趙 琳 任郭俠 張錦博 金 璞

（陜西省西安市胸科醫(yī)院，陜西 西安 710100）

急性藥物性肝炎（ADIH）作為一種由于藥物自身或其代謝產(chǎn)物異常堆積而導(dǎo)致的急性肝臟功能損害，可分為多種臨床類型。ADIH病程一般在3個(gè)月以內(nèi)，而膽汁淤積型ADIH一般可高達(dá)1年左右［1］。結(jié)核病（TB）臨床治療一般遵循“足量、規(guī)律、短程”的原則，聯(lián)合應(yīng)用吡嗪酰胺、異煙肼、利福平等多種抗結(jié)核藥物，以期能夠在較短的時(shí)間內(nèi)控制TB患者的病情，但藥物往往會對TB患者造成不同程度的肝臟毒性，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)顯示，約有10%～30%的TB患者會出現(xiàn)ADIH，亦是造成部分TB患者中止或變更化療方案的主要原因［2-3］。目前臨床中，對于抗結(jié)核藥物所致ADIH來說，其治療方案一般以對癥治療為主，并無特殊高效的治療方案［4］。近年來中醫(yī)治療多種臨床疾病均取得了不錯(cuò)的療效，并由于其能夠在保護(hù)及恢復(fù)肝臟功能的前提下，通過多組分、多靶點(diǎn)、整體協(xié)同等作用來發(fā)揮療效，因此中醫(yī)治療更能適用于ADIH［5］。基于以上多種原因，筆者開展了自擬肝痹湯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療抗結(jié)核藥所致ADIH療效研究的觀察。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肺結(jié)核診斷和治療指南》［6］對于TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》［7］對于ADIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］對于肝膽濕熱型急性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；存在接受抗結(jié)核藥物治療史；入院時(shí)經(jīng)肝功能檢查得到確診；年齡18周歲以上，且生命體征穩(wěn)定；神志清楚，能配合本項(xiàng)目研究、保證在治療期間內(nèi)可配合各項(xiàng)評價(jià)量表、問卷的評估并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：雖診斷為急性肝損傷，但屬于酒精性、病毒性、自身免疫性肝損傷者；長期使用免疫抑制劑者；妊娠或哺乳期婦女；合并有明顯的精神狀態(tài)異常者；合并有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)功能障礙者；未完成治療計(jì)劃，因各種原因放棄治療者；對于多種藥物具有過敏情況者。

1.2 臨床資料 選取2016年6月至2018年6月到本院就診的抗結(jié)核藥所致的ADIH患者102例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組各51例。觀察組男性29例，女性22例；年齡25～67歲，平均（45.72±9.83）歲；病程1～6年，平均（3.52±1.74）年；結(jié)合類型中Ⅱ型為20例，Ⅲ型為16例，Ⅳ型為15例。對照組男性31例，女性20例；年齡20～65歲，平均（42.37±11.16）歲；病程2～5年，平均（4.05±1.92）年；結(jié)合類型：Ⅱ型為17例，Ⅲ型為15例，Ⅳ型為19例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組全組病例均可根據(jù)具體癥狀給予對癥處理，配合采用維生素、氨基酸、能量合劑等藥物，并給予患者多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20057684，規(guī)格：232.5 mg/支），將465 mg多烯磷脂酰膽堿采用5%葡萄糖注射液250 mL進(jìn)行稀釋，混合后進(jìn)行靜脈滴注，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服自擬肝痹湯：龍膽草20 g，梔子12 g，赤芍15 g，茵陳15 g，柴胡12 g，白芍15 g，枳殼10 g，川芎12 g，炙甘草9 g，白術(shù)12 g，茯苓12 g，絞股藍(lán)10 g，黨參15 g，熟地黃15 g。每日1劑，水煎濃縮300 mL，早晚各服150 mL。兩組患者均治療2周，在進(jìn)行本項(xiàng)研究治療前1 d與完成全部治療后1 d進(jìn)行觀察指標(biāo)檢測，且在治療期間避免服用任何本項(xiàng)研究以外的藥物，并禁煙酒、保持適量戶外活動(dòng)、清淡飲食。

