非藥物管理輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)病人的相關(guān)文獻(xiàn)中，中醫(yī)非藥物干預(yù)逐漸增多，大部分研究顯示其可在一定程度上改善MCI病人癥狀，延緩病情發(fā)展，提高病人生活質(zhì)量，在MCI病人的治療康復(fù)中占重要地位[1-2]。中醫(yī)調(diào)攝又稱中醫(yī)調(diào)攝護(hù)理，是中醫(yī)學(xué)非藥物管理的重要組成部分，它是在我國中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，從病人的生理、心理、所處的自然環(huán)境和社會環(huán)境出發(fā)，綜合評估病人存在的或潛在的健康問題，通過辨證施護(hù)、辨病施護(hù)為病人提供健康照顧[3]。中醫(yī)非藥物干預(yù)在我國人群中擁有較高的認(rèn)可度和可推廣性，尤其是老年人對中醫(yī)非藥物干預(yù)方案廣為接受。中國護(hù)理事業(yè)發(fā)展規(guī)劃綱要(2017—2025年)明確提出健全老年護(hù)理服務(wù)體系，進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)養(yǎng)結(jié)合，不斷滿足老年人健康服務(wù)需求，并針對我國慢性病防治中長期規(guī)劃指出針對65歲以上老年人中醫(yī)藥管理率應(yīng)達(dá)80%[4]。本研究旨在對中醫(yī)非藥物干預(yù)治療MCI病人的研究進(jìn)行證據(jù)總結(jié)，探討中醫(yī)非藥物干預(yù)對MCI病人的干預(yù)療效，為制定MCI及老年性癡呆(Alzheimer′s disease，AD)循證指南提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：系統(tǒng)評價或Meta分析。②研究對象：MCI人群的納入標(biāo)準(zhǔn)及其診斷標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)內(nèi)容見系列文章[5]證據(jù)分類概況文獻(xiàn)檢索的結(jié)果。③干預(yù)措施研究方案限定為中醫(yī)非藥物干預(yù)方案，中醫(yī)非藥物干預(yù)措施包括針灸及中醫(yī)調(diào)攝護(hù)理技術(shù)，具體為針灸、按摩、艾灸、耳穴貼壓、書法、人參等對治療MCI療效的臨床試驗[6-7]。以上中醫(yī)非藥物干預(yù)方式系前期初步文獻(xiàn)檢索的結(jié)果，即本團(tuán)隊前期撰寫的MCI中醫(yī)調(diào)攝護(hù)理證據(jù)評價[8]。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、CINAHL、Web of Science(WOS)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于MCI的中醫(yī)非藥物干預(yù)的相關(guān)系統(tǒng)評價，檢索時限為2014年1月—2018年2月，并輔助追溯參考文獻(xiàn)。檢索式采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索式：(“輕度認(rèn)知功能障礙”或“輕度認(rèn)知功能損害”或“輕度認(rèn)知功能減退”或“MCI”)合并(“系統(tǒng)評價”或“meta分析”或“Meta分析”或“薈萃分析”或“匯總分析”)合并(“穴位按摩”或“耳穴”或“艾灸”或“書法”或“人參”或“情志護(hù)理”或“針灸”或“針灸治療”或“針灸療法”或“針刺”或“針刺療法”或“針刺治療”或“電針”或“耳針”或“頭針”)。英文檢索式：[(“cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment*”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or MCI or MCD)]and[(“Meta-analysis as Topic”(MeSH terms)or“Meta-analysis”or“systematic review*”or“Meta-analysis and systematic review”)]and[(“acupuncture”(MeSH terms)or“acupuncture therapy”(MeSH terms)or“acupuncture，Ear”(MeSH terms)or“acupuncture Points”(MeSH terms)or“acupressure”(MeSH terms)or“moxibustion”(MeSH terms)or“calligraphy”or“ginseng”or“auricular point”)]。

