慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呼吸系統(tǒng)的常見病與多發(fā)病，是全球死亡原因的第4位，預(yù)計(jì)到2020年將位居全球死亡原因的第3位[1]。急性期慢性阻塞性肺疾病(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD病人死亡的重要原因，嚴(yán)重降低病人生活質(zhì)量和生存率，造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。肺康復(fù)是目前針對(duì)慢性呼吸系統(tǒng)疾病的個(gè)體化綜合干預(yù)措施[4]。2009年，Clini等[5]提出了AECOPD病人早期肺康復(fù)的可行性，此后許多研究證明了早期肺康復(fù)能提高AECOPD病人的生命質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)能力，降低再入院率和縮短住院時(shí)間[6-9]。同時(shí)，王謀等[10-11]提出早期干預(yù)能夠改善病人的抑郁與焦慮狀況。2018年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所的指南[12]指出，與延遲期相比，早期肺康復(fù)在治療和預(yù)后方面更加有效。但長(zhǎng)期以來臨床上肺康復(fù)主要用于穩(wěn)定期的病人[13]，急性住院期間即開始肺康復(fù)干預(yù)的研究較少，且一直存在爭(zhēng)議。有研究證明，早期肺康復(fù)不會(huì)降低再入院率，12個(gè)月內(nèi)的死亡率更高，急性期的肺康復(fù)療效并不明顯[14-15]，且急性期轉(zhuǎn)診率很低，僅3%～16%的病人接受早期干預(yù)[16-22]。2017年歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)的指南[17]指出AECOPD病人不宜在住院期間進(jìn)行肺康復(fù)?？傊?，目前關(guān)于AECOPD病人早期肺康復(fù)的療效、安全性與可行性等結(jié)論存在不一致性，如何選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行肺康復(fù)，來獲得更好的效益，并未進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究通過擴(kuò)大樣本量和檢索范圍來增加檢驗(yàn)效能，為AECOPD病人早期肺康復(fù)干預(yù)提供有力證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②診斷為AECOPD病人；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為早期肺康復(fù)，對(duì)照組為延遲期或穩(wěn)定期肺康復(fù)；④結(jié)局指標(biāo)：包括肺功能、英國(guó)呼吸困難指數(shù)(MRC)、6 min步行測(cè)試(6MWT)、運(yùn)動(dòng)耐力、焦慮、抑郁狀態(tài)、生活質(zhì)量、依從性、中途退出率、總康復(fù)時(shí)間等其中1項(xiàng)指標(biāo)的研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原始研究中無有效數(shù)據(jù)可提取、數(shù)據(jù)不完整或統(tǒng)計(jì)方法不正確文獻(xiàn)；②題目雖為AECOPD病人，但干預(yù)措施不在急性加重期早期進(jìn)行；③非中文和英文文獻(xiàn)；④伴嚴(yán)重呼吸衰竭、其他嚴(yán)重疾病的病人或試驗(yàn)組干預(yù)措施為進(jìn)行太極拳、八段錦等特色療法。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、OVID、CINAHL、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為2008年9月1日—2018年9月1日。采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，為確保查全率，主動(dòng)追蹤所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞為“AECOPD”“acute exacerbation of COPD”“exacerbations in chronic obstructive pulmonary diseases”“pulmonary disease,chronic obstructive”“chronic obstructive lung disease”“chronic obstructive pulmonary disease”“early versus delayed pulmonary rehabilitation”“randomized controlled trial”等。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“COPD急性加重期病人”“慢阻肺急性加重”“肺疾病，慢性阻塞性”“早期肺康復(fù)”“不同時(shí)期肺康復(fù)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等。PubMed檢索策略如下：

#1 AECOPD

#2 acute exacerbation of COPD

#3 COPD exacerbations

#4 exacerbations in chronic obstructive pulmonary diseases

#5 pulmonary disease,chronic obstructive[MeSH]

#6pulmonary disease,chronic obstructive/nursing/organization and administration/prevention and control/therapy

#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

#8 PR

#9 early pulmonary rehabilitation

#10 early versus delayed pulmonary rehabilitation

#11 early versus late pulmonary rehabilitation

#12 #8 OR #9 OR #10 OR #11

#13 randomized controlled trial[MeSH]