1.4 觀察指標(biāo) 1）氧化應(yīng)激指標(biāo)檢查：其中包括超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醇（MDA）、還原型谷胱甘肽（GSH）。2）肝功能指標(biāo)檢查：其中包括丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）。3）血清相關(guān)生化指標(biāo)檢查：其中包括血清前白蛋白（PAB）、血清總蛋白（TP）、白細(xì)胞介素-16（IL-16）、白細(xì)胞介素-19（IL-19）。4）中醫(yī)癥狀及體征評分標(biāo)準(zhǔn)［8］。對臨床中肝損傷后最為常見的肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、困倦乏力、腹脹納呆4項(xiàng)癥狀及體征進(jìn)行量化評分，按其癥狀嚴(yán)重程度分為0～3分，0分表示無，1分表示輕，2分表示中，3分表示重。5）安全性。對全部患者在治療期間的血/尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等均進(jìn)行定期或?qū)崟r(shí)檢測，并觀察記錄其不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 見表1。治療后，兩組患者SOD、MDA、GSH等氧化應(yīng)激指標(biāo)較治療前均有明顯的改善（P＜0.05）；且觀察組治療后SOD與GSH的水平高于對照組（P＜0.05），MDA水平低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別觀察組（n=51）對照組（n=51）GSH（μmol/L）5.18±1.537.59±2.52*△5.07±1.646.46±2.31*時(shí)間治療前治療后治療前治療后SOD（U/mL）72.52±14.97108.96±20.57*△72.79±14.8889.43±18.32*MDA（nmol/L）7.17±2.323.12±1.15*△6.94±2.454.75±1.48*

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 見表2。治療后，兩組患者ALT、GOT、TBIL、ALP等肝功能指標(biāo)均較治療前有明顯的改善（P＜0.05）；且觀察組治療后ALT、GOT、TBIL、ALP 的水平改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=51）對照組（n=51）時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）132.75±22.6337.74±12.85*△131.93±23.8269.43±17.64*GOT（U/L）151.36±25.3825.47±11.61*△150.39±25.4261.36±17.35*TBIL（μmol/L）38.18±7.6215.79±5.18*△37.92±8.1520.43±6.37*ALP（U/L）242.32±45.98121.33±31.26*△245.89±46.51148.64±35.27*

2.3 兩組治療前后血清相關(guān)生化指標(biāo)比較 見表3。治療后，兩組患者PAB、TP、IL-16、IL-19水平均較治療前有明顯的改善（P＜0.05）；且觀察組治療后PAB、TP、IL-16、IL-19的水平低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后血清相關(guān)生化指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=51）對照組（n=51）時(shí)間治療前治療后治療前治療后PAB（mg/L）305.12±32.21241.71±21.18*△304.72±30.35272.87±22.75*TP（g/L）80.14±8.2463.17±7.15*△79.97±8.2872.13±7.93*IL-16（pg/mL）183.35±22.9462.37±16.13*△182.32±22.9192.68±18.56*IL-19（pg/mL）151.32±20.5370.58±16.37*△150.55±20.4791.52±18.17*

2.4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀及體征評分比較 見表4。治療后，兩組患者肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、困倦乏力、腹脹納呆等中醫(yī)癥狀及體征評分均有明顯的改善（P＜0.05）；且觀察組改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀及體征評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀及體征評分比較（分，±s）

組別觀察組（n=51）對照組（n=51）時(shí)間治療前治療后治療前治療后肝區(qū)疼痛1.75±0.370.53±0.18*△1.78±0.411.12±0.28*惡心嘔吐1.70±0.420.48±0.21*△1.62±0.450.95±0.31*困倦乏力1.38±0.420.27±0.09*△1.35±0.390.83±0.25*腹脹納呆1.58±0.430.38±0.11*△1.57±0.421.05±0.31*

2.5 兩組安全性分析 全部病例均無脫落現(xiàn)象發(fā)生，且治療期間的血/尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查均處于正常范圍之內(nèi)，僅有少量病例出現(xiàn)不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理或休息，均可緩解，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生情況及總發(fā)生率的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