1.3 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

納入研究的質(zhì)量評價由2名研究者獨(dú)立完成。針對系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量采用AMSTAR 2量表(A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2)[9-10]進(jìn)行評價，其量表共含16個條目，其中6個條目為關(guān)鍵條目，將評價結(jié)果分為高、中、低、極低質(zhì)量；采用GRADE(Grades of Recommendations Assessment Development and Evaluation)[11-12]系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價，針對隨機(jī)對照試驗(RCT)的5個降級因素(即偏倚風(fēng)險、一致性、精確性、間接性、發(fā)表偏倚風(fēng)險)對RCT進(jìn)行評價，將證據(jù)級別分為高、中、低、極低4個等級。如遇分歧，討論解決，必要時與第3名研究者商議。

1.4 資料提取

由2名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論解決或交由第3方裁決。系統(tǒng)評價基本資料提取內(nèi)容包括研究作者、年限、干預(yù)組和對照組措施、有效性、安全性結(jié)局指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出中醫(yī)非藥物干預(yù)MCI相關(guān)文獻(xiàn)13篇，去重后獲得文獻(xiàn)7篇，通過閱讀題目、摘要排除文獻(xiàn)3篇，最終獲得4篇[13-16]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本研究納入的4篇系統(tǒng)評價[13-16]，包括2篇英文文獻(xiàn)[13-14]，2篇中文文獻(xiàn)[15-16]。樣本量為565～1 095例，4篇文獻(xiàn)[13-16]均報告了安全性。本團(tuán)隊的前期研究中，確定了針刺、按摩、艾灸、耳穴貼壓等對MCI效果的臨床試驗[17-25]，但本次目的為證據(jù)綜合類文獻(xiàn)的檢索,并未篩選到按摩、艾灸、耳穴貼壓等相關(guān)系統(tǒng)評價，僅納入有關(guān)針刺的系統(tǒng)評價。納入4篇系統(tǒng)評價包含RCT研究共計19篇，均來源于我國，其中21篇研究以針刺作為干預(yù)組措施，8篇以電針刺作為干預(yù)組措施。納入研究中有11篇為碩士論文；常選擇的穴位是：百會、神庭、風(fēng)池、四神聰、太沖、太溪、腎俞、合谷及照海，其中百會是最常選用的穴位，詳見圖2。納入文獻(xiàn)基本特征，見表1。

圖2 納入系統(tǒng)評價中RCT選用穴位頻次

表1 納入系統(tǒng)評價的基本特征

注：MMSE為簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination)；ADL為日常生活活動能力量表(Activities of Daily Living)；MoCA為蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment)

2.3 證據(jù)的質(zhì)量評價

本研究對納入的4篇系統(tǒng)評價采用AMSTAR 2工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，僅1篇[13]評價為中等質(zhì)量，其余3篇[14-16]均為低質(zhì)量。結(jié)果詳見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

注：Q1為研究問題和納入標(biāo)準(zhǔn)是否遵循PICO原則？Q2為是否具有前期設(shè)計方案，對于與研究方案不一致處是否進(jìn)行說明？Q3為是否說明納入研究的類型？Q4為是否采用了全面的檢索策略？Q5為是否采用雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇？Q6為是否采用雙人重復(fù)式數(shù)據(jù)提?。縌7為是否提供了排除文獻(xiàn)清單并說明其原因？Q8為是否詳細(xì)地描述了納入的研究？Q9為是否采用合適工具評估每個納入研究的偏倚風(fēng)險？Q10為是否報告納入各個研究的資助來源？Q11為是否采用了合適的統(tǒng)計方法合并研究結(jié)果？Q11為是否采用了合適的統(tǒng)計方法合并研究結(jié)果？Q12為是否評估了每個納入研究的偏倚風(fēng)險對Meta分析結(jié)果或其他證據(jù)綜合結(jié)果潛在的影響？Q13為解釋或討論每個研究結(jié)果時是否考慮納入研究的偏倚風(fēng)險？Q14為是否對研究結(jié)果的任何異質(zhì)性進(jìn)行合理的解釋和討論？Q15為進(jìn)行定量合并，是否對發(fā)表偏倚(小樣本研究偏倚)進(jìn)行充分的調(diào)查，并討論其對結(jié)果可能的影響？Q16為是否報告了所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的任何用于制作系統(tǒng)評價的資助？其中Q4、Q7、Q9、Q11、Q13、Q15為影響系統(tǒng)評價制作及其結(jié)果效度關(guān)鍵的6個條目

