劉　磊　張孟杰　柴　超　夏　爽*

慢性腎病貧血鐵治療與腦鐵沉積的研究進(jìn)展

劉磊1，2張孟杰1，2柴超2夏爽2*

慢性腎?。–KD）已成為全球健康負(fù)擔(dān)且增長迅速。其中，終末期腎?。‥SRD）是其發(fā)展的最嚴(yán)重階段。ESRD病人進(jìn)行血液透析治療易引發(fā)貧血，而使用紅細(xì)胞生成刺激藥物改善貧血的過程中需補(bǔ)充鐵劑，但在此過程中存在鐵過載風(fēng)險(xiǎn)。鐵在腦組織的沉積對(duì)腦小血管的損害的研究對(duì)于臨床制定透析方案有著重要的意義。綜述CKD對(duì)腦組織功能、結(jié)構(gòu)的影響及MRI技術(shù)用于腦鐵沉積水平研究的進(jìn)展。

慢性腎?。谎和肝?；貧血；腦鐵沉積；磁共振成像

Int J Med Radiol，2016，39（5）：513-517

（arterial spin labeling，ASL）、MRS、T2*WI、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging,SWI）等技術(shù)越來越多地用于對(duì)該人群的腦血流量、腦功能變化及腦鐵沉積的檢查，從而為研究CKD對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響提供了依據(jù)。

1　CKD治療過程中的潛在危害

1.1CKD與貧血2012年最新改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes， KDIGO）指南將CKD定義為：腎臟損傷指標(biāo)（包括白蛋白尿異常；尿沉渣異常；腎小管相關(guān)病變；組織學(xué)異常；影像上所見結(jié)構(gòu)異常；腎移植病史）或腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）＜60 mL/（min· 1.73 m2），任一指標(biāo)異常持續(xù)超過3個(gè)月（90 d），并對(duì)健康造成一定影響。同時(shí)根據(jù)GFR將CKD分成5期，即：GRF≥90 mL/（min·1.73 m2）為Ⅰ期，GRF 60～89 mL/（min·1.73 m2）為Ⅱ期，GRF 30～59 mL/（min·1.73 m2）為Ⅲ期，GRF15～29 mL/（min·1.73 m2）為Ⅳ期，GRF＜15 mL/（min·1.73 m2）為Ⅵ期。其中，又將第Ⅲ期按照45～59 mL/（min·1.73 m2）和30～44 mL/（min·1.73 m2）的標(biāo)準(zhǔn)分成Ⅲa期與Ⅲb期。全世界范圍CKD的發(fā)生率達(dá)8%～16%，而中國的CKD發(fā)生率達(dá)10.8%[1]。其中，終末期腎?。╡nd-stagerenaldisease，ESRD）即慢性腎臟病末期，是指腎功能在正常功能10%以下或腎小球?yàn)V過率＜15 mL/（min·1.73 m2）。目前，血液透析是ESRD應(yīng)用最廣泛的療法之一，可提高ESRD病人的生存率。

CKD通常伴有貧血，這主要由于ESRD腎血流量減少、腎小管間質(zhì)破壞，促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)分泌細(xì)胞對(duì)缺氧的敏感性降低，造成EPO絕對(duì)不足，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成速率降低[2]。鐵是體內(nèi)生成紅細(xì)胞的主要原料，其主要來源于儲(chǔ)存鐵和食物攝入。成人約一半鐵儲(chǔ)存在血紅蛋白中，其余儲(chǔ)存在肝、肌紅蛋白等其他組織中。血液透析病人絕大多數(shù)有厭食等消化系統(tǒng)癥狀，飲食攝入不足，加之胃腸道出血、透析器內(nèi)血液殘留等血液丟失會(huì)造成鐵缺乏，使得生成紅細(xì)胞的鐵缺乏造成貧血。血液透析病人易發(fā)生感染及炎癥，炎癥反應(yīng)早期，由于激活了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，巨噬細(xì)胞加快清除循環(huán)中抗體或免疫復(fù)合物包裹的紅細(xì)胞，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短，紅細(xì)胞生成減少、破壞增加[3]。Del Vecchio等[4]認(rèn)為炎癥反應(yīng)抑制了骨髓的紅系增生，導(dǎo)致EPO抵抗及貧血的發(fā)生。同時(shí)炎癥反應(yīng)時(shí)引起小腸上皮鐵吸收下降，抑制鐵儲(chǔ)存細(xì)胞肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使儲(chǔ)存鐵釋放減少，加重貧血[5-6]。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是血液透析病人常見的并發(fā)癥，病人因缺乏鈣三醇導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)，使紅細(xì)胞生成減少。甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可影響內(nèi)源性EPO生成，間接導(dǎo)致對(duì)EPO抵抗。此外，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)還可導(dǎo)致黏膜潰瘍造成胃腸道出血[7]。有研究顯示，CKD病人尤其是血液透析病人體內(nèi)活性氧產(chǎn)生增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞變性和對(duì)血透機(jī)械損傷敏感性增高、脆性增加，使得紅細(xì)胞溶血和壽命縮短[8]。透析過程中抗凝劑的使用，透析時(shí)造成的渦流對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，以及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂也是出血引發(fā)貧血的原因[9]。

