史健，袁夢，陳娟

隨著崇尚自然、回歸自然的潮流，人們健康養(yǎng)生的意識逐漸增強，對保健品和中藥湯劑的需求呈上升趨勢，中藥也得到了廣泛應用［1］。藥學、機體、臨床前評價缺陷、臨床不合理使用和/或不正確認識等多種因素可能導致藥物性肝損傷（DILI），肝衰竭發(fā)生率、病死率呈逐年上升趨勢，已引起廣泛關注和重視［2-4］。腫瘤患者由于自身免疫功能下降和器官功能耐受性差的特點，目前臨床實踐用藥方案選擇上需要更精準的診斷和評估，才能使得患者獲得最大臨床受益。本文以1例疑似中藥致急性肝衰竭腫瘤患者為例，進行文獻回顧，闡述腫瘤患者中藥治療時的精準評估過程和引發(fā)的思考。

1 病例簡介

1.1 患者一般情況、入院診治及結局 患者，女，49歲，已婚，漢族，農民。2015年11月患者主因間斷性干咳半個月，上腹脹滿伴惡心、嘔吐1周入河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內科?；颊咧髟V入院前半個月因間斷性干咳，無痰，就診當?shù)卦\所，給以宣肺止咳自制中藥粉劑（具體藥物成分不詳）治療；1周后患者無明顯誘因出現(xiàn)進行性上腹部脹滿，偶有惡心、反酸、嘔吐，無腹痛、腹瀉等癥狀，再次就診當?shù)卦\所，給以補中益氣丸9 g，口服，3次/d，以及通腸理氣自制中藥粉劑（具體藥物成分和劑量不詳）治療1周；后出現(xiàn)進行性上腹脹痛，尤其是劍突下疼痛，且進行性加重，食欲和體力明顯下降，體質量減輕5 kg，為進一步診治急診入院。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓121/71 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質量80 kg，身高157 cm，體力狀態(tài)評分0分；一般情況可，意識清晰，急性病容，表情焦慮，全身皮膚黏膜和鞏膜輕度黃染，全身皮膚可見散在新發(fā)點狀瘀斑，全身淺表淋巴結未觸及腫大；胸壁左側可見一長約20 cm的陳舊性手術瘢痕，左側乳腺缺如，右側乳腺正常。腹部膨隆，下腹正中可見一長約2 cm的縱行陳舊性手術瘢痕，無滲血、滲液及新生物形成，未見胃腸型及蠕動波，腹壁靜脈無曲張，未見異常搏動；腹軟，劍突下約4 cm×4 cm范圍可觸及輕度壓痛，無反跳痛及肌緊張，無液波震顫及振水音，肝臟腫大，肋下7 cm、劍突下5 cm，肝-頸靜脈回流征（-），Murphy征（-），脾臟未觸及，肝區(qū)輕叩擊痛，全腹叩鼓音，移動性濁音（-），腸鳴音減弱，未聞及血管雜音。余查體未見異常。入院診斷：左乳腺浸潤性導管癌ⅢC期（pT1N3M0）術后放化療后肝轉移？急性肝損傷（原因待查）；高血壓2級；2型糖尿病。血液指標：患者入院至自動出院第5天的血液異常指標變化見表1～4。腫瘤標記物：癌胚抗原（CEA）：144.2 ng/ml，鐵蛋白：686.1 ng/ml，糖類抗原（CA）19-9＞1 000 U/ml，CA125：301.80 U/ml，CA15-3：66.34 U/ml。電解質及腎功能未見明顯異常。肝功能檢測：乙肝表面抗原0.577 COI，乙肝表面抗體472.500 U/L，乙型e抗原0.140 COI，乙型e抗體0.619 COI，乙肝核心抗體0.005 COI，乙肝前S1抗原、甲肝抗體IgM（-），丙肝抗體（-）。胃鏡診斷：慢性非萎縮性胃炎，球部多發(fā)潰瘍。腹部超聲：肝內實質回聲致密、增強；肝臟多發(fā)實性占位（轉移？建議結合其他檢查）（見圖1）；膽囊沉積物。腹部增強CT：肝多發(fā)片狀低密度影，考慮轉移；慢性肝損害；慢性膽囊炎，膽囊結石；腹腔及腹膜后多發(fā)增大淋巴結，左附件區(qū)軟組織影稍多；盆腔積液。比較2015-06-10 CT：乳腺浸潤性導管癌術后放化療后改變；左肺上葉外帶炎癥；左側胸膜局限性增厚；右附件區(qū)低密度，卵泡？左側附件區(qū)軟組織影稍多，卵巢影？盆腔少量積液；顱腦平掃未見異常。綜合患者病情、血常規(guī)、肝功能、血氣分析指標和影像學結果，左乳腺浸潤性導管癌ⅢC期（pT1N3M0）術后放化療后；急性肝衰竭；多器官功能障礙綜合征（MODS）（呼吸、肝臟）；乳酸酸中毒；高血壓2級；2型糖尿病，給予面罩吸氧、輸注冷沉淀、血小板、保肝降酶、保護胃黏膜、抑酸等對癥支持治療，未見明顯好轉，因呼吸功能障礙，入院第5天轉入本院ICU，繼續(xù)給予保肝、抗感染、抑酸、補液、血管活性藥物維持血壓及減低膽紅素、清除代謝毒素、血漿置換等綜合治療，入院第7天凌晨給予經口氣管插管留置，持續(xù)呼吸機輔助呼吸和對癥支持治療后，患者病情危重，結合心律情況，給予心肺復蘇治療未緩解，死亡。死亡診斷：左乳腺浸潤性導管癌ⅢC期（pT1N3M0）術后放化療；MODS（呼吸、肝臟、循環(huán)、中樞、腎臟、血液）；乳酸酸中毒；高血壓2級；2型糖尿病。死亡原因：肝衰竭。