2.4 證據(jù)體質(zhì)量分級

考慮納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及樣本的代表性，本研究僅對AMSTAR 2評分最高的Deng等[13]的研究進(jìn)行證據(jù)體分級，Deng等[13]的研究共納入5項RCT，關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)均為MMSE，其中3項RCT研究表明針刺對比尼莫地平治療MCI能夠提高M(jìn)MSE評分，另2項RCT研究結(jié)果表明針刺聯(lián)合尼莫地平對比尼莫地平治療MCI能夠提高M(jìn)MSE評分，結(jié)果詳見表3。

2.5 主要結(jié)局指標(biāo)

針刺以及針刺合并其他方法治療MCI的臨床報道得到了廣泛關(guān)注，大部分治療效果也進(jìn)一步明確。針刺治療MCI的機(jī)制也持續(xù)被探討研究。所納入研究的對照組常選用藥物治療如中藥治療(安理申)、西藥治療(尼莫地平、都可喜、多奈哌齊、茴拉西坦)。結(jié)局指標(biāo)的設(shè)定常選取認(rèn)知功能的評價(MMSE、MoCA)、ADL、安全性評價、有效率評估，而現(xiàn)有臨床研究多采用有效率作為結(jié)局指標(biāo)，但評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一未進(jìn)行GRADE評價。

2.5.1 MMSE

納入文獻(xiàn)中，3項研究[13-14,16]對針刺結(jié)合西藥與單用西藥對MMSE療效效果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示針刺聯(lián)合尼莫地平療效優(yōu)于單用尼莫地平，即能夠有效改善MCI病人的認(rèn)知功能(證據(jù)質(zhì)量分別為極低、低、低)；另1項研究[16]結(jié)果顯示針刺聯(lián)合安理申優(yōu)于單用安理申治療MCI，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(證據(jù)質(zhì)量為中)。2項研究[13,15]結(jié)果顯示針刺或頭電針治療MCI在MMSE得分上優(yōu)于尼莫地平治療，即一定程度上能夠改善MCI病人精神狀態(tài)(證據(jù)質(zhì)量分別為中、低)。

表3 證據(jù)概要表：針刺或針刺聯(lián)合尼莫地平與尼莫地平治療MCI[13]

a)隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法報告不充分；

b)分配隱藏報告不清楚；

c)盲法未描述(由于針刺療法的特殊性，臨床上很難實施三盲對照試驗，故文獻(xiàn)中采用病人和評價者雙盲，即可以不降級)；

d)存在無法解釋的異質(zhì)性；

e)未達(dá)到最優(yōu)信息樣本量(optimal information size,OIS)

2.5.2 ADL

僅1篇系統(tǒng)評價[14]分析了針刺療法治療MCI在ADL評分上的療效，結(jié)果顯示針刺聯(lián)合藥物對比單獨(dú)使用藥物治療MCI有更好的療效，能夠改善病人的日?；顒幽芰?證據(jù)質(zhì)量為高)。

2.5.3 MoCA

僅1篇系統(tǒng)評價[15]分析了針刺療法治療MCI在MoCA評分上的療效，結(jié)果顯示頭穴叢刺結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練治療效果優(yōu)于認(rèn)知訓(xùn)練，即能夠改善MCI病人精神狀態(tài)(證據(jù)質(zhì)量為低)。

2.5.4 針刺安全性

4篇系統(tǒng)評價[13-16]均對不良反應(yīng)進(jìn)行了報告，即部分病人可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、出血、暈針或血腫等現(xiàn)象，如取針時由于按壓不足出現(xiàn)穴位處出血并伴局部輕微血腫，但經(jīng)過及時處理、休息、調(diào)適后，病人能得到自我緩解，可初步定為安全。服用尼莫地平的病人中也有出現(xiàn)胃腸道癥狀及輕微頭痛、頭暈等現(xiàn)象，但仍有納入部分RCT研究未予以安全性報告，需進(jìn)一步加以驗證。

