董加強(qiáng) 王睿 張文堯

[摘要] 臨床診斷思維是在收集和分析診斷線索基礎(chǔ)上形成診斷決策的過程。在傳統(tǒng)的診斷學(xué)教學(xué)中往往重視診斷證據(jù)的收集，而忽視了診斷證據(jù)分析以及診斷決策形成的培訓(xùn)。從認(rèn)知的角度講診斷分析和決策涉及復(fù)雜的神經(jīng)心理活動和經(jīng)驗(yàn)的積累，往往具有顯著的個(gè)體差異。因此，在診斷教學(xué)中加入證據(jù)分析和診斷決策形成的理論教學(xué)對于提高診斷思維培訓(xùn)效率具有重要意義。本文淺析貝葉斯統(tǒng)計(jì)思想在診斷分析和決策中的應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 臨床思維;貝葉斯定理;診斷;鑒別診斷

[中圖分類號] R44;G424 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）10（a）-0071-04

The application value of Bayes′ theorem in diagnostic clinical reasoning training

DONG Jiaqiang1 ? WANG Rui2 ? ZHANG Wenyao3

1.Xijing Hospital of Digestive Diseases， Air Force Medical University ?State Key Laboratory of Cancer Biology， Shannxi Province， Xi′an ? 710032， China; 2.Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University， Shannxi Province， Xi′an ? 710061， China; 3.the 10th Squadron of the 3rd Brigade， School of Basic Medicine， Air Force Medical University， Shannxi Province， Xi′an ? 710032， China

[Abstract] Clinical diagnostic thinking is a process of making diagnostic decisions based on the collection and analysis of diagnostic clues. In the traditional teaching of diagnostics， the collection of diagnostic evidence is often emphasized， while the training of diagnostic evidence analysis and diagnosis decision-making is neglected. From the perspective of cognition， diagnostic analysis and decision-making involve complex neuropsychological activities and accumulation of experience， which often have significant individual differences. Therefore， it is of great significance to add the theory teaching of evidence analysis and diagnosis decision formation in diagnosis teaching to improve the training efficiency of diagnosis thinking. This paper analyzes the application value of bayesian statistics in diagnosis analysis and decision making.

[Key words] Clinical reasoning; Bayes theorem; Diagnosis; Differential diagnosis

臨床診斷思維是醫(yī)生在收集疾病信息基礎(chǔ)上通過綜合分析確立臨床診斷的思維過程。臨床診斷思維的培訓(xùn)貫穿整個(gè)醫(yī)療執(zhí)業(yè)生涯，其養(yǎng)成一定程度上依賴?yán)蠋?、前輩的言傳身教，但更多的是在臨床實(shí)踐中的總結(jié)和領(lǐng)悟，是基于臨床經(jīng)驗(yàn)形成的直覺性思維，往往具有“只可意會，不可言傳”的神秘色彩，導(dǎo)致臨床思維的養(yǎng)成過程存在顯著的個(gè)體差異。因此，將臨床思維的培訓(xùn)從“經(jīng)驗(yàn)”“直覺”上升到“理論”層面有利于提高醫(yī)生，特別是醫(yī)學(xué)生臨床思維養(yǎng)成的效率。貝葉斯統(tǒng)計(jì)思想在涉及分析與決策的眾多領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[1-3]，在臨床科研中也得到越來越多的應(yīng)用[4-7]，但在臨床教學(xué)中的應(yīng)用研究仍有待深入[8]。

1 貝葉斯定理簡述

貝葉斯定理是英國業(yè)余數(shù)學(xué)家Thomas Bayes于18世紀(jì)提出的用于計(jì)算“逆向概率”或稱為“后驗(yàn)概率”的統(tǒng)計(jì)學(xué)思想，表述為P（A│B）=■，其中P（A│B）表示事件B發(fā)生時(shí)事件A發(fā)生的概率，P（A）表示事件A發(fā)生的概率，P（B│A）表示事件A發(fā)生時(shí)事件B發(fā)生的概率，P（B）表示事件B發(fā)生的概率，該公式可由P（A∩B）=P（A）×P（B│A）=P（B）×P（A│B）推導(dǎo)而來，即事件A、B同時(shí)發(fā)生的概率等于事件A發(fā)生的概率乘以事件A發(fā)生時(shí)事件B發(fā)生的概率，等于事件B發(fā)生的概率乘以事件B發(fā)生時(shí)事件A發(fā)生的概率[9]。P（A）和P（B）也通常被稱為事件的“先驗(yàn)概率”，P（A│B）和P（B│A）則被稱為事件的“后驗(yàn)概率”。