注：A、B為2015-06-10上腹部不同層面CT，C、D為2015-11-10上腹部不同層面CT

表1 患者入院治療后血常規(guī)異常指標變化Table 1 Changes of blood routine after treatment

表2 患者入院治療后凝血功能異常指標變化Table 2 Changes of coagulation function after treatment

表3 患者入院治療后肝功能異常變化Table 3 Changes of liver and kidney function after treatment

表4 患者入院治療后血氣分析異常指標變化Table 4 Changes of blood gas analysis after treatment

1.2 既往史、藥物使用史和流行病接觸情況

1.2.1 惡性腫瘤疾病診治史 患者于2014年8月無意間發(fā)現(xiàn)左乳腺腫物，約1 cm×1 cm，質硬，活動性差，與表面皮膚無粘連；就診于本院乳腺中心，初步診斷為：左乳腺癌。2014-08-12行左乳腺癌改良根治術，術后病理回報：左乳腺浸潤性導管癌Ⅲ級，可見脈管瘤栓，乳頭（-）；淋巴結：第1水平9/19，第2水平2/2，第3水平1/1轉移。肌間組織（-）。組化（14-7024）：角蛋白（CK）5/6（+/-）、角蛋白（CK）7（+）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）（-）、雌激素受體（ER）（-）、孕激素受體（PR）（-）、人體抑癌基因P53（-），核抗原Ki-67（40%）、拓撲異構酶TOPOⅡ（++）、原癌基因人類表皮生長因子受體2（HER2）（+），非放射性原位雜交技術（FISH）檢測HER2（-）。術后于2014年9月—2015年4月行表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺×4+紫杉醇×2+放療6 MV-X線，靶區(qū)包左胸壁、左腋頂及左側鎖骨上區(qū)（DT50GY/25f，DT2GY/f/d）+單藥T2周期化療，共行8個周期，放化療后腫瘤病情評價為完全緩解，末次放療時間2015-01-27，末次化療時間2015-04-08。2015年5—6月定期復查，給予康艾注射液、小牛脾注射液抗腫瘤治療，末次治療時間2015-06-16。抗腫瘤整體治療過程中和結束時，患者血常規(guī)、凝血功能、D-二聚體、肝腎功能、電解質復查均正常。

