武亞蘭，蔣海洪，張培茗

1.上海巒靈醫(yī)療信息技術(shù)有限公司，上海 200072；2.上海健康醫(yī)學院 醫(yī)療器械學院，上海 201318；3.中國醫(yī)療器械政策研究與安全評價中心，上海 201318

引言

根據(jù)《中國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展報告（2018）》，2017年我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)主營收入為5670億元左右，年平均增長率達到14.45%[1]。

為保障人體的健康，確保醫(yī)療器械產(chǎn)品安全、有效，各國都建立了龐大而復(fù)雜的醫(yī)療器械法規(guī)體系。2014年，隨著《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）的發(fā)布[2]，我國醫(yī)療器械法規(guī)迎來了大規(guī)模更新。醫(yī)療器械不僅要在上市過程中符合法規(guī)的要求，而且在整個生命周期都要持續(xù)符合法規(guī)要求，這對醫(yī)療器械快速進入市場構(gòu)筑了較高的壁壘。

我國醫(yī)療器械法規(guī)在體系框架上與較成熟的美國、歐盟等地區(qū)法規(guī)有相似的地方，但細節(jié)上還有很大差異。本文以有源醫(yī)療器械產(chǎn)品中的傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備為例，根據(jù)近20年積累的全球多個市場產(chǎn)品上市注冊經(jīng)驗，從醫(yī)療器械的分類、安全性、有效性、體系和費用等方面，全方位立體地分析了中國、美國和歐盟醫(yī)療器械在市場準入過程中的相同點和差異，并對目前我國法規(guī)體系中存在的問題提出了建議。選擇傳統(tǒng)的超聲產(chǎn)品為例，因為其可以代表成熟、被廣泛應(yīng)用的醫(yī)療產(chǎn)品，可以體現(xiàn)中美歐當前對醫(yī)療器械市場準入審批的現(xiàn)狀。

1 醫(yī)療器械的分類及上市途徑

醫(yī)療器械在任何一個市場上市，都需要先確定產(chǎn)品的分類，產(chǎn)品分類不同直接影響產(chǎn)品上市的路徑、方式、周期和費用等諸多方面。全球各國均根據(jù)醫(yī)療器械的風險，把醫(yī)療器械分成不同的類別進行管理，見表1。

表1 中國、美國和歐盟的醫(yī)療器械分類

中國對一類醫(yī)療器械進行備案管理，不需要注冊審批，二類和三類的醫(yī)療器械在審評流程和注冊申報資料的通用要求上沒有差別。但由于風險級別不同，且同一風險級別里由于產(chǎn)品不同也存在差異，藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布相應(yīng)的“技術(shù)審查指導(dǎo)原則”給予明確注冊審評要求，同時在審批主管部門、時限和費用上也有區(qū)別。比如：境內(nèi)二類醫(yī)療器械在省局職能部門評審，與三類相比其時限較短、費用較低，但實際的審批時限與費用在各省之間又有差異；境內(nèi)三類產(chǎn)品在國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（CMDE）進行評審，與二類相比時限較長、費用較高；進口產(chǎn)品無論二類還是三類都在CMDE進行評審。

美國FDA對Ⅰ類低風險產(chǎn)品僅需一般控制，不需要510（k）上市前通告，只有極少數(shù)Ⅰ類產(chǎn)品需要510（k）上市前通告。大部分Ⅱ類產(chǎn)品需要510（k）上市前通告，也有部分Ⅱ類豁免510（k），Ⅲ類器械需要上市前批準（PMA）[7]。510（k）上市前通告是將申報醫(yī)療器械和已上市的醫(yī)療器械進行對比，通過證明“實質(zhì)等同”來表明申報器械的安全有效性。在美國不論Ⅱ類還是Ⅲ類均由FDA下設(shè)的醫(yī)療器械和放射衛(wèi)生中心（CDRH）統(tǒng)一進行評審。

歐盟對I類普通醫(yī)療器械可以不需要公告機構(gòu)（Notify Body）介入，I類無菌（Is）和I類帶測量功能（Im）、類、Ⅱb類和Ⅲ類則需要公告機構(gòu)介入按照MDD93/42/EEC指令要求進行評審。