臨床上有癥狀的貧血表現(xiàn)為嗜睡、疲勞、心悸、心動(dòng)過速、收縮期血流雜音和心絞痛等。如果血紅蛋白濃度逐漸下降，代償機(jī)制還可能會(huì)掩蓋癥狀的嚴(yán)重程度，造成更嚴(yán)重的后果。所以貧血的治療已經(jīng)成為ESRD透析病人首要關(guān)注的問題[10]。既往治療慢性腎衰透析貧血主要依賴于輸血，而紅細(xì)胞生成刺激藥物（erythropoiesis-stimulating agent，ESA）的使用增加了先前需要輸血病人的治療選擇，明顯改善了透析病人的貧血情況，使病人擺脫了對(duì)輸血的依賴，提高了病人的生活質(zhì)量[11]。但是由于ESA加速了造血過程，從而使病人需要更多的鐵制劑，因而需要靜脈給鐵。有研究表明，與單獨(dú)使用ESA相比，積極的靜脈補(bǔ)鐵治療確實(shí)改善了血紅蛋白水平[11]，但靜脈補(bǔ)鐵存在潛在的鐵過載風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)CKD病人而言又是新的挑戰(zhàn)。目前尚未見根據(jù)病人的個(gè)體需要來平衡這兩種藥物給藥劑量的系統(tǒng)方法的報(bào)道，因此治療方案及標(biāo)準(zhǔn)還有待于完善。

1.2CKD貧血鐵治療與鐵沉積常規(guī)病人中，血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度能夠可靠地反映全身鐵的存儲(chǔ)。當(dāng)透析病人血清鐵＜100 ng/mL，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%，建議靜脈給予鐵，每個(gè)月需要靜脈補(bǔ)鐵50～200 mg，以維持體內(nèi)鐵的存儲(chǔ)以及血紅蛋白含量的穩(wěn)定，但由此可能伴發(fā)的鐵過載會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。既往認(rèn)為，鐵過載主要見于未使用ESA且需要輸血的透析病人，而使用ESA的透析病人貧血情況得到改善，輸血減少，因此鐵過載很少，但Rostoker等[12]前瞻性報(bào)道119例透析病人使用ESA和靜脈給鐵研究中，84%的病人伴有鐵過載，甚至30%的病人肝鐵負(fù)荷達(dá)到了血色素沉積的程度。Ghoti等[13]研究發(fā)現(xiàn)長期血液透析的病人體內(nèi)的一些主要的大器官（如肝、脾、胰腺及心臟等）會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)性鐵過載，但目前關(guān)于鐵過載在腦組織的沉積以及鐵過載對(duì)于腦小血管的損傷還需要進(jìn)一步研究。

2　CKD鐵過載引起腦血管損傷的病因?qū)W機(jī)制

目前CKD伴發(fā)的腦血管疾病的發(fā)病率越來越高，一些伴隨CKD的其他因素，如鐵過載、全身性炎癥、氧化性應(yīng)激等都可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生。腦血管疾病是ESRD透析病人死亡的重要原因，而鐵過載是其中一種不可忽視的因素，目前已受到越來越多的重視。

鐵是一種重要的維持健康和生理功能的物質(zhì)，如紅細(xì)胞氧的攜帶以及ATP的產(chǎn)生均依賴于鐵。正常情況下，體內(nèi)的過氧化物及超氧化物作為體內(nèi)的許多激素及生長因子的信使，但也可以成為一些具有高度細(xì)胞毒性物質(zhì)的底物。當(dāng)鐵與鐵蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，鐵處于一種催化的無活性的狀態(tài)。但在體內(nèi)鐵過載的情況下，結(jié)合不足的自由鐵通過Fenton反應(yīng)和Haber-Weiss反應(yīng)，形成活動(dòng)性氧化物并通過催化的活性鐵轉(zhuǎn)化成具有細(xì)胞毒性的羥基自由基，引起脂質(zhì)、蛋白及DNA的降解及明顯的氧化性應(yīng)激，導(dǎo)致各種組織的損傷[14]。鐵調(diào)素和鐵蛋白不僅參與鐵的吸收、存儲(chǔ)，還參與自由鐵的釋放，鐵蛋白釋放自由鐵可引起氧化性應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，血中的循環(huán)氧化蛋白產(chǎn)物增多，鐵蛋白與透析病人頸總動(dòng)脈管壁內(nèi)膜、中膜增厚有關(guān)[14]。