1.2.2 良性疾病診治史 手術史：1994年患者于鹿泉市計生辦行絕育術。高血壓史：患者自訴2011年患高血壓，血壓最高達160/88 mm Hg，間斷口服硝苯地平片5 mg/次，3次/d，血壓控制在130/80 mm Hg，患者無明顯頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等高血壓癥狀和體征。糖尿病史：患者自訴2012年患糖尿病，空腹血糖最高達15 mmol/L，規(guī)律口服二甲雙胍腸溶片2片/次，3次/d，格列吡嗪1片/次，2次/d，血糖控制在8～10 mmol/L，末次口服時間2015-07-05。

1.2.3 中藥、中成藥使用史 2015年7月患者因干咳，口服本院中醫(yī)科中藥湯劑十二付（方劑如下：桂枝12 g，白芍10 g，杏仁15 g，瓜蔞20 g，款冬10 g，葶藶子5 g，柴胡10 g，荊芥10 g，防風15 g，陳皮10 g，半夏10 g，茯苓10 g）。2015年10月患者口服當?shù)卦\所自制的宣肺止咳中藥粉劑、通腸理中藥粉劑（具體藥物成分和劑量不詳）、補中益氣丸9 g，口服，3次/d，共7 d。

1.2.4 傳染病史和流行病接觸情況 否認肝炎、結核、傷寒、痢疾等傳染病史。無過敏史；無疫區(qū)居住史，無疫水、疫源接觸史，無吸煙史，無飲酒史。

2 討論

急性肝損傷是指患者在無慢性肝病基礎上，由各種病因導致的肝臟細胞發(fā)生損傷，常見病因有：病毒感染、藥物、放射線損傷、食物添加劑、休克、缺血（創(chuàng)傷、心力衰竭、休克）、乙醇攝入過量、全身感染、妊娠。DILI是指在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產物或由于特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷，亦稱藥物性肝病、藥物性肝炎，既往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的患者均發(fā)生DILI［5］。臨床上早期多無明顯癥狀和體征，血液學檢查發(fā)現(xiàn)血清轉氨酶、膽紅素輕度升高；嚴重者可發(fā)生肝衰竭、凝血功能障礙、肝性腦病等危及患者生命。

東漢《神農本草經》和2015版《中華人民共和國藥典》［6］均提到有毒中藥可能導致中藥相關肝損傷（HILI），其應用應嚴格遵循法度，否則可導致黃疸、積聚等肝損害，即《金匱要略》中提到：“一逆尚引日，再逆促命期”。我國中華醫(yī)學會消化分會肝膽疾病協(xié)作組組織調查發(fā)生急性DILI的全國多地方、多家醫(yī)院2000—2005年住院患者發(fā)現(xiàn)，94.8%的急性肝損傷由藥物導致［6-7］，HILI占21.5%，以肝細胞型（74%）為主。邱梅紅等［8］分析肝臟對藥物損害的易患性研究指出基因起著重要的作用，且高齡、基礎疾病較多、長期飲酒、營養(yǎng)狀況較差等是發(fā)生DILI的高危因素。

本例患者系左乳腺浸潤性導管癌ⅢC期（pT1N3M0）術后放化療后，2015-06-10腫瘤病情評價為完全緩解。此次復查出現(xiàn)肝臟彌漫性增大和肝臟占位，發(fā)病急驟，雖然該患者存在機體免疫力低下，易感染病毒、細菌以及術后發(fā)生肝轉移的風險［9］，但此患者既無肝炎病史和接觸史，且此次復查入院血常規(guī)、血培養(yǎng)及甲乙丙戊肝炎、免疫性肝炎等血液檢測均排除細菌、病毒肝炎導致急性肝損傷、肝衰竭；因患者血常規(guī)白細胞計數(shù)升高、血小板計數(shù)下降，不適合給予肝臟占位穿刺術明確病理性質，入院前1個月患者行全腹增強CT掃描未發(fā)現(xiàn)肝臟占位，故臨床診斷不考慮為肝臟原發(fā)或繼發(fā)惡性腫瘤。