醫(yī)學(xué)理論教學(xué)是將疾病特點(diǎn)分解的過程，講述某種疾病表現(xiàn)為特定癥狀、體征、陽性輔助檢查的“正向概率”或者“先驗(yàn)概率”，例如Ⅳ期結(jié)腸癌患者血清中癌胚抗原（CEA）升高的概率是65%。而臨床診斷決策則是根據(jù)患者癥狀、體征和輔助檢查結(jié)果反向推理，根據(jù)“反向概率”或者“后驗(yàn)概率”大小確定診斷，例如，患者體檢發(fā)現(xiàn)血清CEA升高，醫(yī)生要通過這一指標(biāo)推測患者患結(jié)腸癌的概率大小。

2 診斷依據(jù)與診斷的區(qū)別

根據(jù)貝葉斯理論，癥狀、體征、輔助檢查結(jié)果均可被定義為“檢驗(yàn)（Test）”，而是否患病則被定義為“事件（Event）”。從某種程度上講沒有完美的“檢驗(yàn)”，即任何檢驗(yàn)均有可能得出“假陽性”或者“假陰性”的結(jié)果，也就是說幾乎不存在“靈敏度”和“特異性”均為100%的“檢驗(yàn)”[10]。因此，“檢驗(yàn)”≠“事件”，從臨床診斷思維的角度講就是“診斷證據(jù)”≠“診斷”，例如“血清CEA升高”是一個(gè)“檢驗(yàn)”，而“結(jié)腸癌”是一個(gè)“事件”，血清CEA升高可以為結(jié)腸癌提供診斷依據(jù)，但血清CEA升高并不意味著可以下結(jié)腸癌的診斷。貝葉斯理論就是通過對“檢驗(yàn)”的“錯(cuò)誤”（假陽性或者假陰性結(jié)果）進(jìn)行校正，從而將“檢驗(yàn)”的靈敏度和特異性轉(zhuǎn)化為“事件”發(fā)生的概率。初接觸臨床的醫(yī)生往往容易犯根據(jù)某一結(jié)果陽性而片面診斷某一疾病的錯(cuò)誤，其本質(zhì)就是沒有分清“診斷依據(jù)”和“診斷”的區(qū)別。

在臨床實(shí)踐中有些“檢驗(yàn)”可以作為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，“金標(biāo)準(zhǔn)”的特征是什么呢？貝葉斯公式可展開為P（A│B）=■=■，此公式分母中P（■）表示事件A不發(fā)生的概率，P（B│■）表示事件A不發(fā)生時(shí)事件B發(fā)生的概率，即事件B發(fā)生的概率等于事件A發(fā)生時(shí)事件B發(fā)生的概率與事件A不發(fā)生時(shí)事件B發(fā)生的概率之和。由此公式可推導(dǎo)當(dāng)P（■）×P（B│■）=0時(shí)P（A│B）=1。P（■）×P（B│■）=0意味著“檢驗(yàn)B”的假陽性率為0，即“檢驗(yàn)B”的特異性為100%。因此，嚴(yán)格意義上講只有特異性為100%的“檢驗(yàn)”可以作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。同理可得只有靈敏度為100%的“檢驗(yàn)”可以作為排除診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

3 流行病學(xué)：先驗(yàn)概率的重要來源

貝葉斯公式可以寫成P（A│B）=P（A）×■，如前所述 P（A）為事件A的先驗(yàn)概率，P（A│B）為事件A的后驗(yàn)概率，■則可以理解為事件B對事件A先驗(yàn)概率的“校正系數(shù)”。流行病學(xué)資料提供疾病在人群中患病的基線數(shù)據(jù)，是疾病先驗(yàn)概率的重要來源。然而，流行病學(xué)資料的重要性在臨床教學(xué)和實(shí)踐中往往被忽視，但流行病學(xué)資料提供的疾病基礎(chǔ)發(fā)病率的高低卻是“先考慮常見多發(fā)病，后考慮少見罕見病”臨床診斷思維的基礎(chǔ)[11]。