#14 controlled clinical trial

#15 randomized

#16 randomly

#17 #13 OR #14 OR #15 OR #16

#18 #7 AND #12 AND #17

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將檢索結(jié)果導(dǎo)入EndNote，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，對(duì)比最終結(jié)果，若存在爭(zhēng)議與第3方討論仲裁。對(duì)數(shù)據(jù)報(bào)告不全的文獻(xiàn)，及時(shí)聯(lián)系作者獲取原始數(shù)據(jù)，以確定最終納入的文獻(xiàn)。提取一般資料：①納入研究一般情況，題目、作者、發(fā)表時(shí)間、地區(qū)等；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究類型、研究方法、樣本量、抽樣方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、混雜因素、結(jié)局指標(biāo)、主要結(jié)果；③干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、病程、病情等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane網(wǎng)站提供的RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：是否隨機(jī)分配；是否分配隱藏；是否進(jìn)行盲法；數(shù)據(jù)是否完整；是否有選擇性報(bào)告結(jié)果可能；是否有其他偏倚。憑以上6條標(biāo)準(zhǔn)做出“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”和“不清楚”的判斷。完全滿足偏倚風(fēng)險(xiǎn)低的標(biāo)準(zhǔn)為A級(jí)證據(jù)；部分滿足為B級(jí)證據(jù)；完全是高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)為C級(jí)證據(jù)，此過程由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，納入研究的異質(zhì)性應(yīng)用Q 檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.05，I2≤50%時(shí)，認(rèn)為研究間異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型，反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型并結(jié)合專業(yè)知識(shí)對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行解釋和說明。本研究數(shù)據(jù)的分類變量采用(OR)為統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用(MD)為統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)均以95%可信區(qū)間(CI)表示。異質(zhì)性較大并無法排除或者結(jié)果無法合并者，選擇放棄Meta分析，只進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)271篇，閱讀全文后最終共納入8項(xiàng)RCT[10-11，15，20-21，23-25]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

納入研究國(guó)家 樣本量(例) 試驗(yàn)組對(duì)照組 干預(yù)時(shí)間 試驗(yàn)組對(duì)照組 干預(yù)措施干預(yù)周期結(jié)局指標(biāo)梁少英[11]2012中國(guó)2620急性期穩(wěn)定期呼吸鍛煉、步行鍛煉8周①②③④⑤⑦汪鵬等[24]2017中國(guó)45 45急性期穩(wěn)定期康復(fù)宣教、排痰訓(xùn)練、步行鍛煉12周①②③錢紅玉等[25]2015中國(guó)5839急性期穩(wěn)定期康復(fù)宣教、有氧呼吸、排痰訓(xùn)練、步行鍛煉12周①②③④⑥Puhan等[15]2012瑞士19 17急性期穩(wěn)定期步行鍛煉、健康教育12周②④⑥王謀[10]2017中國(guó)3737急性期穩(wěn)定期康復(fù)宣教、有氧呼吸、排痰訓(xùn)練、步行訓(xùn)練4周⑤Revitt等[23]2018英國(guó)24 12急性期穩(wěn)定期步行訓(xùn)練、健康教育6周③⑥李毅等a[20]2016中國(guó)126 178 急性期穩(wěn)定期康復(fù)宣教、有氧呼吸、排痰訓(xùn)練、步行鍛煉12周⑥⑦李毅等b[21]2016中國(guó)126 178 急性期穩(wěn)定期康復(fù)宣教、有氧呼吸、排痰訓(xùn)練、步行鍛煉12周⑤

注：①為肺功能；②為生活質(zhì)量；③為運(yùn)動(dòng)耐力；④為呼吸困難分級(jí)；⑤為焦慮、抑郁水平；⑥為中途退出率；⑦為總康復(fù)時(shí)間

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)(見表2)

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 早期肺康復(fù)對(duì)AECOPD病人肺功能的影響

共3篇文獻(xiàn)[11,24-25]對(duì)肺功能進(jìn)行了分析，但梁少英[11]進(jìn)行的為差值比較，無法合并，僅合并了汪鵬等[24]和錢紅玉等[25]的結(jié)果，1 s用力呼氣容積(FEV1)異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=1.00)，采用固定效應(yīng)模型，MD=0.03,95%CI(-0.08，0.14)，P=0.58。用力肺活量(FVC)異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=0.96)，采用固定效應(yīng)模型，MD=0.04，95%CI(-0.15，0.24)，P=0.66。梁少英[11]研究中FVC、用力肺活量百分率(FVC%)、FEV1、1 s用力呼氣率(FEV%)差值比較顯示，早期肺康復(fù)對(duì)AECOPD病人肺功能無明顯改善(P>0.05)，3項(xiàng)研究結(jié)論一致。見圖2。

