陸小年 陳蓀奕 杜 娟 楊葉虹

(1復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科, 2內(nèi)分泌科 上海 200040)

銀屑病是一種由多基因遺傳決定的、多環(huán)境因素刺激誘導的免疫異常性慢性炎癥性增生性皮膚病,銀屑病在人群中的患病率約為3%,在我國的患病率為0.1%～0.5%[1]。其特征性損害以皮膚和關(guān)節(jié)為主,也可累及指(趾)甲及黏膜,病程慢性,反復發(fā)作,臨床上一般分為4型:尋常型、關(guān)節(jié)病型、膿皰型及紅皮病型,其中尋常型銀屑病最常見,其次是關(guān)節(jié)病型銀屑病,膿皰型及紅皮病型發(fā)病率較低,但可出現(xiàn)嚴重的全身癥狀,影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[2]。

目前銀屑病確切病因和發(fā)病機制尚未完全闡明,先天及獲得性免疫系統(tǒng)的功能紊亂,包括抗原呈遞核因子κB (nuclear factor-kappa B,NF-κB)信號通路的激活、輔助性T細胞1( T helper cell 1,Th1)細胞優(yōu)勢應答及IL-17反應的增強等,可促進銀屑病的發(fā)生發(fā)展。因此銀屑病患者發(fā)生其他免疫相關(guān)疾病的風險增加,如類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、自身免疫性甲狀腺炎等[3-4]。橋本氏甲狀腺炎或稱自身免疫性甲狀腺炎是常見的自身免疫性疾病[5],是以血清高甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體為特點的T細胞介導的甲狀腺炎癥反應,Th1細胞優(yōu)勢應答同樣出現(xiàn)于本病中,提示銀屑病和自身免疫性甲狀腺炎之間可能存在關(guān)聯(lián)。對于銀屑病,特別是銀屑病性關(guān)節(jié)炎和甲狀腺自身免疫損害及功能異常的關(guān)系,目前尚存在爭議,兩者關(guān)系在成年和幼年、男性和女性之間可能也存在差異。

本文回顧性調(diào)查了2013—2018年復旦大學附屬華山醫(yī)院銀屑病住院患者,分析尋常型、膿皰型、紅皮病型和關(guān)節(jié)病型銀屑病患者甲狀腺功能異常的特點,并分析各型銀屑病甲狀腺自身免疫損害及垂體-甲狀腺軸激素的特點。

資料和方法

研究對象回顧性收集復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科2013年1月至2018年10月臨床確診為銀屑病且入院時檢查甲狀腺功能的住院患者,共計468例。根據(jù)臨床特點及病理檢查[6]分為尋常型銀屑病組(n=300,64.10%),膿皰型銀屑病組(n=60,12.82%),紅皮病型銀屑病組(n=54,11.54%)和關(guān)節(jié)病型銀屑病組(n=54,11.54%),各組間年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義。納入研究者均排除長期生活在碘缺乏地區(qū)、既往甲狀腺疾病史、甲狀腺手術(shù)或頸部放射史、系統(tǒng)應用可能影響甲狀腺激素水平的藥物史以及其他自身免疫性疾病史。

資料收集收集患者的一般資料及相關(guān)病史,入院時的甲狀腺功能檢測結(jié)果。采用羅氏電化學發(fā)光免疫分析儀(Elecsys E170,日本Roche診斷公司)及其配套試劑檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine,TT3)、總甲狀腺激素(total thyroxine,TT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyrogloblin antibody,TGAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroperoxidase antibody,TPOAb)水平。甲狀腺功能正常參考范圍:FT3為3.50～6.50 pmol/L,FT4為11.50～22.70 pmol/L;TT為1.23～3.39 nmol/L,TT4為54.0～174.0 nmol/L,TSH為0.550～4.780 mIU/L,TGAb<60.0 U/mL,TPOAb<60.0 U/mL。定義:FT3、FT4升高伴TSH下降為臨床甲亢;FT3、FT4正常伴TSH下降為亞臨床甲亢;FT3、FT4下降伴TSH升高為臨床甲減;FT3、FT4正常伴TSH升高為亞臨床甲減。

結(jié) 果

銀屑病患者的甲狀腺功能狀況468例銀屑病患者中男性318例,女性150例,平均年齡 (48.08±15.76) 歲,各型銀屑病基線資料見表1。各組間年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義。

