邵緯 田曉冬 王蘇 郭曼 韓波

(1青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)腫瘤放療科，山東 青島 266033；2青島市中心醫(yī)院脊柱外科；3青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)血液科)

小細(xì)胞肺癌在肺癌中占比約為20%，侵襲性高，具有進(jìn)展快、惡性程度高、分化程度低、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)〔1〕。60%～70%的小細(xì)胞肺癌患者在就診時病情已發(fā)展至廣泛期，平均生存期僅為7～12個月，5年生存率甚至不足1%〔2〕，好發(fā)于老年人群，但近年來有年輕化趨勢。目前，小細(xì)胞肺癌的治療仍處于瓶頸期，多年來未見明顯進(jìn)展，以手術(shù)、放射治療、化療為主要手段，其中以化療為基礎(chǔ)的同步放療方案最重要〔3〕。自20世紀(jì)80年代以來，CAV方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿)逐漸被依托泊苷+順鉑(EP)的方案所取代，并因其具有的生存優(yōu)勢最終被列為小細(xì)胞肺癌一線治療方案〔4〕。EP方案同步三維適形放療用于小細(xì)胞肺癌治療的客觀緩解率為60%～70%，2年生存率<5%，總中位生存時間9～11個月〔5〕。由此可見，小細(xì)胞肺癌患者生存率仍較低，多數(shù)患者在停止放化療6個月內(nèi)疾病進(jìn)展，為此，怎樣提高治療效果、減少耐藥、延長生存時間已成為研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。IP方案(伊立替康+順鉑)是除EP方案外另一個主要的廣泛期小細(xì)胞肺癌化療方案，已有研究證實(shí)，IP方案較EP方案收獲的效果更明顯〔6〕。本研究旨在分析EP同步放療序貫聯(lián)合IP化療方案治療老年廣泛期小細(xì)胞肺癌的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 在獲得青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意后，選擇青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)腫瘤中心2014年1月至2016年1月經(jīng)病理學(xué)確診的初診廣泛期小細(xì)胞肺癌患者48例，均選擇經(jīng)EP方案行一線化療2個周期。48例患者中男31例，女17例；年齡60～85歲，平均(75.14±5.27)歲。全部患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際肺癌研究協(xié)會制定的小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕，并經(jīng)術(shù)后病理檢查或細(xì)胞學(xué)確診為廣泛期小細(xì)胞肺癌；②預(yù)計生存時間超過3個月；③經(jīng)CT檢查證實(shí)存在至少1處可測量病灶；④美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG)〔8〕評分0～2分；⑤無化療禁忌證；⑥既往未接受其他手術(shù)、化療、放療或免疫治療；⑦卡氏(KPS)評分>60分；⑧患者及其家屬對本次研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等其他重要臟器嚴(yán)重衰竭者；②合并無法控制的感染者；③骨髓造血功能異常者；④擬行其他免疫治療、放射治療者。

1.2分組情況 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將48例患者分為對照組與治療組，各24例。對照組男15例，女9例；年齡61～85歲，平均(75.06±5.31)歲。治療組男16例，女8例；年齡60～84歲，平均(74.96±5.28)歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.3治療方法 全部患者接受EP方案(依托泊苷+順鉑)一線化療，同步6MV-X線三維適形放療，放療與第一周期化療同時進(jìn)行，放療結(jié)束后對照組繼續(xù)EP方案化療4個周期，治療組在對照組基礎(chǔ)上序貫聯(lián)合IP方案(伊立替康+順鉑)化療持續(xù)治療4個周期，治療期間每個周期進(jìn)行不良反應(yīng)評價并記錄。

1.3.1EP方案 第1～3天，給予100～125 mg/m2依托泊苷(岳陽新華達(dá)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H43022242，規(guī)格：5 ml∶100 mg)靜脈輸注，第1～3天給予25 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010743，規(guī)格：20 ml∶20 mg)靜脈輸注。

1.3.2三維適形放療 使用飛利浦公司提供的KMX-8000型64排螺旋CT實(shí)施連續(xù)掃描，層厚5 mm，掃描范圍自環(huán)狀軟骨至腎上腺，掃描結(jié)束后，傳輸圖像至三維治療計劃系統(tǒng)，由該院2名醫(yī)師進(jìn)行重要器官與靶區(qū)的勾畫，然后針對患者具體情況制定合理的放療計劃，并確定實(shí)際的放射劑量。值得注意的是，放射治療的開展應(yīng)嚴(yán)格把控各組織與器官受照射量，包括食管與脊髓等。利用PRECISE直線加速器實(shí)施6MV-X線照射，照射劑量為66～70 Gy，2.0～2.5 Gy/次，6次/w。

1.3.3IP方案 第1～3天，給予100～125 mg/m2依托泊苷靜脈輸注，第1～3天給予25 mg/m2順鉑靜脈輸注。第1、8天給予65 mg/m2伊立替康(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153209，規(guī)格：5 ml∶0.1 g)，第1、8天給予30 mg/m2順鉑靜脈輸注。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)〔9〕：(1)完全緩解(CR)：全部可測量的目標(biāo)病灶消失，持續(xù)至少4 w；(2)部分緩解(PR)：基線病灶最大徑線之和較治療前減少至少30%，持續(xù)至少4 w；(3)疾病進(jìn)展(PD)：基線病灶最大直徑之和較治療前增加至少20%或有新病灶出現(xiàn)；(4)疾病穩(wěn)定(SD)：基線病灶最大徑線之和較治療前有減少，但未達(dá)到PR或較治療前增加但未達(dá)到PD。疾病客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總納入患者數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) (1)血清標(biāo)志物：分別于化療實(shí)施前1 d、化療第2個周期、化療結(jié)束時，抽取患者晨起空腹外周靜脈血5 ml，室溫下靜置30 min后，3 000 r/min離心10 min后分離血清，使用武漢博士德公司提供的試劑盒，嚴(yán)格按照說明書，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、Ki-67。(2)不良反應(yīng)：治療各個周期評價并記錄不良反應(yīng)，參照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)〔10〕，包括白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、遲發(fā)性腹瀉、肝功能損傷等。(3)生存時間：全部患者定期隨訪，隨訪時間為36個月，患者均無失訪，觀察并對比兩組無進(jìn)展生存期(FPS)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件，計量資料組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，生存資料采用Kaplan-Meier法分析。