3 討論

3.1 中醫(yī)非藥物干預(yù)MCI的臨床療效

近年來，傳統(tǒng)中醫(yī)、中藥、針刺的臨床應(yīng)用日益受到人們的喜愛，其效果已引起醫(yī)學(xué)界的高度重視，在各類中醫(yī)治療方法中，針刺的應(yīng)用最為廣泛。世界針灸學(xué)會聯(lián)合會進(jìn)行的1項調(diào)查結(jié)果顯示，在192個聯(lián)合國的會員國中，已有178個(93%)國家使用針灸治療疾病[26]。且大量研究表明針刺治療MCI是安全有效的。其機(jī)制主要體現(xiàn)在對特定穴位的刺激，能夠刺激大腦的特定部位，從而加快動脈血流速度，增加腦血流量，改善腦部的血液循環(huán)，以達(dá)到治病的目的，維持大腦的正常功能[27]。本研究納入的4篇研究，均顯示具有較好的臨床療效，但其研究仍存在不足：①大量研究未對針刺的方式，如普通針刺與電針、體針與其他針刺方法加以區(qū)分，而事實上不同的針刺方式、方法及參數(shù)可能會有不同的效應(yīng)；②有研究未針對不同的年齡、性別、病程等病人進(jìn)行亞組分析；③缺乏針刺療法經(jīng)濟(jì)學(xué)的報告。另外通過對相關(guān)中醫(yī)非藥物干預(yù)系統(tǒng)評價進(jìn)行系統(tǒng)性檢索，其檢索結(jié)果僅涉及針刺療法的系統(tǒng)評價，未涉及其他類中醫(yī)非藥物干預(yù)系統(tǒng)評價。而本團(tuán)隊前期撰寫的MCI中醫(yī)調(diào)攝護(hù)理證據(jù)評價及補(bǔ)充檢索的大量原始研究顯示，中醫(yī)護(hù)理技術(shù)(如穴位按摩、耳穴貼壓、艾灸等)、中醫(yī)飲食護(hù)理(如服用人參等)、中醫(yī)運(yùn)動(如氣功、太極)等干預(yù)均提示能夠明顯改善認(rèn)知，降低MCI發(fā)病率。然而現(xiàn)在還沒有高質(zhì)量的整合類證據(jù)，未來期待有更多高質(zhì)量的RCT研究及在RCT研究基礎(chǔ)上的系統(tǒng)評價。

3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價及GRADE分級

高質(zhì)量的系統(tǒng)評價可為臨床實踐和衛(wèi)生決策提供偏倚較小、相對科學(xué)的證據(jù)[28]，因此系統(tǒng)評價需要嚴(yán)格的控制納入研究和方法學(xué)質(zhì)量[23]，本研究納入4篇系統(tǒng)評價，其結(jié)果顯示僅1篇為中等質(zhì)量，其余3篇均為低質(zhì)量。比較分析其方法學(xué)質(zhì)量評價最大的缺陷是：缺乏前期設(shè)計方案、未明確報道是否采用雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇及數(shù)據(jù)提取、未考慮納入文獻(xiàn)的發(fā)表狀態(tài)、解釋或討論每個研究結(jié)果時未考慮納入研究的偏倚風(fēng)險、未報告納入各個研究的資助來源及潛在利益沖突的來源，這些缺陷在很大程度上降低了系統(tǒng)評價的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。