ADIH作為DOTs策略下抗結(jié)核治療后常見的疾病，由于多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合且長期的應(yīng)用，致使肝臟細(xì)胞損傷，對TB患者的治療周期、費(fèi)用、療效等問題造成不良的影響［9-10］。目前對于ADIH的發(fā)病機(jī)制，尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與此類藥物的毒性或過敏反應(yīng)有一定的關(guān)聯(lián)性，因此怎樣能夠在不增加肝臟負(fù)擔(dān)的前提下，快速有效地修復(fù)肝損傷，已成為現(xiàn)下臨床研究的重點(diǎn)［11］。多烯磷脂酰膽堿作為一種由甘油、脂肪酸、磷酸、膽堿失水縮合而成的脂類藥物，能夠以其強(qiáng)大的脂肪親和力，來影響機(jī)體內(nèi)脂代謝的水平，從而達(dá)到修復(fù)胞膜、穩(wěn)定結(jié)構(gòu)、優(yōu)化功能的作用，但依然存在療效緩慢、個(gè)體化差異明顯、費(fèi)用較高等問題［12］。

ADIH在中醫(yī)學(xué)中并無其病名的記載，但在“藥毒”“黃疸”“肺癆”等疾病的范圍內(nèi)均有其癥狀與體征的部分體現(xiàn)，且在《醫(yī)學(xué)心語》《沈氏尊生書·黃疸》《普濟(jì)本事方·諸蟲飛尸鬼注》等古籍中均有對于本病的描述。ADIH可辨為多種證型，其中又以肝膽濕熱證最為常見，治則應(yīng)以清熱利濕、疏肝利膽為主［13］。但筆者認(rèn)為，對于絕大多數(shù)經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后并發(fā)ADIH的患者，由于其均存在長時(shí)間的TB病史及DOTs策略下抗結(jié)核治療史，使患者在“治癆殺蟲”的過程之中，損耗氣陰，因此對于肝膽濕熱型ADIH的患者來說，其病機(jī)會以本虛為基礎(chǔ)（陰傷氣耗，肺脾兩虛，肺氣不清，脾虛不?。?，標(biāo)實(shí)為發(fā)病條件（濕熱蘊(yùn)結(jié)，肝膽失疏，絡(luò)脈失和），因此其治法應(yīng)遵循“標(biāo)本兼治”的原則，兼顧虛實(shí)，既要重視“標(biāo)實(shí)”之肝膽濕熱，又要重視“本虛”之氣陰耗傷，兩者并用并重，不可忽視任何一方面。

從中醫(yī)理論來說，自擬肝痹湯即可清肝利膽除肝膽濕熱之“標(biāo)實(shí)”，又可益氣養(yǎng)陰補(bǔ)益氣陰耗傷之“本虛”，方中以龍膽草、梔子、赤芍、茵陳清利肝膽之濕熱，以柴胡、白芍、枳殼、川芎梳理肝氣而柔肝止痛，以炙甘草、白術(shù)、黨參、茯苓、絞股藍(lán)、熟地黃健脾和胃而滋養(yǎng)后天之本，上述諸藥聯(lián)合應(yīng)用，共奏清肝利膽、緩急止痛、益氣養(yǎng)陰、健脾和胃之功效［14］。同時(shí)經(jīng)現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，龍膽草所含有的苦龍膽酯苷能夠通過細(xì)胞滲透作用來有效修復(fù)肝臟損傷［15］；茵陳中所含有的香豆素類及黃酮類化合物，能夠起到良好的抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝等作用［16］；炙甘草中含有的三萜類和黃酮類化合物，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫等作用［17］。以上諸藥聯(lián)合應(yīng)用，既能抑制炎性介質(zhì)對機(jī)體造成損傷，又能達(dá)到抗脂肪肝、恢復(fù)肝損傷、降低轉(zhuǎn)氨酶等作用。

本研究結(jié)果顯示，不論是在氧化應(yīng)激（SOD、MDA、GSH）、肝功能（ALT、GOT、TBIL、ALP）、血清相關(guān)生化（PAB、TP、IL-16、IL-19）等指標(biāo)上，還是在中醫(yī)證候與體征評分上，觀察組的改善情況均要顯著優(yōu)于對照組，提示中西醫(yī)結(jié)合的治療方式對ADIH患者的恢復(fù)有良好效果。而在肝臟損傷的恢復(fù)與重構(gòu)方面，由于存在復(fù)雜的病理生理學(xué)反應(yīng)，抗TB藥物及其代謝產(chǎn)物在肝臟內(nèi)的堆積亦是引發(fā)TB患者發(fā)生ADIH的主要原因，中藥在長期內(nèi)服的過程之中，仍然不可避免地會出現(xiàn)肝臟的首過效應(yīng)，對胃腸及肝腎造成一定的負(fù)擔(dān)，因此仍需在今后的研究中繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行深入研究。