正常小腸吸收鐵1～2 mg/d，短時(shí)間內(nèi)一次性注射大劑量鐵（100～1 000 mg）會(huì)激發(fā)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，催化活性鐵，加重氧化性應(yīng)激和炎性反應(yīng)。當(dāng)血紅蛋白糾正后，如果繼續(xù)補(bǔ)鐵，就會(huì)導(dǎo)致實(shí)性臟器的鐵沉積以及組織損傷。當(dāng)透析病人靜脈內(nèi)注入鐵100 mg，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度將增加400%，非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵增加4倍，超氧化物增加53%～70%，提示大量的催化活性鐵存在于循環(huán)中，降低血管的擴(kuò)張。而鐵在動(dòng)脈管壁鈣化及動(dòng)脈粥樣硬化形成的過程中起著非常重要的作用[15]。apolipo-E基因缺乏的大鼠模型以及高脂飲食的兔中，動(dòng)脈粥樣硬化的管壁內(nèi)存在大量的鐵。頸動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)鐵的含量與血清鐵蛋白的含量相關(guān)。鐵和脂質(zhì)蛋白相互作用，減少血管泡沫細(xì)胞的凋亡，增加斑塊的不穩(wěn)定性，從而引起血管疾病的發(fā)生。透析病人血管壁的鈣化也同樣與鐵的含量密切相關(guān)，鐵調(diào)素調(diào)節(jié)鐵在體內(nèi)的代謝狀態(tài)為透析病人致命性和非致命性血管性疾病發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子[16]。腦小血管疾病是ESRD透析病人死亡的重要原因，而鐵過載是長期透析病人發(fā)生腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。最近，一些組織化學(xué)研究[17-18]表明，異常的腦鐵沉積與脫髓鞘疾病的發(fā)生有關(guān)。也有研究[19]報(bào)道腦鐵沉積見于帕金森病、阿爾茨海默病、多系統(tǒng)萎縮病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。但如何評(píng)估透析病人腦組織的鐵沉積以及探索鐵過載引起的腦小血管損傷后腦血流改變及其變化機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

3　CKD病人腦組織結(jié)構(gòu)和鐵含量的影像評(píng)估

3.1CKD腦組織結(jié)構(gòu)的改變常規(guī)影像檢查顯示CKD病人可以發(fā)生明顯的腦血流改變和腦萎縮，而且與腎臟的功能以及疾病的病程有關(guān)。目前越來越多的證據(jù)表明CKD與腦卒中及腦血管疾病密切相關(guān)[15-16,19]。研究表明CKD尤其是ESRD進(jìn)行血液透析階段各種毒素在病人體內(nèi)的聚集會(huì)發(fā)生腦白質(zhì)損傷、腦萎縮、腦出血、腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[20-21]。Hsieh等[21]通過擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）對(duì)血液透析病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，病人的腦白質(zhì)出現(xiàn)了明顯的異常，發(fā)生了軸索退化或者脫髓鞘改變。Zhang等[22]在研究中將ESRD病人分為無腎性腦病及輕微腎性腦病組，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)枕葉、雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)顳極等部位均有灰質(zhì)體積的減少，而白質(zhì)體積的減少主要發(fā)生在胼胝體。有研究發(fā)現(xiàn)腎功能障礙可能與胍基化合物的積累、高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生及鈣磷代謝的失調(diào)有關(guān)，這些在傳統(tǒng)的高血壓、高血脂、高血糖及吸煙的基礎(chǔ)上更加大了血管硬化的風(fēng)險(xiǎn)，因此更易引發(fā)腦出血、腦梗死等腦血管疾病。也有研究[23]表明，鐵過載還與以上并發(fā)癥有關(guān)，過載的鐵可以通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生過量的氧自由基，使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，較單純的腎功能障礙積累的毒素對(duì)腦組織造成更嚴(yán)重的影響。Chai等[24]采用基于體素的形態(tài)測量學(xué)（voxel-based morphometry，VBM）方法及定量磁敏感圖(quantitative susceptibility mapping，QSM)分別分析ESRD透析病人腦體積及腦組織磁敏感性的變化，發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)殼核、左側(cè)島葉體積較正常人縮小，雙側(cè)尾狀核等區(qū)域磁敏感性增加。該研究表明腦鐵沉積及透析時(shí)間是腦萎縮的危險(xiǎn)因素，并發(fā)現(xiàn)腦灰質(zhì)體積的縮小又與病人的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。臨床對(duì)于出現(xiàn)腦萎縮的病人進(jìn)行血液透析治療時(shí)應(yīng)采用溫和對(duì)癥的方法，如使用小面積或血流量較少的透析器進(jìn)行細(xì)心的超濾，防止酸堿失衡及血壓異常[25]，但針對(duì)減少腦鐵沉積以改善腦萎縮方面的報(bào)道還尚少，需要進(jìn)一步的研究。