圖2 早期肺康復(fù)對(duì)AECOPD病人肺功能影響的Meta分析

2.3.2 早期肺康復(fù)對(duì)AECOPD病人呼吸困難的改善效果

3篇文獻(xiàn)[11,15,25]采用英國(guó)研究理事會(huì)給出的呼吸困難量表(Medical Research Council，MRC)對(duì)呼吸困難水平進(jìn)行了分析，Puhan等[15]的效果評(píng)價(jià)時(shí)間與其他2篇文獻(xiàn)存在差異，且只是對(duì)差值進(jìn)行了分析，故只對(duì)其中2項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性可接受(P=0.38,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，MD=-0.39，95%CI(-0.70，-0.08)，P=0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，急性期早期干預(yù)能改善病人的呼吸困難癥狀。Puhan等[15]的研究發(fā)現(xiàn)只有在6個(gè)月之內(nèi)進(jìn)行肺康復(fù)，呼吸困難才會(huì)明顯減輕(P=0.028)。見圖3。

圖3 早期肺康復(fù)對(duì)AECOPD病人呼吸困難改善的Meta分析

2.3.3 急性期早期肺康復(fù)對(duì)提高運(yùn)動(dòng)耐力的效果

共4篇文獻(xiàn)[11,23-25]對(duì)運(yùn)動(dòng)耐力進(jìn)行了探討，但由于評(píng)價(jià)指標(biāo)不完全一致，無法進(jìn)行Meta合并，因此只進(jìn)行描述性分析，錢紅玉、汪鵬等[24-25]研究顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的6MWD結(jié)果分別為(369.02±33.93)m、(344.38±38.24)m；(385.13±50.32)m、(330.10±30.30)m；梁少英[11]研究的 6MWT差值結(jié)果為(58.14±66.01)m、(20.56±33.56)m；Revitt等[23]采用遞增負(fù)荷往返步行試驗(yàn)(ISWT)，其結(jié)果為[28.67(5.85，51.49)]m、[40.00(-139.37，59.37)]m，但其文獻(xiàn)存在樣本量較小的問題。4篇研究結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)論一致。

2.3.4 急性期早期肺康復(fù)對(duì)抑郁、焦慮水平的影響

共3篇文獻(xiàn)[10-11,21]對(duì)病人抑郁、焦慮水平進(jìn)行了分析。①抑郁水平：異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型，MD=-1.51，95%CI(-2.22,-0.81)，P<0.000 1。見圖4。②焦慮水平：異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=0.51)，故采用固定效應(yīng)模型，MD=-0.31，95%CI(-2.34,1.72)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.77)。見圖5。

圖4 急性期早期肺康復(fù)對(duì)改善抑郁水平貝克抑郁量表(BDI)評(píng)分情況的Meta分析

圖5 急性期早期肺康復(fù)對(duì)改善焦慮水平狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問卷(STAI)評(píng)分情況的Meta分析

2.3.5 急性期早期肺康復(fù)對(duì)生活質(zhì)量的影響

共4篇[11,15,24-25]文獻(xiàn)對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行了報(bào)道，但由于評(píng)價(jià)指標(biāo)不統(tǒng)一，因此只進(jìn)行描述性分析。梁少英[11]、汪鵬等[24]生活質(zhì)量問卷(SGRQ)評(píng)分結(jié)果分別為：兩組比較差值為(-16.77±17.03)分、(-5.93±12.68)分，總分為(45.20±6.81)分、(60.15±6.60)分，試驗(yàn)組SGRQ評(píng)分降低明顯(P<0.05)；錢紅玉等[25]報(bào)道，試驗(yàn)組與對(duì)照組COPD生活質(zhì)量問卷(CAT)評(píng)分分別為(18.76±6.39)分、(21.08±7.11)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Puhan等[15]采用慢性呼吸病問卷(CRQ)對(duì)健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL)進(jìn)行評(píng)價(jià)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.6 急性期早期肺康復(fù)對(duì)完成情況和總康復(fù)時(shí)間的影響