銀屑病患者中未觀察到伴有臨床甲亢的病例,但其中25例(25/468,5.34%)伴有亞臨床甲亢,包括13例尋常型銀屑病、5例膿皰型銀屑病、4例紅皮病型銀屑病和3例關(guān)節(jié)病型銀屑病。紅皮病型和關(guān)節(jié)病型銀屑病中各有1例臨床甲減;12例伴有亞臨床甲減(12/468,2.56%),包括9例尋常型銀屑病、2例膿皰型銀屑病和1例關(guān)節(jié)病型銀屑病(表2)。在4組銀屑病中,FT3、FT4和TSH均正常的患者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=26.781,P<0.001),組間Post hoc testing檢驗結(jié)果顯示,尋常型銀屑病患者激素水平正常的比例更高,而紅皮病型銀屑病患者激素水平異常的比例更高。在4組銀屑病中,FT3或FT4下降但TSH正常的患者差異有統(tǒng)計學意義(χ2=29.816,P<0.001),組間Post hoc testing 檢驗結(jié)果顯示,相比于其余3組,紅皮病型銀屑病更易發(fā)生這一類異常。在4組銀屑病中,FT3和FT4正常但TSH低于正常的患者差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.126,P=0.547)。

表1 銀屑病患者的基線資料Tab 1 Basic characteristics of psoriasis patients

PASI:Psoriasis area and severity index.

表2 銀屑病患者甲狀腺功能狀況Tab 2 Thyroid function of psoriasis patients [n (%)]

Chi-square test,aP<0.001,bP=0.547.Post hoc testing was applied for multiple comparisons,and adjusted residuals were given in the table.

銀屑病患者血清垂體-甲狀腺軸各項激素水平各組銀屑病患者血清FT3、FT4、TSH、TT3及TT4水平見表3。在膿皰型銀屑病患者中FT3水平更低,與尋常型(P=0.040)和紅皮病型(P<0.001)患者比較,差異有統(tǒng)計學意義;在紅皮病型銀屑病患者中FT4水平更低,與尋常型(P<0.001)、膿皰型(P=0.019)及關(guān)節(jié)病型(P<0.001)患者比較,差異有統(tǒng)計學意義;在關(guān)節(jié)病型銀屑病患者中TSH水平更高,與紅皮病型患者比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.049)。

銀屑病患者血清TPOAb和TGAb水平各組銀屑病患者血清TPOAb和TGAb水平見表4。各組銀屑病患者TPOAb平均水平均高于正常值,組間比較TPOAb和TGAb水平差異無統(tǒng)計學意義。

表3 銀屑病患者血清垂體-甲狀腺軸各項激素水平Tab 3 The levels of pituitary-thyroid axis hormones in serum from psoriasis patients

One-way ANOVA:(1)vs.Psoriasis vulgaris,P=0.040;vs.Erythroderma psoriaticum,P<0.001;(2)vs.Psoriasis vulgaris,P<0.001;vs.Psoriasis pustulosa,P=0.019;vs.Psoriasis arthropathica,P<0.001;(3)vs.Erythroderma psoriaticum,P=0.049.

表4 銀屑病患者血清TPOAb和TGAb水平Tab 4 The levels of TPOAb and TGAb in serum from psoriasis patients

討 論

銀屑病是一種慢性、復發(fā)性自身免疫性皮膚病,患者發(fā)生其他自身免疫性疾病的風險明顯升高,近年來其與橋本氏甲狀腺炎相關(guān)的甲狀腺功能障礙的關(guān)系受到關(guān)注[7]。橋本氏甲狀腺炎早期可表現(xiàn)為短期輕度甲亢,最終發(fā)展為甲減。銀屑病和橋本氏甲狀腺炎之間有許多共同的病理生理機制。研究顯示INF-γ、Th1型細胞因子、CXCL10、IL-23和Th17參與銀屑病的發(fā)病,而橋本甲狀腺炎也是Th1細胞免疫介導的疾病,其中Th1細胞、IFN-γ及其依賴的趨化因子(包括CXCL10)發(fā)揮了重要作用。IL-23和Th17水平在銀屑病和橋本甲狀腺炎中均升高,提示其與這兩種疾病的發(fā)病機制相關(guān)[8]。