2 結(jié) 果

2.1療效 治療組ORR率(66.67%，CR 0例，PR 16例，SD 6例，PD 2例)顯著高于對照組(25.00%，CR 0例，PR 6例，SD 13例，PD 5例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.392,P=0.04)。

2.2血清腫瘤標(biāo)志物水平 化療各時點(diǎn)，兩組血清VEGF、Ki-67水平均較治療前明顯降低，且治療組降低幅度明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

與同組化療前1 d比較：1)P<0.05

2.3不良反應(yīng) 組間血紅蛋白減少、惡心嘔吐、肝功能損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率明顯低于對照組，遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)，n=24〕

2.4生存時間 對照組中位FPS為6個月〔95%置信區(qū)間(CI)：4.820～6.897個月〕，治療組中位FPS為9個月(95%CI：7.549～10.433個月)，治療組FPS明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rankχ2=8.917，P=0.003)。見圖1。

圖1 對照組與治療組FPS生存曲線圖

3 討 論

小細(xì)胞肺癌在全部肺癌中占比低于非小細(xì)胞肺癌，且與非小細(xì)胞肺癌比較，增倍的速度更快、時間更短，發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高。因?yàn)橐痪€治療具有較高的緩解率，故一直作為廣泛期小細(xì)胞肺癌主要治療手段〔11〕。

小細(xì)胞肺癌的多學(xué)科綜合治療及個體化治療現(xiàn)已取得較大進(jìn)步。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議，對于局限期小細(xì)胞肺癌的治療推薦同期放化療，即在常規(guī)化療前2個周期內(nèi)同步胸部放療。EP化療同步放療是現(xiàn)階段最有效的廣泛期小細(xì)胞肺癌化療方案，相較于其他化療方案，該方案不僅能帶來可靠的療效，還具有毒副反應(yīng)少、價格低廉、復(fù)發(fā)率低、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)〔12〕。三維適形放射治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的益處備受肯定與認(rèn)可，放療的開展能夠最大限度消滅原發(fā)病灶中對化療耐藥的部分殘存癌細(xì)胞，進(jìn)一步降低胸部病灶復(fù)發(fā)風(fēng)險，對延長患者生存期意義重大〔13〕。EP化療方案中依托泊苷是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，能夠直接作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ形成藥物-酶-DNA特異性復(fù)合物，阻礙并抑制腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)，達(dá)到抗腫瘤的治療效果〔14〕。順鉑能夠提高胞質(zhì)內(nèi)鈣離子水平，降低細(xì)胞線粒體膜電位，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤的效果〔15〕。但隨著現(xiàn)代醫(yī)藥科技的發(fā)展，諸多與廣泛期小細(xì)胞肺癌患者一線化療相關(guān)的研究均指出，EP化療同步放療用于廣泛期小細(xì)胞肺癌短期內(nèi)緩解率雖好，但患者停止用藥后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率仍居高不下，且治療期間因順鉑引起的惡心嘔吐等毒副作用較大，部分患者因?qū)ζ淠褪苄暂^差不得不停止治療〔16〕。伊立替康是近年來被美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌一線與復(fù)發(fā)耐藥治療的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，是一種喜樹堿水溶性衍生物，含有抗腫瘤生物堿，能夠抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)型異構(gòu)酶的活性，達(dá)到阻礙腫瘤DNA合成的目的，從而發(fā)揮抗腫瘤功效〔17〕。大量研究證實(shí)，伊立替康+順鉑(IP化療方案)治療廣泛期小細(xì)胞肺癌效果優(yōu)于EP〔18〕。本研究結(jié)果顯示，序貫聯(lián)合IP化療的ORR更高，且白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率降低，但值得注意的是序貫IP化療患者遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率較單純EP化療方案增加，這可能與順鉑的使用有關(guān)，提示在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)重視患者可能出現(xiàn)的遲發(fā)性腹瀉等胃腸道反應(yīng)，做好防治工作。Ki-67是細(xì)胞增殖可靠性標(biāo)志物，與諸多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移、預(yù)后均有關(guān)，其在G/S、M期細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，能夠準(zhǔn)確且全面評估細(xì)胞增殖活性〔19〕。VEGF對血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與增殖有刺激之效，可加速腫瘤新生血管的形成，參與了腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移〔20〕。本研究結(jié)果顯示，EP同步化療序貫聯(lián)合IP化療方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌對患者血清腫瘤標(biāo)志物影響效果更好，抗腫瘤效果更理想；同時，在一定程度上更利于延長患者生存期。綜上所述，EP化療同步放療序貫聯(lián)合IP化療方案用于老年廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療，利于增強(qiáng)化療效果，提高ORR，降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平降，延長生存期；治療期間遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率雖較高，但白細(xì)胞減少、血小板減少等發(fā)生率明顯降低，不良反應(yīng)可耐受。