共4篇文獻(xiàn)[15,20,23，25]對(duì)病人的完成情況進(jìn)行了對(duì)比。①退出率：錢紅玉[25]、Puhan等[15]、Revitt等[23]的研究均為小樣本試驗(yàn)，李毅[20]的樣本量>100例，與之合并會(huì)帶來較大的異質(zhì)性，因此不進(jìn)行合并。異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=0.63)，OR=1.10，95%CI(0.50，2.42)，P=0.82；見圖6。②總康復(fù)訓(xùn)練時(shí)間(h)：異質(zhì)性可接受(I2=0%，P=0.85)，MD=-20.16，95%CI(-24.10,-16.23)，P<0.000 01；同時(shí)梁少英的研究顯示，對(duì)照組的步行鍛煉、呼吸鍛煉、總康復(fù)次數(shù)和時(shí)間、次數(shù)均高于試驗(yàn)組(P<0.05)。見圖7。

圖6 急性期早期肺康復(fù)對(duì)退出率的Meta分析

圖7 急性期早期肺康復(fù)對(duì)總康復(fù)訓(xùn)練時(shí)間情況的Meta分析

3 討論

AECOPD是造成COPD病人病情惡化的重要原因，病人常需額外的藥物治療，嚴(yán)重時(shí)增加病人病死率[24]。肺康復(fù)對(duì)COPD病人的效果已被廣泛證實(shí)，成為穩(wěn)定期COPD的管理的重要環(huán)節(jié)[25-26]。近年來，許多研究[5-9,24-25,27-28]提出AECOPD早期肺康復(fù)有助于打破惡性循環(huán)，減輕或逆轉(zhuǎn)不良結(jié)局，對(duì)其治療與預(yù)后有重要意義。本研究共納入了8篇國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的RCT，所有文獻(xiàn)采用統(tǒng)一的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，均對(duì)基線資料進(jìn)行分析，僅1篇文獻(xiàn)交代分配隱藏，且納入文獻(xiàn)大多樣本量較小，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)B級(jí)，可能存在一定的測(cè)量與發(fā)表偏倚。本研究對(duì)生活質(zhì)量改善方面還需要在統(tǒng)一評(píng)價(jià)指標(biāo)后進(jìn)一步論證。

4 本研究的局限性

①僅納入中英文文獻(xiàn)，存在語言偏倚。②納入的研究存在同一研究部分評(píng)價(jià)指標(biāo)不一致或不同研究間使用的量表不統(tǒng)一，導(dǎo)致無法合并或合并時(shí)同一指標(biāo)研究數(shù)目偏少。③4篇文獻(xiàn)對(duì)失訪情況未進(jìn)行意向分析，可能影響結(jié)果的真實(shí)性。④雖然研究對(duì)象均為AECOPD病人，但治療過程、人群分布、病人病情、干預(yù)時(shí)間、評(píng)價(jià)時(shí)間等非處理因素并不完全一致，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)差異。⑤納入研究的數(shù)量與質(zhì)量不高，證據(jù)強(qiáng)度欠缺。

5 對(duì)未來研究的建議與展望

盡管目前支持AECOPD早期康復(fù)的文獻(xiàn)越來越多，但仍然缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，早期干預(yù)對(duì)AECOPD病人是否有效、安全以及如何聯(lián)合醫(yī)師、護(hù)士、康復(fù)師共同制定統(tǒng)一、有效的早期肺康復(fù)模式是目前要解決的重要問題?；诒狙芯拷Y(jié)果，今后需要更多的RCT，并加深對(duì)時(shí)機(jī)以及其安全性、可行性、病人心理狀態(tài)、結(jié)局評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)等方面進(jìn)一步研究，并制定合理的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果處理時(shí)應(yīng)當(dāng)納入所有入組分配的病人，并進(jìn)行敏感性分析。最后應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量，降低因退出或失訪而產(chǎn)生的影響。

本研究結(jié)果顯示，急性期早期肺康復(fù)干預(yù)能夠改善AECOPD病人呼吸困難和抑郁狀況，提高運(yùn)動(dòng)耐力。但肺功能和焦慮水平無明顯改善，且依從性低。基于目前研究數(shù)量與質(zhì)量的限制，將來還需要大樣本和更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)來進(jìn)一步論證。