以結(jié)直腸癌為例，其在不同的性別和年齡段發(fā)病率存在顯著差異，表1為2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)中發(fā)表的結(jié)直腸癌在不同年齡段不同性別人群中的發(fā)病率[12]。糞便免疫化學(xué)（fecal immunochemical test，F(xiàn)IT）是結(jié)直腸癌篩查最為普遍和簡易的篩查方法，綜合大樣本的研究FIT對結(jié)直腸癌預(yù)測的靈敏度為0.73，特異性為0.95[13]。由表1可知<30歲的女性結(jié)直腸癌年發(fā)病率為1.1‰，而60～<75歲的男性結(jié)直腸癌年發(fā)病率可達(dá)90.9‰。假如一個(gè)20歲的年輕女性（YF）和一個(gè)70歲老年男性（OM）在體檢中發(fā)現(xiàn)FIT陽性，由貝葉斯公式計(jì)算可知兩者患結(jié)直腸癌的概率分別為：

P（YF│FIT）=■=0.016

P（OM│FIT）=■=0.579

前者患結(jié)直腸癌的可能性非常低，而后者接近60%的可能性為結(jié)直腸癌，這就從理論上解釋了為何對于老年FIT陽性患者要高度懷疑結(jié)直腸癌，而在年輕患者中則要考慮排除其他疾病。

表1 ? 2015年中國結(jié)直腸癌發(fā)病率統(tǒng)計(jì)結(jié)果（‰）

4 鑒別診斷：后驗(yàn)概率的比較

鑒別診斷是通過臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果推斷不同疾病患病可能性大小的過程，其本質(zhì)是比較患不同疾病后驗(yàn)概率的大小。以腸結(jié)核（ITB）和克隆恩?。–D）的鑒別診斷為例：當(dāng)腸道病變呈節(jié)段性，潰瘍?yōu)榭v行潰瘍，伴有肛周病變時(shí)，臨床上傾向于診斷CD;當(dāng)腸道潰瘍呈環(huán)形，伴有腹水，結(jié)核γ-干擾素釋放試驗(yàn)（T-spot TB）陽性，臨床上則傾向診斷ITB[14]。通過貝葉斯定理計(jì)算后驗(yàn)概率可以對上述診斷傾向從理論上得到解釋。

回顧文獻(xiàn)可知初診疑似ITB和CD的患者最終確診為ITB和CD的比例約為36%和64%。表2為不同癥狀、體征和輔助檢查在ITB和CD中的陽性率。

此時(shí)涉及多個(gè)不同的“檢驗(yàn)”，其貝葉斯后驗(yàn)概率可通過下述公式計(jì)算：

P（Ei│S1，S2，……Sr）=

■，i=1，2，3，..， k[15]。該公式中E1，E2，E3，…Ek表示不同事件發(fā)生的先驗(yàn)概率，在臨床診斷中可以理解為不同的疾病如CD，ITB等的基礎(chǔ)發(fā)病率;S1，S2，S3，…，Sr表示不同“檢驗(yàn)”的陽性概率，在臨床診斷中可以理解為不同癥狀、體征、輔助檢查在某一特定疾病中出現(xiàn)的陽性率。

根據(jù)上述公式計(jì)算節(jié)段性病變、縱行潰瘍、肛周病變患者患ITB和CD的概率分別為：

P（ITB│S1，S2，S3）=

■=

0.007，

P（CD│S1，S2，S3）=

■=

0.993。

可見根據(jù)節(jié)段性病變、縱行潰瘍和肛周病變計(jì)算所得CD后驗(yàn)概率顯著高于ITB后驗(yàn)概率。

同理，根據(jù)上述公式計(jì)算環(huán)形潰瘍、結(jié)核病史和T-spot TB陽性患者ITB和CD的概率分別為：

P（ITB│S4，S5，S6）=

■=

0.954，

P（CD│S4，S5，S6）=

■=

0.045。

可見根據(jù)環(huán)形潰瘍、腹水和T-spot TB陽性計(jì)算所得ITB后驗(yàn)概率顯著高于CD后驗(yàn)概率。

5 綜合診斷的理論基礎(chǔ)

結(jié)合臨床癥狀、體征及輔助檢查“綜合分析”是臨床診斷思維的要點(diǎn)之一，其理論基礎(chǔ)仍可通過貝葉斯理論獲得解釋。首先，支持證據(jù)越多診斷越可靠。以上述ITB與CD鑒別診斷為例：當(dāng)影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)腸道節(jié)段性病變時(shí)，診斷為CD的概率為P（CD│S1）=■=0.80，如在此基礎(chǔ)上腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸道縱行潰瘍，診斷CD的概率則從0.80提高到P（CD│S1，S2）=■=0.96。以此類推，支持診斷的證據(jù)越多，診斷的可靠程度越大。同樣，不支持的證據(jù)也可以降低診斷的可靠性。如上述患者在影像和腸鏡檢查的基礎(chǔ)上查體發(fā)現(xiàn)存在腹水，則此時(shí)診斷CD的概率會從0.96下降至P（CD│S1，S2，S6）=

