徐教生 向欣 徐子剛 邢嬛 馬琳

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科100045

皮膚骨瘤（osteoma cutis）是指以真皮和/或皮下脂肪組織發(fā)生異位性骨化為特征的一組疾病，又稱皮膚骨化［1］。皮膚骨瘤分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性皮膚骨瘤無前驅(qū)病變，約占總皮膚骨瘤的15%；繼發(fā)性皮膚骨瘤在發(fā)病前存在其他病變，包括炎癥（如硬皮病、皮肌炎或瘢痕等）、腫瘤（如黑素細胞痣、毛母質(zhì)瘤等）、外傷或內(nèi)分泌疾病等，約占皮膚骨瘤的85%［2］。臨床上，皮膚骨瘤非常少見，而原發(fā)性皮膚骨瘤則更為少見，目前國內(nèi)外文獻以個案報道為主［3-5］。我們收集11例兒童原發(fā)性皮膚骨瘤，回顧其臨床表現(xiàn)、組織病理及轉(zhuǎn)歸。

臨床資料

一、一般資料

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科2011年8月至2018年8月確診的原發(fā)性皮膚骨瘤11例，男7例，女4例；中位發(fā)病年齡1個月，3例出生時發(fā)病，7例于出生后1個月內(nèi)發(fā)病，10例于出生后6個月內(nèi)發(fā)病，1例發(fā)病年齡為22個月。4例早產(chǎn)，其中1例伴有宮內(nèi)窘迫。所有患兒發(fā)病時均無發(fā)熱，未見發(fā)育畸形，否認類似疾病家族史。

二、臨床表現(xiàn)

皮損呈綠豆大小質(zhì)硬丘疹、結(jié)節(jié)或融合成斑塊，部分呈白堊色、質(zhì)硬的粟粒樣丘疹，皮損表面淡紅或膚色，伴有輕度萎縮。3例皮損局限于1個部位，其中2例位于下肢，1例位于腹部，皮損為局限性融合性斑塊，周圍散在結(jié)節(jié)。8例皮損累及多個部位，其中7例累及軀干及四肢，2例累及頭皮，未見面部受累；均有皮下質(zhì)硬結(jié)節(jié)及斑塊，2例伴有粟粒樣丘疹，可自行破潰，1例右下肢、臀部大片融合性皮下質(zhì)硬斑塊，伴有患肢萎縮僵硬、屈曲受限，完全下蹲障礙。見圖1、2。

圖1 1例原發(fā)性皮膚骨瘤臨床表現(xiàn)

圖2 1例進行性骨發(fā)育異?；純号R床表現(xiàn)及X線檢查結(jié)果

三、實驗室及影像學(xué)檢查

所有患兒血清鈣、甲狀旁腺激素、抗核抗體及可溶性核抗原譜未見異常。9例血磷（1.84～2.03 mmol/L）輕微升高，3例堿性磷酸酶（255～259 U/L）及乳酸脫氫酶（299～362 U/L）輕度升高，4例肌酸激酶（203～231 U/L）輕度升高，6例天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（40.2～58.5 U/L）輕度升高，所有患兒丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常。11例均經(jīng)內(nèi)分泌科會診排除原發(fā)性甲狀旁腺功能減退或假性甲狀旁腺功能減退。

患兒皮損部位X線檢查：可見大小不等的高密度不規(guī)則鈣化影，周圍呈放射狀，10例局限于皮膚層，1例可見皮下深層受累，形成新生骨。見圖2。

四、組織病理檢查及GNAS基因突變檢測

11例患兒皮損組織病理均顯示成熟板層骨形成，未見炎癥細胞浸潤，可見輕度表皮萎縮，骨化區(qū)域及周圍組織內(nèi)毛細血管增生及擴張顯著。所有病例均累及真皮，5例侵及皮下脂肪組織，1例可見穿通現(xiàn)象。見圖3。

3例患兒家屬同意進行外周血GNAS基因檢測，抽取3例患兒及其父母外周血后分別送至北京康旭醫(yī)學(xué)研究所（2例，第1代測序方法）和北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所（1例，全外顯子測序）進行基因檢測，結(jié)果顯示3例患兒突變分別為外顯子8 c.2551dupT、外顯子8 c.2586delC和外顯子9 c.721+1G＞A?；純焊改赣H均未檢測到相應(yīng)的基因突變。見圖4。

五、治療及轉(zhuǎn)歸

11例患兒定期門診隨訪，每3～6個月復(fù)查。隨訪時間均超過8個月，最長14年。10例在起病后皮損緩慢增多，起病后8～18個月內(nèi)皮損穩(wěn)定，平均生長期為11.3個月。10例生長發(fā)育良好，未見其他臟器及肢體發(fā)育畸形。1例累及下肢、運動受限的患兒皮損緩慢持續(xù)進展，符合進行性骨發(fā)育異常。

