勾重陽 張金超 張秀媛

[摘要] 目的 觀察依帕司他治療糖尿病周圍神經病變的臨床效果。 方法 選擇2014年2月～2016年12月北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院收治的123例糖尿病周圍神經病變患者，按隨機數字表法將其分為對照組、觀察組和聯合組，每組41例。對照組給予甲鈷胺分散片，觀察組給予依帕司他膠囊，聯合組聯用甲鈷胺分散片和依帕司他膠囊。三組均治療12周。采用密歇根神經篩查量表（MNSI）評價患者的神經病變癥狀及體征。采用肌電圖測定治療前后患者正中神經、腓總神經、尺神經的運動及感覺神經傳導速度。并記錄不良反應發(fā)生情況。 結果 治療后，三組MNSI神經癥狀、體征評分均低于治療前（P < 0.05），且觀察組、聯合組顯著低于對照組（P < 0.05），但觀察組和聯合組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，三組正中神經、腓總神經、尺神經的運動和感覺神經傳導速度均明顯快于治療前（P < 0.05），且觀察組、聯合組顯著快于對照組（P < 0.05），但觀察組和聯合組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。三組患者均未見嚴重不良反應發(fā)生。 結論 與甲鈷胺分散片比較，依帕司他能更有效地改善糖尿病周圍神經病變患者的癥狀、體征和神經傳導速度，且安全性較好，但兩者聯用并未顯示出更好的效果。

[關鍵詞] 糖尿病周圍神經病變;依帕司他;甲鈷胺;神經傳導速度

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（a）-0140-04

Clinical effect of Epalrestat in the treatment of diabetic peripheral neuropathy

GOU Chongyang1? ?ZHANG Jinchao2? ?ZHANG Xiuyuan1

1.Endocrinology Department， Shunyi Hospital， Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Beijing? ?101300， China; 2.Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Research Institute Affiliated to Capital Medical University， Beijing? ?100010， China

[Abstract] Objective To observe the effects of Epalrestat in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Methods One hundred and twenty-three cases of patients with diabetic peripheral neuropathy admitted to Shunyi Hospital， Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine from February 2014 to December 2016 were selected and divided into control group， observation group and combined group by random table method， with 41 cases in each group. The control group was given Mecobalamin Tablets， the observation group was given Epalrestat Capsules， while the combined group was given Mecobalamin Tablets combined with Epalrestat Capsules. All three groups were treated for 12 weeks. Michigan neurological screening scale （MNSI） was used to evaluate the symptoms and signs of neuropathy. The electromyography was used to detect the nerve conduction velocity of exercise and sensory nerves in median nerve， nervus peroneus communis， ulnar nerve before and after treatment. The conditions of adverse reactions were recorded. Results After treatment， the scores of symptoms and signs of neuropathy of MNSI in the three groups were all lower than those before treatment （P < 0.05）， which of observation group and combined group were all lower than those of control group （P < 0.05）， while there were no statistically significant difference between observation group and combined group （P > 0.05）. After treatment， the nerve conduction velocity of exercise and sensory nerves in median nerve， nervus peroneus communis， ulnar nerve in the three groups were all faster than those before treatment （P < 0.05）， which of observation group and combined group were all faster than those of control group （P < 0.05）， while there were no statistically significant differences between observation group and combined group （P > 0.05）. There were no serious adverse reactions in the three groups. Conclusion Compared with Mecobalamin， Epalrestat can improve the symptoms， signs and nerve conduction velocity more effectively， and good safety， but combined treatments of the two drugs don′t show better efficacy.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy; Epalrestat; Mecobalamin; Nerve conduction velocity