單從系統(tǒng)評價結(jié)論看，單用針刺或針刺聯(lián)合西藥治療MCI比單用西藥具有更好的療效。它的精髓體現(xiàn)在整體觀念，能夠結(jié)合局部辯證和整體辯證，改善癥狀，延緩疾病進(jìn)展，降低單用西藥治療的不良反應(yīng)[29]。然而運(yùn)用GRADE工具針對3個關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)(MMSE、MoCA、ADL)的8個證據(jù)體進(jìn)行評價，僅1項為高質(zhì)量，4項為低質(zhì)量，2項為中等質(zhì)量，1項為極低質(zhì)量。分析其GRADE降級原因主要包括：①偏倚風(fēng)險，即納入研究隨機(jī)分配方法與分配隱藏報告不充分。在盲法的使用上，需要考慮不同的結(jié)局指標(biāo)對盲法的不同要求，本研究由于針刺療法的特殊性，臨床上很難實施三盲對照試驗，僅可做到結(jié)局測量者盲和病人盲(實施安慰針刺、針刺入皮但不刺到穴位)，但無法進(jìn)行實施者盲，故采用測量者盲和病人盲即評價為低風(fēng)險偏倚。另外對結(jié)局測量者施盲常常是必須的，尤其是采用MMSE、MoCA、ADL等評價量表進(jìn)行結(jié)局信息采集，特別是涉及病人癥狀評估或心理變化的主觀結(jié)局測定，如果不采用測量者盲則很可能影響研究評定結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此本研究測量者盲非常重要。②不一致性，即異質(zhì)性檢驗得到的I2值大，存在無法解釋的異質(zhì)性，分析其原因可能是研究對針刺的操作手法、穴位的選擇、針刺的時間、療程及針刺的深淺未加以區(qū)分等。而針對異質(zhì)性的處理，本研究納入的4篇系統(tǒng)評價均僅提到針對異質(zhì)性資料采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，而未做其他任何處理，而GRADE認(rèn)為系統(tǒng)評價作者針對異質(zhì)性，應(yīng)提出并檢驗少數(shù)幾個與病人、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)以及方法學(xué)相關(guān)的先驗假設(shè)以探尋異質(zhì)性來源。③不精確性，納入研究合計樣本量未達(dá)到最優(yōu)樣本量(本研究行粗略估計，即對于二分類變量資料，如果某證據(jù)體事件總發(fā)生數(shù)<300，對于連續(xù)變量資料，某證據(jù)體總樣本<400，則考慮不符合OIS的可能性較大。

因此，未來MCI的認(rèn)識及針灸防治還需研究人員不斷探索，仍然迫切需要大樣本、多中心的臨床研究并能做到真正隨機(jī)、分配隱藏處理、合理使用盲法并對不良反應(yīng)和安全性進(jìn)行完整報道，進(jìn)而為針刺治療MCI提供有力的理論依據(jù)，并摸索出針刺治療的最佳方案。相信隨著對針刺治療MCI機(jī)制的深入研究，針刺通過多種途徑改善MCI臨床癥狀和病理變化的機(jī)制將會更加清晰，并能為臨床治療MCI、AD等神經(jīng)退行性變疾病提供新的思路。

3.3 研究的局限性及展望

本研究局限性包括：①本系統(tǒng)分析僅檢索公開發(fā)表的中文、英文文獻(xiàn)，對其他語言未檢索；②本研究僅對系統(tǒng)評價的已有信息進(jìn)行了分析，未對系統(tǒng)評價中納入的原始研究做進(jìn)一步研究；③納入研究的數(shù)量及質(zhì)量有限，影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

4 小結(jié)

循證醫(yī)學(xué)的目的是為了解決臨床實踐中的難題，促進(jìn)醫(yī)生決策的科學(xué)化，提高醫(yī)療質(zhì)量。針對上述不足之處，在今后MCI的研究及中醫(yī)防治還需不斷探索，開展設(shè)計合理、多中心和方法科學(xué)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本、規(guī)范的高質(zhì)量RCT進(jìn)一步驗證，并針對不良反應(yīng)和安全性進(jìn)行完整報道。除此之外，今后的臨床研究還可考慮結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)檢查、生物學(xué)檢查等來全面評價MCI病人非藥物干預(yù)治療后的臨床療效以及改善情況并不斷探討非藥物干預(yù)治療MCI的機(jī)制和作用途徑。