■=

0.82，如同時(shí)發(fā)現(xiàn)T-spot TB陽性，則診斷CD的概率會進(jìn)一步下降至P（CD│S1，S2，S5，S6）=

■=

0.58。

6 遺傳咨詢的正確解讀

隨診基因檢測技術(shù)的飛速發(fā)展和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)分析越來越受重視。理論上講遺傳風(fēng)險(xiǎn)的分析和解讀應(yīng)由受過專業(yè)訓(xùn)練并獲得職業(yè)資格的遺傳咨詢師完成，然而我國目前遺傳咨詢行業(yè)尚處于起步階段，遺傳咨詢師崗位空缺嚴(yán)重，從而導(dǎo)致臨床醫(yī)生成為潛在的咨詢對象。因此，掌握遺傳咨詢的相關(guān)理論和方法可能是未來臨床醫(yī)生應(yīng)具備的基本技能之一。

遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估從本質(zhì)上講其基本原理仍是貝葉斯統(tǒng)計(jì)思想，是結(jié)合家族史的“后驗(yàn)概率”計(jì)算的過程[16]。以林奇綜合征為例，該病系由于染色體錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因胚系缺陷導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病，與結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[17-19]。MMR基因包括MLH1、MSH2、MSH6、MSH3、PMS1以及PMS2等，其中以MSH2表達(dá)缺失最為常見[20]。假如一名40歲男性進(jìn)行了一項(xiàng)靈敏度和特異性均為99%的基因檢測發(fā)現(xiàn)MSH2表達(dá)缺失，那么該男性患林奇綜合征的概率究竟有多高呢？由表1數(shù)據(jù)可知該年齡段男性結(jié)直腸癌的發(fā)病率為1.3‰，在所有結(jié)直腸癌患者中約3%為林奇綜合征所致，因此林奇綜合征在該年齡段男性中先驗(yàn)概率約為0.004%。如該男性直系親屬中無早發(fā)結(jié)直腸癌等家族史，根據(jù)貝葉斯公式計(jì)算其林奇綜合征的概率為■=0.004，患林奇綜合征的可能性極低。如該男性父母親有早發(fā)結(jié)直腸癌或者母親有子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤病史，應(yīng)推薦在相應(yīng)的腫瘤標(biāo)本中檢測MSH2的表達(dá)，如證實(shí)MSH2表達(dá)缺失，根據(jù)常染色體顯性遺傳規(guī)律該男性林奇綜合征的先驗(yàn)概率升高至50%，此時(shí)根據(jù)貝葉斯公式計(jì)算的林奇綜合征后驗(yàn)概率升至■=0.99，該患者極有可能患有林奇綜合征，應(yīng)推薦其定期行結(jié)腸鏡檢查監(jiān)測結(jié)直腸癌的發(fā)生。

可見結(jié)合家族史和基因檢測結(jié)果綜合計(jì)算遺傳風(fēng)險(xiǎn)“后驗(yàn)概率”是形成正確遺傳咨詢結(jié)論的思維基礎(chǔ)，是避免基因檢測帶來不必要恐慌，同時(shí)也不漏診高遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的關(guān)鍵。

7 總結(jié)

從認(rèn)知角度講臨床診斷思維的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，是直覺與理性分析綜合作用的結(jié)果。關(guān)于診斷思維的形成過程主流觀點(diǎn)分為兩派，即“假說-演繹法”和“經(jīng)驗(yàn)-分析法”，前者是醫(yī)學(xué)初級從業(yè)者常采用的方法，而后者多為經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)務(wù)工作者所采用[21-22]。但是，從某種程度上上述兩類方法都涉及對初始“假說”或“診斷”的修正從而確立最終診斷。而修正的過程就是對不同疾病可能性的計(jì)算和篩選，本質(zhì)上就是對貝葉斯定理自覺不自覺的實(shí)踐[23]。

臨床實(shí)踐是講究時(shí)效性的復(fù)雜的實(shí)踐活動，很難要求所有的診斷都按部就班的去對比不同疾病的概率。本文的目的在于為剛接觸臨床的見實(shí)習(xí)生、規(guī)培生和低年資住院醫(yī)師培養(yǎng)診斷思維提供一種工具和理論方法，提高診斷思維的養(yǎng)成效率和質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?浮豪豪，楊劉劉.基于貝葉斯定理的能源供應(yīng)網(wǎng)絡(luò)脆弱性研究[J].統(tǒng)計(jì)與決策，2019（16）：35-39.