國內外文獻報道應激反應也是導致肝臟損傷、肝衰竭的重要因素，研究顯示拘束負荷致氧化應激使肝臟脂質過氧化增加，抗氧化能力降低導致肝炎［10-13］。應激發(fā)生時肝臟可能是最易受累的器官之一。經詳細詢問本例患者近期飲食、情緒、家庭等方面均無明顯變化，故排除劇烈情緒波動所致應激性肝臟病變。

酒精性肝?。ˋLD）是導致急性肝損傷、肝衰竭的常見原因，飲酒協(xié)同某些藥物引起肝臟損傷［14-15］，考慮患者為女性，詢問患者及其家屬近期并無飲酒史，故排除飲酒和/或酒精性肝病因素導致的急性肝損傷。

周軍等［16］報道，現(xiàn)有研究表明DILI與免疫性肝損傷（ILI）之間也存在許多相同或相似的發(fā)病機制，尤其是多見于女性，但臨床發(fā)現(xiàn)常同時合并肝外自身免疫性疾病，免疫抑制劑治療有效。本來患者近半年來，無明顯的致敏原導致的過敏性反應和肝外自身免疫性疾病，故而排除自身免疫性肝損傷、肝衰竭。

按照醫(yī)學科學國際組織委員會（CIDMS）標準［17］和DILI的發(fā)病機制，DILI可分為可預測性和不可預測性兩種［18］，中藥導致DILI機制分為不可預測性代謝特異體質和過敏特異體質兩類。本例患者此次入院前曾口服不明成分和劑量的中藥，且口服后癥狀進行性加重。筆者考慮本例患者發(fā)病機制為代謝特異體質，與個體的細胞色素P450系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性密切相關［19-20］：即當?shù)卦\所自制中藥粉劑通過P450酶代謝，產生一些親電子產物、自由基、氧基等，造成肝細胞質膜或細胞器膜上的脂質過氧化，最終導致肝細胞損傷；同時使肝細胞膜上膽汁形成的轉運載體損傷，導致藥物性肝細胞性膽汁淤積，延長膽汁內毒素性物質的作用，導致肝細胞損傷、肝衰竭。

綜合本例患者的臨床資料和文獻回顧，大量DILI的發(fā)生應引起臨床思考，中藥在祖國醫(yī)學中占據著重要的地位，但存在以下不足：（1）對中藥的藥性認識不足；（2）中藥在種植過程可能存在地下水污染、部分農藥、重金屬等有害物質的存留；（3）由于技術工藝的原因，中藥制劑提純欠佳；（4）中藥口服周期較長，未定期監(jiān)測肝功能。中藥導致的DILI的機制可能為其含有PAs經肝臟代謝形成吡咯，與組織中親核性的DNA、RNA、蛋白質、酶結合，還可與還原型谷胱甘肽等形成加合物，導致細胞凋亡或死亡。為此，中藥在臨床實踐應用中應注意腫瘤患者免疫力下降，且經多療程化療后肝功能耐受性下降，常規(guī)劑量的中藥增加腫瘤患者的肝臟負荷，導致急慢性肝功能損傷，嚴重時危及患者生命。