影像技術(shù)上T1加權(quán)、T2加權(quán)、質(zhì)子密度加權(quán)及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）等常規(guī)MR成像序列對(duì)明顯的腦組織損傷敏感性和特異性較高，常有典型的表現(xiàn)[26]。常規(guī)T1、T2加權(quán)序列觀察到腦萎縮病人腦溝增寬、腦回加深；DWI序列對(duì)急性腦梗死十分敏感，可以表現(xiàn)出明顯的高信號(hào)；T1、T2加權(quán)序列可以反映不同的腦出血時(shí)期信號(hào)的改變；T2加權(quán)及FLAIR序列上的高信號(hào)可顯示腦白質(zhì)的損傷[27]。

3.2CKD腦鐵含量的測量評(píng)估通過以上方法很多研究結(jié)果證明鐵過載可引起神經(jīng)退行性疾病[28-30]，其中最主要的是認(rèn)知功能障礙，并可能進(jìn)一步發(fā)展為癡呆，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，增加病人病死率。因此對(duì)腦鐵含量的測量是十分必要的。腦鐵含量的測量方法包括尸檢、PET、CT及MRI，而PET輻射性強(qiáng)且費(fèi)用較高；CT準(zhǔn)確性、特異性較低。MRI能夠無創(chuàng)性測量體內(nèi)組織器官的鐵含量，是成像質(zhì)量最好，敏感性最高的技術(shù)。

目前，已有多種MRI技術(shù)應(yīng)用于鐵沉積的研究。由于鐵蛋白的高磁敏感性可以縮短T2，使T2WI上富含鐵的區(qū)域（如基底節(jié)區(qū))信號(hào)衰減，但這種方法易受磁場強(qiáng)度的影響，在較高場強(qiáng)中測量結(jié)果較好，同時(shí)水含量、髓磷脂密度及其他金屬元素也可影響其測量值，特異性較差。場強(qiáng)依賴弛豫成像法（field-dependent relaxometry imaging,FDRI）需通過計(jì)算橫向弛豫率（R2）值即1/T2來得到鐵的含量，操作過程繁瑣，不易進(jìn)行。QSM利用快速有效的多回波T2*梯度回波作為序列基礎(chǔ)，使用特有的重建算法，對(duì)一般成像技術(shù)舍棄的相位信息進(jìn)行處理，避免了由于背景磁場的不均勻性造成的低頻相位干擾，同時(shí)它利用磁敏感效應(yīng)特點(diǎn)可以獲得具有反映局部磁場的磁化率圖像。有研究者[31-32]通過對(duì)不同含量的氧化鐵水模進(jìn)行分析證實(shí)，隨著氧化鐵含量增加，磁化率逐漸增高。病理學(xué)也證實(shí)了采用QSM測量腦鐵沉積量的準(zhǔn)確性[32-33]。目前用于全身腦鐵含量的定量研究MRI方法為T2*WI及SWI[33-36]。T2*WI易受局部場強(qiáng)不均勻性的影響，對(duì)其敏感性較低。SWI易受周圍其他物質(zhì)磁敏感性的影響，即使通過高通濾波也只能清除低頻成分，且會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響[37]。