同一醫(yī)療器械在不同國家，風險等級可能不同。就傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備而言，在中國需要區(qū)分具體的應(yīng)用，如果含有經(jīng)食道、血管內(nèi)、術(shù)中應(yīng)用，和/或用于超聲導(dǎo)航等領(lǐng)域劃分為三類，為最高風險等級，需要在國家局審評注冊。其他為二類，在生產(chǎn)企業(yè)所在地省局進行審評注冊。如果為進口器械需要在國家局審評注冊。在美國，傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備為Ⅱ類，需要510（k）上市前通告；在歐盟為Ⅱa類，需要公告機構(gòu)介入進行審核。所以傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備在美國和歐盟均為中等風險產(chǎn)品，但在中國則要區(qū)分具體應(yīng)用，可能為中等風險，也可能是高風險。

2 醫(yī)療器械的安全（標準）符合性

醫(yī)療器械上市許可過程中最關(guān)注的是產(chǎn)品的安全性和有效性。醫(yī)療器械的安全性是根據(jù)國際國內(nèi)制定的標準進行驗證。

2.1 符合標準要求及驗證測試

2.1.1 符合標準及其版本的差異

中國的醫(yī)療器械標準有GB強制性標準、GB/T推薦性標準、YY行業(yè)標準及YY/T行業(yè)推薦性標準，GB標準有直接轉(zhuǎn)換、或修改認可的ISO（國際標準化組織）/IEC（國際電工委員會）標準，也有我國自己制定的標準。美國FDA認可的醫(yī)療器械標準，有直接認可ISO/IEC的標準，也有AAMI（美國醫(yī)療儀器促進協(xié)會）/NEMA（美國電氣制造商協(xié)會）的標準，除直接轉(zhuǎn)換外，有時會有國家差異。

歐盟要求醫(yī)療器械必須符合“基本要求”（Essential Requirements），如果企業(yè)采用協(xié)調(diào)標準，則可以假定符合基本要求。歐盟的協(xié)調(diào)標準會定期在官方通告（Official Journal，OJ）中進行公布和更新，大部分為IEC或ISO標準直接轉(zhuǎn)化的EN標準。

在對IEC/ISO國際標準轉(zhuǎn)換時，歐盟和美國轉(zhuǎn)換更早更及時，中國轉(zhuǎn)換慢一些，因此各國標準的版本會有不同步現(xiàn)象。在新版IEC/ISO標準發(fā)布后，在未進入OJ或美國認可標準清單時，歐美鼓勵企業(yè)采納最新的IEC/ISO版本的標準；但中國必須按照現(xiàn)行有效的標準版本執(zhí)行。

此外，歐美標準都集中于保護患者、操作者、維修人員和環(huán)境安全為目的，至于產(chǎn)品的性能或功能的指標要求標準未做嚴格限制，滿足預(yù)期用途進行驗證即可。就傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備而言，制造商對聲稱的性能或功能進行驗證，產(chǎn)品的性能指標與功能和質(zhì)量由市場競爭機制決定。而中國把傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備產(chǎn)品的性能上升為國家標準，制造商需要把性能、功能列入產(chǎn)品技術(shù)要求，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門認可的實驗室進行測試，嚴格進行管控。

同樣以傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備為例，中國、美國和歐盟執(zhí)行的醫(yī)用電氣安全和電磁兼容標準之間的關(guān)系，見表2。傳統(tǒng)超聲影像設(shè)備還需要符合強制性國家標準GB10152-2009[8]，該標準里涵蓋了產(chǎn)品的性能要求，如產(chǎn)品的穿透深度、分辨率、盲區(qū)等，以及環(huán)境（引用推薦性）標準，這些標準要求在市場準入時需要強制符合，而歐美在這方面則由市場競爭決定。另外，歐盟在新版標準強制實施前會給制造商一定的合理的過渡期。美國也分別在IEC發(fā)布該標準后隨后的兩年內(nèi)列入美國認可的標準清單。