糖尿病周圍神經病變是糖尿病常見的并發(fā)癥，其主要病理改變?yōu)檫h端神經病變、階段性脫髓鞘和神經纖維喪失，臨床主要表現為疼痛、麻木及感覺減退[1]。若失治誤治，容易導致肌肉萎縮甚或截肢，是糖尿病致殘的主要原因之一。目前臨床治療糖尿病周圍神經病變多在嚴格控制血糖、血脂的基礎上，給予營養(yǎng)神經、改善末梢循環(huán)、抗氧化應激等治療[2-3]。甲鈷胺是治療糖尿病周圍神經病變的經典藥物，可通過修復神經組織、促進軸突再生和髓鞘形成來改善臨床癥狀，其有效性及安全性已得到臨床廣泛認可[4]。依帕司他，作為醛糖還原酶抑制劑的代表藥，能通過阻斷多元醇通路，減少羧甲基賴氨酸產物，從而發(fā)揮治療作用[5]。目前，關于依帕司他及其與甲鈷胺聯合治療糖尿病周圍神經病變的臨床效果結論不一[6-7]。本研究以甲鈷胺為陽性對照，評價依帕司他及其與甲鈷胺聯合治療糖尿病神經病變的效果，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年2月～2016年12月北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的123例糖尿病周圍神經病變患者作為研究對象。將所有患者按照隨機對照數字表法分為對照組、觀察組和聯合組，每組41例。三組患者治療前性別、年齡、病程、體重、空腹血糖、糖化血紅蛋白等基線資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《糖尿病周圍神經病診斷和治療共識》[8]的診斷標準;②年齡18～70歲，性別不限;③糖化血紅蛋白≤10%。排除標準：①心肝腎功能不全;②其他原因引起的神經損害;③妊娠或哺乳期婦女;④研究前1個月內服用過甲鈷胺或依帕司他。

1.3 治療方案

對照組給予甲鈷胺分散片（廠家：江蘇四環(huán)生物制藥有限公司，生產批號：1807251;規(guī)格：0.5 g × 40片/盒），0.5 mg/次，3次/d。觀察組給予依帕司他膠囊（揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司生產，生產批號：8042301;規(guī)格：50 mg × 10粒/盒），50 mg/次，3次/d。聯合組聯用甲鈷胺分散片和依帕司他膠囊，用法、用量同上。三組均治療12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 神經病變癥狀及體征? 采用密歇根神經篩查量表（Michigan neuropathy screening instrument，MNSI）評價患者的神經病變癥狀及體征。該量表包括癥狀問卷（15個問題）和體格檢查兩部分。癥狀問卷部分根據癥狀的有、無分別記1、0分。體格檢查部分，足外觀以有無異常分別記1、0分;潰瘍以有、無分別記1、0分;踝反射分為正常、強化正常、缺失，分別記0、0.5、1分;大拇指振動覺、單絲壓力覺均分為正常、減弱、缺失，分別記0、0.5、1分。總分10分，>5分可診斷為糖尿病周圍神經病變[9]。

1.4.2 神經傳導速度? 治療前后由同一研究人員對所有受試者進行肌電圖測試，測定患者正中神經、腓總神經、尺神經的運動及感覺神經傳導速度。

1.4.3 安全性? 研究過程中記錄三組患者的不良反應發(fā)生情況。

1.5 統計學方法

使用軟件SAS 9.1.3進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用Student Newman-Keuls法進行，組內治療前后比較采用t檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入123例患者，研究過程中，6例患者因依從性較差或個人原因退出本研究，其中對照組3例，觀察組1例，聯合組2例。

2.1 三組治療前后MNSI評分比較

治療前，三組密歇根神經篩查量表評分比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，三組神經癥狀、體征評分均較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P < 0.05），且觀察組、聯合組治療后神經癥狀、體征評分顯著低于對照組（P < 0.05），但觀察組和聯合組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 三組治療前后神經傳導速度比較

三組治療前神經傳導速度比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，三組正中神經、腓總神經、尺神經的運動和感覺神經傳導速度均明顯快于治療前（P < 0.05），且觀察組、聯合組顯著快于對照組（P < 0.05），但觀察組和聯合組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 安全性

三組均未見嚴重不良事件發(fā)生，血、尿常規(guī)和肝、腎功能檢查均未見明顯異常。個別患者出現發(fā)熱、惡心等輕微癥狀，未給予特殊處理，自行緩解。

3 討論

糖尿病周圍神經病變患者多為雙側同時起病，可累及感覺、運動及自主神經，以感覺神經受累為主，早期因無明顯臨床癥狀，不能及時發(fā)現并治療，導致神經病變逐漸加重，保護性感覺逐漸喪失，甚至出現糖尿病足，乃至截肢，嚴重影響了患者的生活質量[10-11]。