圖3 原發(fā)性皮膚骨瘤腹部皮損組織病理

圖4 3例原發(fā)性皮膚骨瘤患兒及其父母GNAS基因測序圖

討 論

原發(fā)性皮膚骨瘤好發(fā)于嬰幼兒，繼發(fā)性皮膚骨瘤以青少年及成人多見。原發(fā)性皮膚骨瘤臨床表現(xiàn)為質(zhì)硬的皮膚斑塊或結(jié)節(jié)，組織病理顯示新生板層骨形成。目前認為原發(fā)性皮膚骨瘤的形成與GNAS基因突變有關(guān)，該基因編碼的調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性的G蛋白α亞單位表達上調(diào)，導(dǎo)致骨化通路持續(xù)活化［6-7］。我們收集了北京兒童醫(yī)院皮膚科近8年的原發(fā)性皮膚骨瘤11例，平均每年新發(fā)病例不足2例，提示原發(fā)性皮膚骨瘤少見。11例患兒絕大多數(shù)出生后6個月內(nèi)起病，發(fā)病前無前驅(qū)病變，出生時未見畸形，皮損特點為大小不等的膚色或淡紅色質(zhì)硬的皮膚結(jié)節(jié)和斑塊，伴表皮輕度萎縮。病變多數(shù)位于真皮層，部分伴有皮下脂肪層受累，可見膜內(nèi)成骨，無炎癥反應(yīng)；所有病例均排除了鈣、磷代謝異常及自身免疫性疾病引起的異位性皮膚骨化，符合原發(fā)性皮膚骨瘤的診斷。本組11例患兒的家系調(diào)查均未見相似病例。3例患兒檢測外周血GNAS基因，均發(fā)現(xiàn)突變，但父母均未見相關(guān)突變，另8例因病情穩(wěn)定不同意GNAS基因篩查。

原發(fā)性皮膚骨瘤包括進行性骨化性纖維發(fā)育不良（FOP）、進行性骨發(fā)育異常（POH）、板層狀皮膚骨瘤（PLOC）及Albright遺傳性骨營養(yǎng)障礙癥（AHO），因各型原發(fā)性皮膚骨瘤預(yù)后不同，尚需進一步分類。根據(jù)患者的發(fā)病部位及皮損特點，皮膚骨瘤又可分為孤立性皮膚骨瘤、播散性皮膚骨瘤、PLOC及面部多發(fā)性粟粒樣皮膚骨瘤［2］。本組病例可分為孤立性皮膚骨瘤3例和播散性皮膚骨瘤8例，或PLOC 10例和POH 1例。

PLOC又稱斑塊樣皮膚骨瘤，患兒臨床呈良性表現(xiàn)，無進行性發(fā)展，不伴有鈣、磷代謝障礙及器官畸形，組織病理為真皮內(nèi)骨組織形成，可伴有皮下脂肪組織受累。Worret與Burgdorf［8］提出PLOC的診斷要點包括，出生時即發(fā)病或1歲以內(nèi)起??；無骨相關(guān)代謝異常；無其他相關(guān)骨瘤；發(fā)病前無外傷、感染或其他前驅(qū)病變。本組10例PLOC患兒生長發(fā)育良好，無骨代謝相關(guān)激素異常，大多數(shù)在1歲后皮損穩(wěn)定，未見深部進展及影響肢體運動。這些特點均符合PLOC的診斷標準，雖然1例患兒于22個月齡時發(fā)病，但皮損特點、組織病理結(jié)果及隨訪轉(zhuǎn)歸均符合PLOC，故納入本研究。亦有文獻報道PLOC可在兒童期或成人期發(fā)?。?-10］。POH的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)及組織病理特點與PLOC有很多重疊，但最重要的區(qū)別為POH在兒童期常出現(xiàn)進展，本組1例患兒病情呈進行性發(fā)展，累及深部組織，出現(xiàn)運動障礙，符合POH。也有學(xué)者認為PLOC為POH的良性型，張筱雁等［11］報道3例POH，其臨床表現(xiàn)符合PLOC，但作者將病例歸入POH。本組11例原發(fā)性皮膚骨瘤僅1例患兒為POH，因此我們認為應(yīng)保留PLOC名稱。由于POH于1994年由Kaplan等［12］首次報道，此后才逐漸被認識，因此對于嬰幼兒皮膚骨瘤病例，仍需要長時間定期隨訪，警惕POH的可能。

不同類型的原發(fā)性皮膚骨瘤（如FOP、POH及AHO等）及繼發(fā)性皮膚骨瘤（鈣化性皮肌炎、硬皮病等）需進一步區(qū)分。FOP又稱骨化性肌炎，可出生后出現(xiàn)皮膚骨瘤，往往進展至深部組織出現(xiàn)運動功能障礙，病理上為軟骨內(nèi)成骨，其發(fā)病與ACVR1基因突變有關(guān)。大多數(shù)FOP患兒常伴有特征性雙足大拇趾短小畸形，結(jié)合皮損X線平片骨瘤位于深部組織可以確診［13］。AHO為先天性遺傳性疾病，以骨纖維性發(fā)育異常、局限性色素沉著斑及性早熟為特征。AHO的皮膚骨瘤表現(xiàn)可以與PLOC類似，也可以像POH一樣進展；本文患者均無家族史，中位隨訪時間42個月，未觀察到FOP及AHO臨床特征。另外，本病還需與假性甲狀旁腺功能減退癥鑒別，后者有低血鈣、高血磷及甲狀旁腺激素水平升高，可茲鑒別。兒童皮肌炎可伴廣泛的皮膚鈣化及骨化，需要與本病鑒別，鑒別點在于皮肌炎組織病理可見界面改變及炎癥細胞浸潤，而原發(fā)性皮膚骨瘤無此表現(xiàn)，本組資料顯示部分病例堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，提示骨化活動，而非肌炎表現(xiàn)［2］。

大多數(shù)兒童原發(fā)性皮膚骨瘤皮損穩(wěn)定，預(yù)后良好，一般不需要積極干預(yù)，但有些患兒為POH，需要密切隨訪、監(jiān)測功能障礙。目前無有效方法阻止骨化進展。如出現(xiàn)功能障礙，需要聯(lián)合外科去除損害，改善功能［14］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突