2.1.2 測試及測試實驗室要求

歐美的標準符合性測試是開放的，可由具備ILAC資質(zhì)的第三方實驗室完成，具有相應(yīng)資質(zhì)的實驗室均可以進行測試，歐美的醫(yī)療器械上市審評部門接受其出具的相應(yīng)報告。而中國目前只接受國家藥監(jiān)局批準授權(quán)的系統(tǒng)內(nèi)檢測所的檢測報告，對第三方實驗室報告均不予認可。

表2 中國、美國和歐盟的現(xiàn)行醫(yī)用電氣安全和電磁兼容標準

2.2 產(chǎn)品過程控制及相關(guān)驗證

中國、美國和歐盟對醫(yī)療器械的過程風險控制基本一致，都采用ISO14971（EN ISO 14971[17]、YY/T 0316[18]）標準進行產(chǎn)品生命周期的風險管理。在風險分析時將相關(guān)風險進行識別、評估、采取風險降低措施、驗證等，從而使產(chǎn)品的風險降低到可接受范圍。

3 醫(yī)療器械有效（臨床）符合性

醫(yī)療器械進行有效性確認即臨床確認，是醫(yī)療器械上市的關(guān)鍵一步。中國近兩年法規(guī)的更新，使得臨床評價要求接近于歐美，同時又具有中國特色。醫(yī)療器械要通過臨床評價可以有三種路徑：第一，列入藥監(jiān)局發(fā)布的臨床試驗豁免目錄產(chǎn)品的，可豁免臨床試驗，提交評價資料；第二，產(chǎn)品不在臨床試驗豁免目錄內(nèi)，但通過與已上市的同類型產(chǎn)品進行對比分析評價，無實質(zhì)差別的，能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的，可不進行臨床試驗，提交評價資料；第三，通過臨床試驗進行臨床評價，對于尚無臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)的新開發(fā)產(chǎn)品的制造商，如果其產(chǎn)品不在臨床試驗豁免目錄里，走第二條路徑，實施起來還是非常困難的。因為需要其產(chǎn)品和其他廠家的同類產(chǎn)品進行對比，要對比的信息非常詳細，未公開發(fā)表的信息需要得到對方的授權(quán)，這個很難做到。因為本身是同類產(chǎn)品，處于競爭關(guān)系，通常為了各自的知識產(chǎn)權(quán)保護，很難得到對方的授權(quán)。

歐美大多數(shù)產(chǎn)品均可以通過非臨床試驗的方式進行臨床評價，大多數(shù)醫(yī)療器械新產(chǎn)品并不是真正的“新”，也不是“第一次”投入市場，而是在市場上有等同的、類似的產(chǎn)品。這樣在臨床評價過程中，與對照組進行等同性說明，關(guān)注的是產(chǎn)品本身技術(shù)實現(xiàn)與可能風險點，通過實質(zhì)性等同的評價，而不是機械地使用流程表判定與對比產(chǎn)品是否一致，并會結(jié)合產(chǎn)品風險點和臨床使用特點進行科學的對比，當制造商不掌握所對比器械的某些技術(shù)特性（如生產(chǎn)工藝）時，審查人員會通過FDA自己掌握的信息進行評價，告知制造商相關(guān)的評審要求。同時制造商可以提供內(nèi)部的有效性確認、臨床文獻、臨床前研究及后市場不良事件匯報等方面說明產(chǎn)品的安全性和有效性。

以傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備為例，在歐美通過非臨床試驗進行臨床評價。在中國，傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備一部分產(chǎn)品在臨床豁免目錄里，也有一部分產(chǎn)品不在豁免目錄里，比如經(jīng)食道或血管內(nèi)應(yīng)用就不在豁免目錄里。對于不在豁免目錄里的產(chǎn)品，生產(chǎn)廠家在準備臨床評估報告時，可以采用非臨床試驗的方式即同品種臨床評估。這時，對照產(chǎn)品如果是非本公司的產(chǎn)品，對照的內(nèi)容如為非公開數(shù)據(jù)，則要得到對方授權(quán)還是比較困難的，這樣只能采取臨床試驗的方式進行臨床評價。