糖尿病周圍神經病變的發(fā)生與糖尿病病程有關，且其發(fā)病率隨著年齡的增長而升高。目前關于糖尿病周圍神經病變的病因和發(fā)病機制尚未明確，但多數研究認為其與代謝途徑和生長因子有關。代謝途徑主要包括多元醇通路、己糖胺途徑、糖基化終末產物以及氧化應激等，生長因子主要與周圍神經的膠質細胞-雪旺細胞的合成和凋亡有關[12-14]。其中多元醇通路的激活被認為是糖尿病神經病變發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。在長期高血糖的狀態(tài)下，葡萄糖的旁路代謝-多元醇通路被激活，葡萄糖經醛糖還原酶催化生成山梨醇，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下氧化生成果糖。因神經組織中缺乏果糖激酶，無法代謝果糖，使得山梨醇和果糖大量沉積于周圍神經組織，破壞神經細胞結構和功能[15-16]。醛糖還原酶是多元醇代謝途徑中的重要限速酶，如何有效抑制醛酶還原酶成為臨床治療糖尿病周圍神經病變的一個重要方向。多種醛糖還原酶抑制劑被嘗試用于治療糖尿病神經病變，其中依帕司他是我國唯一批準上市的醛糖還原酶抑制劑。研究顯示[17]，依帕司他能夠選擇性抑制醛糖還原酶活性，減少周圍神經細胞內山梨醇和果糖的的蓄積，糾正多元醇代謝紊亂，促進Na+-K+-ATP酶和肌醇活性的恢復，抑制蛋白激酶C信號通路，增加內皮細胞NO的形成，從而抑制高糖介導的中性粒細胞-內皮細胞黏附及內皮黏附因子的表達，加快神經傳導速度，提高神經功能。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，與維生素B12比較，其更容易進入神經細胞，甲鈷胺能加速代謝神經細胞內的核酸、蛋白、脂質等，促進神經組織的修復、軸突的再生以及髓鞘的形成，從而改善神經癥狀[18-19]。

依帕司他和甲鈷胺通過不同的作用機制來治療糖尿病周圍神經病變。本研究選擇甲鈷胺作為陽性對照藥，以此評價依帕司他單獨用藥以及聯合甲鈷胺用藥治療糖尿病神經病變的效果，結果顯示，治療后，對照組、觀察組和聯合組神經癥狀、體征評分均較治療前顯著降低，且觀察組、聯合組顯著低于對照組（P < 0.05），但觀察組和聯合組差異無統計學意義（P < 0.05），提示依帕司他、甲鈷胺單獨用藥及聯合用藥均能有效改善神經癥狀和體征，且與既往研究[20]結果一致，依帕司他的效果要優(yōu)于甲鈷胺，但聯合治療并未顯示出優(yōu)勢。本研究結果還顯示，三組治療后正中神經、腓總神經、尺神經的運動和感覺神經傳導速度均明顯快于治療前，且觀察組、聯合組顯著快于對照組（P < 0.05），提示3種治療方式均能有效提高神經傳導速度，但是，與甲鈷胺比較，依帕司他提高神經傳導速度的效果更明顯，這與既往研究[21]結果一致，但本研究還顯示，觀察組和聯合組的神經傳導速度無顯著差異，提示兩者聯合應用不會增加效果。同時，在本研究中，三種治療方式均顯示出良好的安全性。

綜上所述，依帕司他治療糖尿病周圍神經病變效果顯著，其能有效改善臨床神經癥狀和體征，提高神經傳導速度，且安全性好，效果亦優(yōu)于甲鈷胺，但兩種藥物聯合應用并未顯示出更好的效果。鑒于本研究存在觀察時間短，非雙盲設計，可能存在偏倚等不足，因此，尚需多中心、大樣本、隨機、雙盲對照的臨床研究來進一步驗證，尤其是關于依帕司他和甲鈷胺的聯合應用效果尚需更高質量的臨床研究來證實。

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