最近的一項橫斷面回顧性分析顯示橋本氏甲狀腺炎與銀屑病高度相關(guān)[9]。Antonelli等[10]的研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病型銀屑病患者中甲狀腺自身免疫損害的流行率增加,在關(guān)節(jié)病型銀屑病患者中,TPOAb陽性率明顯升高,并和風濕病性關(guān)節(jié)炎相仿,這種陽性率的升高在女性患者更為明顯,在男性患者也同樣存在;而亞臨床甲減患病率在關(guān)節(jié)病型銀屑病組、風濕性關(guān)節(jié)炎組及對照組中相仿,僅在女性患者中觀察到亞臨床甲減患病率升高;與甲狀腺功能正常的關(guān)節(jié)病型銀屑病患者相比,亞臨床甲減的關(guān)節(jié)病型銀屑病患者病程較長,且有多關(guān)節(jié)累及。Gul等[11]觀察到銀屑病患者FT4水平升高。近期也有研究顯示銀屑病與自身免疫性甲狀腺炎沒有相關(guān)性[12]。本研究顯示4組不同類型銀屑病患者血清TPOAb平均水平高于正常值,提示銀屑病患者存在甲狀腺自身免疫損害。在468例銀屑病患者中存在不同程度甲狀腺功能障礙,尋常型銀屑病較其余3組特殊類型趨于正常;在膿皰型銀屑病患者中血清FT3水平更低;在紅皮病型銀屑病患者中血清FT4水平更低;而在關(guān)節(jié)病型銀屑病患者中血清FT3、FT4水平均無變化,但TSH水平更高,這與文獻報道[10]一致。Zoabi等[13]對100例銀屑病患者和54例健康對照進行甲狀腺功能檢測,兩組間甲狀腺功能差異無統(tǒng)計學意義,但重度銀屑病患者TSH水平和陽性自身抗體的滴度高于輕度銀屑病患者。既往不同研究結(jié)果不一致的原因可能與樣本量、人群種族、飲食習慣及生活地區(qū)等差異有關(guān),也可能與疾病嚴重程度及不同類型相關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)紅皮病型銀屑病中血清FT3或FT4下降、TSH正常的患者比例高達42.59%,推測原因可能為:紅皮病型銀屑病患者全身出現(xiàn)彌漫性紅斑,表面鱗屑反復脫落,導致大量水分及蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)流失,出現(xiàn)水和電解質(zhì)紊亂及低蛋白血癥等代謝異常,全身消耗癥狀嚴重,因此機體出現(xiàn)正常甲狀腺病態(tài)綜合征,表現(xiàn)為低T3或低T4綜合征等,易與甲狀腺功能減退癥相混淆。這些結(jié)果還有待臨床數(shù)據(jù)進一步證實。有關(guān)銀屑病患者合并正常甲狀腺病態(tài)綜合征的研究既往未見文獻報道。一般認為正常甲狀腺病態(tài)綜合征是患者在疾病狀態(tài)下出現(xiàn)的機體代償降低能量消耗狀態(tài),提示病情較重。此時僅給予外源性甲狀腺素替代治療可能并無益處,需待疾病好轉(zhuǎn)后進一步觀察甲狀腺激素的變化再作相應調(diào)整,因此在處理此類銀屑病患者應給予正確評估后再行治療。

綜上,銀屑病與自身免疫性甲狀腺炎相關(guān)的甲狀腺功能障礙可能存在一定的關(guān)聯(lián),其與疾病嚴重程度及不同類型銀屑病相關(guān)。由于本研究為回顧性研究,且缺少甲狀腺B超或病理等進一步確診的檢查結(jié)果,故存在一定的局限性。要明確甲狀腺功能各項檢測指標與銀屑病的相關(guān)性,今后須開展前瞻性研究進一步證實。Th1細胞優(yōu)勢應答及相關(guān)炎癥因子高表達同時出現(xiàn)在銀屑病及自身免疫性甲狀腺炎中,可能是兩者關(guān)聯(lián)的免疫機制[14],但需要大樣本、前瞻性研究以及更加深入的機制探討。重視銀屑病患者的甲狀腺功能隨訪評估,有利于甲狀腺功能障礙的患者獲得正確處理。