2018年10月，中共中央辦公廳和國務(wù)院辦公廳聯(lián)合印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）。該《意見》對醫(yī)療器械審批制度提出了很多新的改革舉措，如構(gòu)建醫(yī)療器械上市許可持有人制度、提高醫(yī)療器械臨床試驗審批效率等。而且，管理部門已經(jīng)發(fā)布了《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，允許申請人采用境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為臨床評價資料。另外，為了鼓勵創(chuàng)新醫(yī)療器械的發(fā)展，我國在2014年開始實施《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）》。該《程序》允許創(chuàng)新醫(yī)療器械審批可以走“綠色通道”。這些新舉措如能落實，必將改善包括超聲影像設(shè)備在內(nèi)的醫(yī)療器械上市審評現(xiàn)狀。

4 醫(yī)療器械的注冊周期和費用

傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備在中國可能是二類也可能是三類，無論哪個類別，在遞交產(chǎn)品資料前需要獲得注冊檢驗報告，由于國內(nèi)審評過程中只接受藥監(jiān)局認可實驗室的報告，實驗室排隊情況非常嚴重，在測試周期上往往就要花至少3～5個月以上的時間，有的檢測所因業(yè)務(wù)量大，測試時間會更長。但制造商沒有其他選擇，不像出口歐美那樣市場化從而可以有更多的選擇。測試結(jié)束后，及臨床資料等都準備好以后，資料遞交給藥監(jiān)局（地方省局或國家局，因分類而異）進行審評審批。審評過程如發(fā)現(xiàn)有問題，還需要進行整改。對于企業(yè)來說，快速地把產(chǎn)品推向市場至關(guān)重要。在我國的法規(guī)中規(guī)定，60個工作日完成二類產(chǎn)品技術(shù)審評，90個工作日完成三類產(chǎn)品技術(shù)審評，但由于體系核查時間不計算在審評時限內(nèi)，審評發(fā)補后重新排隊，可能的專家審評、聯(lián)合審評等使得產(chǎn)品上市周期遠超法規(guī)規(guī)定的60或90個工作日；同時也由于各省藥監(jiān)局資源配置等原因，二類醫(yī)療器械的審評周期存在地區(qū)差異。國內(nèi)企業(yè)的二類、三類產(chǎn)品如果是首次拿證，均要在注冊過程中進行體系考核，而對境外生產(chǎn)企業(yè)體系考核則是抽樣的，目前抽樣比較少很多情況不去現(xiàn)場考核。所以注冊準備期間型式試驗會花至少3～5個月的時間，之后注冊含體系考核還要一年左右時間。

傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備在美國為Ⅱ類，需要510（k）即上市前通告，該產(chǎn)品可由FDA審核，也可以由FDA授權(quán)的第三方進行審核。審核周期大約3個月（90個日歷日）[19]，從過去的具體實際操作經(jīng)驗看，實際批準時間比法規(guī)規(guī)定的時間更快。完成510（k）后，進行產(chǎn)品列名，列名周期一周之內(nèi)就可以完成。值得注意的是，體系需要按照GMP 21CFR820的要求運行[20]，F(xiàn)DA可能會來會派檢查員來工廠進行審核。而對于PMA產(chǎn)品，在注冊過程中，F(xiàn)DA肯定會派檢查員來工廠進行現(xiàn)場審核。而且，通過PMA上市的產(chǎn)品在美國是高風險產(chǎn)品，由于技術(shù)和風險的不確定性，審評會花比較多的時間，所以審評周期往往長達1年以上。

同一款傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備，從遞交到注冊完成，美國需要2～3個月左右完成，歐盟遞交審核通過到頒發(fā)CE證書2～4個月內(nèi)可以完成，中國至少在10～12個月。總體來說，中國考慮注冊檢驗及體系考核時間影響，其上市時間往往要比歐美延遲一年左右的時間。

在注冊費用方面，各國均采取收費制，收費多少有差異，見表3。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年發(fā)布《藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費標準》，明確了對小微企業(yè)提出的創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品首次注冊申請，免收其注冊費，體現(xiàn)了國家對創(chuàng)新醫(yī)療器械上市審批的支持態(tài)度。2017年3月15日，財政部和國家發(fā)改委聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于清理規(guī)范一批行政事業(yè)性收費有關(guān)政策的通知》（財稅〔2017〕20號），取消了包括醫(yī)療器械產(chǎn)品檢驗費在內(nèi)的41項行政事業(yè)性收費。取消注冊檢驗費，是推動檢驗服務(wù)市場化的信號，從長遠看有利于我國醫(yī)療器械注冊費用平均水平的下降。