[2] ?鄧世廣，周龍泉，馬亞偉，等.基于貝葉斯定理的地震危險(xiǎn)性概率預(yù)測研究[J].中國地震，2019，35（1）：1-13.

[3] ?孫惠麗，陳維華，劉東朝.基于深度學(xué)習(xí)的改進(jìn)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)入侵檢測算法[J].軟件工程，2019，22（4）：17-20，16.

[4] ?楊洋，黃啟云，劉追星.基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)之胃癌的辨證標(biāo)準(zhǔn)研究[J].陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，42（2）：119-126.

[5] ?黃孟欣，胡玲，張?jiān)普梗?中藥注射劑聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療胃癌的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析[J].中藥藥理與臨床 2019，35（1）：160-164.

[6] ?張飛飛，周濤，陸惠玲，等.基于貝葉斯粗糙集的肺部腫瘤CT圖像高維特征選擇算法[J].生物醫(yī)學(xué)工程研究，2018， 37（4）：404-409.

[7] ?羅文舒，胡湘，楊卓欣，等.基于MATLAB中風(fēng)病常用中成藥適宜人群的樸素貝葉斯分類器構(gòu)建[J].山西中醫(yī) 2018， 34（7）：51-53.

[8] ?湯畢書.淺談貝葉斯定理在疾病診斷中的應(yīng)用[J].科技與創(chuàng)新，2019（1）：152-153.

[9] ?Jaynes ET. Probability theory：the logic of science [M]. 3 edn. New York，NY：Cambridge Press;2003.

[10] ?Kent P，Hancock MJ. Interpretation of dichotomous outcomes：sensitivity，specificity，likelihood ratios，and pre-test and post-test probability [J]. J Physiother，2016，62（4）：231-233.

[11] ?Ashby D，Smith AF. Evidence-based medicine as Bayesian decision-making [J]. Stat Med，2000，19（23）：3291-3305.

[12] ?Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015 [J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[13] ?Song LL，Li YM. Current noninvasive tests for colorectal cancer screening：An overview of colorectal cancer screening tests [J]. World J Gastrointest Oncol，2016，8（11）：793-800.

[14] ?Kedia S，Das P，Madhusudhan KS，et al. Differentiating Crohn′s disease from intestinal tuberculosis [J]. World J Gastroenterol，2019，25（4）：418-432.

[15] ?Hall GH. The clinical application of Bayes' theorem [J]. Lancet 1967，2（7515）：555-557.

[16] ?Hampel H. Genetic counseling and cascade genetic testing in Lynch syndrome [J]. Fam Cancer，2016，15（3）：423-427.

[17] ?Sinicrope FA. Lynch Syndrome-Associated Colorectal Cancer [J]. N Engl J Med 2018，379（8）：764-773.

[18] ?Singh S，Resnick KE. Lynch Syndrome and Endometrial Cancer [J]. South Med J，2017，110（4）：265-269.

[19] ?Lynch HT，Snyder CL，Shaw TG，et al. Milestones of Lynch syndrome：1895-2015 [J]. Nat Rev Cancer，2015，15（3）：181-194.

[20] ?Usha L，Dewdney SB，Buckingham LE. Tumor Screening and DNA Testing in the Diagnosis of Lynch Syndrome [J]. JAMA，2016，316（1）：93-94.

[21] ?Elstein AS，Schwartz A. Clinical problem solving and diagnostic decision making：selective review of the cognitive literature [J]. BMJ，2002，324（7339）：729-732.

[22] ?Herrle SR，Corbett EC Jr，F(xiàn)agan MJ，et al. Bayes′ theorem and the physical examination：probability assessment and diagnostic decision making [J]. Acad Med，2011，86（5）：618-627.

[23] ?Gill CJ，Sabin L，Schmid CH. Why clinicians are natural bayesians [J]. BMJ，2005，330（7499）：1080-1083.

（收稿日期：2019-05-10 ?本文編輯：封 ? 華）