首先，正確認識中藥的藥性，防止濫用，精準診斷和評估中藥肝損害。國內外大量文獻數(shù)據發(fā)現(xiàn)濫用藥物或者過度治療導致DILI、肝衰竭成為危及患者生命的重要因素。世界衛(wèi)生組織2001年［21］到2011年［22］這10年的統(tǒng)計數(shù)據顯示，DILI已上升為全球死亡原因的第五位，由2001年的3%～9%上升到2011年的10%～50%，發(fā)病率逐漸升高；DILI較多見于老年人及女性，且與年齡有一定的相關性，具有引起藥物種類、DILI類型、臨床表現(xiàn)和病理變化多樣性的特點［23］；國外研究報道引起DILI的最常見藥物為：對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、他汀類藥物、抗結核藥和中藥制劑［24］。我國多為中藥、抗微生物藥、抗腫瘤藥與血液循環(huán)系統(tǒng)用藥［22］。劉偉紅［25］對2010—2013年中國知網載錄的180例藥物性損害的臨床病歷資料統(tǒng)計共涉及11類藥物108種，種類繁多，中藥引起的肝損害占首位，占22.22%，這與我國的國情有關。中藥在我國的應用歷史悠久，傳統(tǒng)觀念認為中藥為純天然制劑，不良反應較低，忽略了其潛在的毒性，中藥的有效性和安全性只是基于經驗，造成了中藥引起肝損害的報道逐漸增多。按照用藥后發(fā)病的急緩程度，DILI分為急性和慢性。急性DILI約占90%以上，生化分型發(fā)生率由大到小依次為肝細胞損傷型，臨床表現(xiàn)與急性病毒性肝炎類似；膽汁淤積型，表現(xiàn)為阻塞性黃疸；混合型，同時有肝細胞損害和黃疸的癥狀。中藥所致的肝損傷占臨床DILI總數(shù)的4.8%～32.6%，導致肝損害的單味中藥有：何首烏、黃藥子、雷公藤、蒼耳子、蜈蚣、川楝子、苦楝子、芫花、草烏頭、土三七、鴉膽子、五倍子、白及、防己、青黛、姜半夏、密陀僧、蒲黃、麻黃、商陸、常山、黎蘆、罌粟、蒼術、合歡皮、土荊芥、大風子、魚膽、蜈蚣、蟾蜍、朱砂、斑蝥、穿山甲、雄黃、砒石等［26-29］。臨床表現(xiàn)上輕者多無癥狀，化驗室檢查時，有肝腎功能異常，嚴重者可影響患者生命，臨床易發(fā)生漏診和誤診。究其原因為，未遵照中醫(yī)藥辨證施治基本要求，未精準評估患者肝臟儲備功能，未考慮腫瘤患者的既往用藥史等情況，導致臨床上中藥亂用、誤用或者劑量未進行調整，且中藥本身的不良反應亦不可忽視，尤其是DILI更易危及患者生命。建議對患者應用中藥時，詳細詢問患者既往疾病史和用藥史，對高?；颊咦们檫M行肝功能、甲乙丙肝炎等檢測。

其次，精選適用人群和中藥種類、劑量和周期。由于受患者個體間的遺傳差異、體質差異、合并癥、是否同時應用其他藥物等多因素影響，導致精選適用人群存在一定的難度，應對長期口服中藥患者定期監(jiān)測肝功能，防止DILI、肝衰竭。在臨床實踐方案制定前，一定要詳細追溯患者既往疾病診治史，尤其關注是否服用含有中藥成分的保健品或保健茶?！秱摗分刑岬健氨娌∶}證并治”“有是證用是方”類似現(xiàn)代醫(yī)學的精準醫(yī)療，即是強調中藥應用要辨證施治、方證相對。

最后，應通過多渠道宣教和倡導中藥的規(guī)范化使用，尤其應注意篩選有益人群和規(guī)范化中藥使用劑量和種類，但也不能一味地強調中藥的不良反應，導致極端化。

由于急性DILI的檢測、診斷困難，對暴露人群觀察不完整以及門診、基層醫(yī)院未納入調查等原因，尚不能準確得出急性DILI的真實發(fā)病率。為此，為了更科學地應用中藥，一方面建議以現(xiàn)代方法對臨床對照試驗和中藥毒理學，特別是肝毒性進行深入研究，提高專業(yè)知識和技能，嚴格掌握用藥指征，并動態(tài)檢測肝功能［30］；另一方面，做好科普推廣，提醒當患者口服藥物出現(xiàn)不適癥狀且進行性加重時，盡早就診專業(yè)醫(yī)院，早診斷、早治療，避免誤診、誤治，錯失搶救機會，危及患者生命。應辨證施治、合理看待中藥藥性，開展肝毒性風險評價，避減其毒防肝損，善用其效治疾病。