5 企業(yè)的工廠注冊及體系

醫(yī)療器械產(chǎn)品在中國銷售，對于國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)，在產(chǎn)品取得注冊證之后，需要申請生產(chǎn)許可證，獲得生產(chǎn)許可證后方可生產(chǎn)銷售；同時企業(yè)要建立質(zhì)量管理體系并滿足醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第7號）[22]、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[23]的要求，藥監(jiān)局在產(chǎn)品注冊過程中會進行現(xiàn)場體系核查，產(chǎn)品批準上市后會對質(zhì)量管理體系進行跟蹤審核。如果產(chǎn)品是面向美國市場，則工廠需要進行注冊，同時要滿足21CFR820質(zhì)量體系要求（或通過MDSAP認證[24]），F(xiàn)DA可能會抽查進行工廠審核。產(chǎn)品銷往歐盟，工廠需要符合ISO13485[25]體系要求及MDD93/42/EEC，由公告機構(gòu)對廠家進行年度審核。

6 建議

各國法規(guī)與標準在不斷更新，如歐盟的MDR、中國修訂的醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例等，企業(yè)應(yīng)該注重法規(guī)變更、新法規(guī)及標準的收集、學習、研究分析并及時實施。另外，技術(shù)也在創(chuàng)新，如AI、3D打印等在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用，這類企業(yè)應(yīng)盡早與監(jiān)管部門協(xié)商，明確要求與管理辦法。醫(yī)療器械監(jiān)管部門在與國際標準和法規(guī)接軌的過程中，也應(yīng)注意以下幾個方面。

首先，把技術(shù)成熟、風險已明確可控制的產(chǎn)品降類管理。美國約7%的產(chǎn)品劃分為高風險的III類，而我國的高風險III類產(chǎn)品數(shù)量約為美國的三到四倍。這樣既利于監(jiān)管部門著重監(jiān)管真正的高風險產(chǎn)品，節(jié)省資源，也使得企業(yè)產(chǎn)品盡快走向市場服務(wù)患者。

其次，加快放開第三方檢測機構(gòu)，加強報告的互認及鼓勵制造商采用新版的國際標準，不必一定按照國標現(xiàn)行版本，對采用高于國標的國際標準版本予以接受和認可。這樣節(jié)省實驗室資源，企業(yè)不需要就同一標準測試兩個不同的版本來分別滿足國內(nèi)與國外的要求，從而減輕企業(yè)的經(jīng)濟負擔也節(jié)省測試的時間。

再次，擴展臨床豁免目錄產(chǎn)品，或者適當放寬同品種對比要求，如對無特殊生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程成熟的產(chǎn)品的同品種評估，對生產(chǎn)工藝過程的對比不做要求。

最后，監(jiān)管部門及時制定與新技術(shù)新應(yīng)用相匹配的器械上市監(jiān)管要求，給予這類企業(yè)輔導(dǎo)與支持，共同制定行業(yè)規(guī)范。

7 總結(jié)

醫(yī)療器械產(chǎn)品的合規(guī)已經(jīng)成為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的命脈，任何企業(yè)都不能輕視。本文以傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備為例，從五個大的方面對中國、美國和歐盟上市前要求予以全面翔實的對比分析。中國、美國和歐盟作為醫(yī)療器械的主要生產(chǎn)產(chǎn)地，也是醫(yī)療器械消費的主要市場，各國法規(guī)基本框架原則是一致的，但在很多細節(jié)及具體操作上還是有很多不同，企業(yè)不能以某一國家的法規(guī)經(jīng)驗去操作另一國家的注冊上市準入，需謹慎研讀當?shù)胤ㄒ?guī)，理解透徹方可保障產(chǎn)品合法合規(guī)。牢記企業(yè)是合規(guī)的第一責任人，需要時刻謹記確保器械的安全有效與合規(guī)。

表3 傳統(tǒng)超聲影像診斷設(shè)備在中國、美國和歐盟的醫(yī)療器械首次上市周期和費用