of daily living，ADL）[10]：0～<16分。④視、聽(tīng)力能配合完成測(cè)評(píng)。

1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ?①存在血管性癡呆或精神病或其他神經(jīng)變性病;②合并嚴(yán)重全身性疾病，如心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等;③有藥物或酒精濫用史;④正在使用其他改善記憶的藥物或療法;⑤癲癇或嚴(yán)重頭外傷;⑥頭MRI掃描示腦梗（允許非關(guān)鍵部位的腔隙性腦梗）、顱腔感染。

1.5 方法

補(bǔ)腎健脾化痰顆粒（由北京康仁堂藥業(yè)有限公司制作，東直門醫(yī)院調(diào)配，9 g/袋），試驗(yàn)組9 g/次，口服，2次/d，連續(xù)服用12周;對(duì)照組為空白對(duì)照，即未使用改善認(rèn)知的任何藥物或非藥物治療。

1.6 觀察指標(biāo)

①認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：MMSE評(píng)分，得分與認(rèn)知水平呈正比，即評(píng)分越高，認(rèn)知功能越好;②中醫(yī)證候：PES-D/11積分，得分與證候嚴(yán)重程度呈正比，積分越高，證候嚴(yán)重程度越高;③安全性指標(biāo)：心電圖，肝腎功能，血、尿、便常規(guī)，心電圖。指標(biāo)采集時(shí)間：基線、治療12周后。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）或四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)特征比較

兩組患者在性別、年齡、接受教育時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后MMSE評(píng)分

兩組治療前MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，試驗(yàn)組治療12周后，MMSE評(píng)分明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;對(duì)照組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。試驗(yàn)組治療12周后，MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

注：與本組治療前比較，*P < 0.05;與對(duì)照組同期比較，#P < 0.05。MMSE：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候證候積分

兩組治療前，腎虛、脾虛、痰濁證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，試驗(yàn)組治療12周后，3種證候積分明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。試驗(yàn)組治療12周后，腎虛、脾虛、痰濁證候積分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

注：與本組治療前比較，*P < 0.05;與對(duì)照組同期比較，#P < 0.05

2.4 安全性評(píng)價(jià)

在12周治療中，試驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng)事件共5例（6.4%），分別為中藥過(guò)敏、便秘、腹脹、牙齦腫痛及頭痛，上述癥狀在停藥1周左右緩解。兩組受試者心電圖、肝腎功能、血、尿、便常規(guī)未見(jiàn)異常。

3 討論

AD是最常見(jiàn)的癡呆亞型，特征是認(rèn)知功能合并身體綜合狀況下降，AD患者逐漸失去自我管理能力，隨著病情加重往往需要長(zhǎng)期護(hù)理，診斷后患者的平均生存期約為8～10年[11]。aMCI是AD的早期階段，現(xiàn)有研究顯示，aMCI階段病情存在一定可逆性，AD病情發(fā)展呈不可逆性，因此應(yīng)注重早期即aMCI階段的治療[12]。目前，針對(duì)aMCI的藥物治療尚無(wú)明確有效推薦，治療方案主要參照AD。膽堿酯酶類藥物是AD治療推薦用藥，但有研究證實(shí)，此類藥物并未降低1～3年內(nèi)aMCI進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[13]。此外，納入2842名受試者的Meta分析顯示，此類藥物的副作用不容忽視[14]。因此，膽堿酯酶抑制劑不推薦用于治療aMCI[15]。而非甾體類抗炎藥、抗氧化和抗炎癥、改善神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的藥物，從理論上可以改善認(rèn)知功能下降，延緩或阻止aMCI進(jìn)展為AD，但臨床療效還需進(jìn)一步考證[16]。因此，中藥或是治療aMCI的嶄新研究領(lǐng)域，也是延緩aMCI向AD進(jìn)展的新方法。

中醫(yī)方面，aMCI屬“健忘”“善忘”范疇。腎為先天之本，腎主藏精，精舍志;且腎主生髓，腦主藏髓，年事愈高，腎精愈虧，髓海不足，記憶善忘，故健忘治療應(yīng)注重補(bǔ)腎;陳士鐸提出“痰氣獨(dú)盛，呆氣最深”“治痰即治呆”，加之脾為生痰之源，故治痰應(yīng)兼顧健脾，此為擬定補(bǔ)腎健脾化痰法治療aMCI的理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)代研究中，有臨床試驗(yàn)證實(shí)aMCI階段主要證候類型為腎精虧虛證和痰濁蒙竅證，痰濁是記憶力下降的主要因素，可加重認(rèn)知功能衰退[17]，為本研究運(yùn)用補(bǔ)腎健脾化痰法治療aMCI奠定了臨床基礎(chǔ)。中醫(yī)證候改善評(píng)價(jià)方面，本研究選用PES-D/11，包括腎虛、脾虛、氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛、髓減、陽(yáng)亢、內(nèi)熱、痰濁和血瘀共11個(gè)證候。若積分≥7分，表示該證候成立[18]。將復(fù)雜的中醫(yī)證候進(jìn)行積分量化，更有利于提高臨床研究可信度。本研究中，補(bǔ)腎健脾化痰法方藥主要包括熟地補(bǔ)腎，炒白術(shù)健脾，清半夏化痰。治療12周后，試驗(yàn)組腎虛、脾虛、痰濁積分較對(duì)照組均有改善，從中醫(yī)角度證明補(bǔ)腎健脾化痰法可以改善aMCI患者的臨床癥狀。

近年有研究顯示MCI進(jìn)展為阿爾茨海默癥的危險(xiǎn)因素包括老齡、低教育水平、超重等，但其中更重要的是合并aMCI亞型[19-20]。而診斷及預(yù)測(cè)aMCI向AD轉(zhuǎn)化程度的首選方法為綜合認(rèn)知評(píng)估，最常用量表為MMSE。有研究顯示[21]，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)量表的組合使用雖然耗時(shí)較長(zhǎng)，但仍是跟蹤病情進(jìn)展的最有效工具。其中MMSE操作簡(jiǎn)潔，成本效益合理，是aMCI向AD轉(zhuǎn)化的有效縱向預(yù)測(cè)工具。本研究中，補(bǔ)腎健脾化痰法可以提高試驗(yàn)組患者M(jìn)MSE評(píng)分，說(shuō)明補(bǔ)腎健脾化痰法可改善aMCI的總體認(rèn)知水平。試驗(yàn)組共出現(xiàn)不良反應(yīng)5例（6.8%），無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，補(bǔ)腎健脾化痰法可提高aMCI患者綜合認(rèn)知水平，改善了患者在腎虛、痰濁、脾虛方面的臨床癥狀。因此，補(bǔ)腎健脾化痰法治療aMCI 12周具有一定效果，安全性較好，可通過(guò)擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間更加深入探討臨床遠(yuǎn)期有效性及安全性。

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（收稿日期：2019-06-17 ?本文編輯：王曉曄）