近年有研究發(fā)現(xiàn)，透析前腦血流量與正常同齡人無差異的病人經(jīng)過透析后腦血流量顯著下降[38]。但也有一些研究表明，腦血流量在透析前后沒有顯著變化[28]。ASL是一種無對(duì)比劑灌注的MRI技術(shù)，這不同于傳統(tǒng)的MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)技術(shù)，它可以利用體內(nèi)血流的信號(hào)獲得組織灌注的信息，這一點(diǎn)對(duì)于有對(duì)比劑禁忌證的CKD病人尤為重要。這項(xiàng)技術(shù)在高場MRI掃描時(shí)可以在出現(xiàn)最小偽影的情況下提供組織灌注的快速定量評(píng)估。由ASL提供的信息得出氧代謝信息，從而構(gòu)成動(dòng)態(tài)的氧代謝時(shí)間序列[29]。血流量與氧代謝網(wǎng)絡(luò)變化腦鐵沉積的改變有關(guān)，理論上為評(píng)估病人腦鐵沉積提供了新的方向。

因此，隨著MRI技術(shù)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，對(duì)于血液透析病人腦內(nèi)是否存在異常的鐵沉積還需要進(jìn)一步研究。已有研究發(fā)現(xiàn)血液透析病人腦內(nèi)雙側(cè)尾狀核頭、殼核、紅核、黑質(zhì)內(nèi)鐵沉積增多，而且鐵沉積的增加提示臨床認(rèn)知功能下降[39]。ESRD鐵過載引起腦鐵的異常沉積及腦血流的異常改變最終將導(dǎo)致腦萎縮，而透析病人腦萎縮的程度要重于未透析病人，并且萎縮的速度更快。這更提示對(duì)血液透析病人腦組織變化要有足夠的重視，尤其是鐵沉積對(duì)其帶來的危害。在對(duì)血液透析病人腦組織變化的最新研究中，Zheng等[40]使用T2自旋標(biāo)記（T2-relaxation-under-spin-tagging,TRUST）技術(shù)及相位對(duì)比（phase-contrast,PC)技術(shù)對(duì)18～35歲年輕ESRD病人的腦血流量（cerebral blood flow,CBF）、氧攝取指數(shù)（oxygen extraction fraction，OEF）及氧代謝率（metabolic rate of oxygen,CMRO2）進(jìn)行測量并研究它們與貧血情況、神經(jīng)心理狀態(tài)及腎功能損壞程度的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，ESRD病人CBF及OEF較正常對(duì)照組升高，考慮是由于貧血而引起的代償反應(yīng)，而CMRO2兩組未見明顯差異。同時(shí)，CBF及OEF均與神經(jīng)量表分?jǐn)?shù)減低有關(guān)，而CMRO2未見明顯關(guān)聯(lián)。這一研究主要關(guān)注腎功能的損害對(duì)于年輕病人的影響及貧血對(duì)ESRD病人血氧代謝的影響，較之前的研究更加創(chuàng)新、深入，同時(shí)促進(jìn)人們進(jìn)一步研究在改善貧血過程中鐵的使用對(duì)于此類病人血氧代謝的影響。

4　小結(jié)

目前關(guān)于CKD的影像研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但ESRD、透析病人貧血靜脈給與鐵治療引起的鐵過載對(duì)于腦鐵沉積及腦血流的影響，甚至對(duì)全腦功能與結(jié)構(gòu)的改變還需進(jìn)一步研究與探索。

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（收稿2015－11－10）

The research progress of iron therapy in the treatment of anemia and brain iron deposition in patients with

chronic kidney disease

LIU Lei1,2,ZHANG Mengjie1,2,CHAI Chao2,XIA Shuang2.1 Tianjin University of Traditional

Chinese Medicine,Tianjin 300073,China;2 Department of Radiology,Tianjin First Center Hospital

Chronic kidney disease(CKD)is a rapidly growing global health burden,and end-stage renal disease (ESRD)is the most serious stage.Hemodialysis as treatment for final ESRD patients,easily leads to anemia,and the use of Erythropoiesis-Stimulating Agent(ESA)that improves anemia should be added in the iron,but there is a risk of iron overload.The damage of small blood vessels in the brain tissue is still under study,which is important for the clinical development of the dialysis program.This article mainly reviews the effects of chronic kidney disease on the brain function and structure,and the progress of related MRI technology.

Chronic kidney disease;Hemodialysis;Anemia;Brain iron deposition;Magnetic resonance imaging隨著社會(huì)逐漸步入老齡化，慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)生率越來越高。MRI技術(shù)已越來越多地應(yīng)用于對(duì)CKD病人及維持性血液透析病人神經(jīng)系統(tǒng)病變的檢查，其中動(dòng)脈自旋標(biāo)記

10.19300/j.2016.Z3894

R743；R445.2

A

1天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300073；2天津市第一中心醫(yī)院放射科

夏爽，E-mail：xiashuang77@163.com

*審校者

國家自然科學(xué)基金（81501457）；天津市衛(wèi)生行業(yè)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目（14KG103）