黃長江 劉宇 姜穎

1湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科445000；2湖北省公安縣人民醫(yī)院腫瘤科,荊州434000

肺栓塞是指肺動脈及其分支被各種栓子阻塞為其發(fā)病原因的臨床綜合征或疾病,包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、腫瘤栓塞、空氣栓塞等,其中以PTE最為常見。60家大型國內(nèi)醫(yī)院統(tǒng)計顯示,住院患者中PTE的比例由2.6%(1997年)升至14.5%(2008年)[1]。國際注冊登記研究顯示,PTE的致殘率和致死率都很高,7 d全因死亡率為1.9%～2.9%,30 d全因死亡率為4.9%～6.6%[2]。我國醫(yī)師對PTE的認(rèn)識和診治水平不斷提高,急性PTE住院病死率也逐年下降,由25.1%(1997年)降至8.7%(2008年)[3],及時正確地診斷與治療PTE非常重要。急性PTE臨床分為高危(大面積)、中危(次大面積)、低危(非大面積)PTE。高危PTE患者病情重,病死率達(dá)15%以上,需溶栓治療；低危PTE患者血液動力學(xué)穩(wěn)定,無右心功能不全和心肌損傷,臨床病死率低于1%,需抗凝治療,不宜溶栓治療；對于中危PTE患者,溶栓與抗凝治療的療效結(jié)論不一[4]。本文通過meta分析方法,評價初始溶栓與抗凝治療對中危急性肺栓塞的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1資料來源 通過計算機(jī)檢索Pub Med、Medline、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫2018年11月前發(fā)表的有關(guān)中英文文獻(xiàn)。英文檢索式：pulmonary embolism AND(thrombolysis OR thrombolytic therapy OR streptokinase OR urokinase OR tenecteplase OR desmoteplase OR reteplase OR tissue plasminogen activator)；中文檢索式：“溶栓”和“抗凝治療”和“肺栓塞”和“中?！被颉按未竺娣e”。文種限中、英文公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為中危(次大面積)PTE的患者,年齡18周歲以上；(2)研究類型為溶栓治療與抗凝治療急性肺栓塞的療效和安全性的隨機(jī)對照試驗比較；(3)結(jié)局指標(biāo)包括死亡率、復(fù)發(fā)率、出血率等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究為非隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)；(2)數(shù)據(jù)不充分的文獻(xiàn)；(3)無法獲得全文的文獻(xiàn)；(4)研究數(shù)據(jù)描述不清的文獻(xiàn)；(5)不是肺栓塞研究文獻(xiàn),為高危及大面積肺栓塞的研究。

1.3資料提取及質(zhì)量評價 對檢索的文獻(xiàn)先閱讀標(biāo)題排除非相關(guān)研究,對于潛在的相關(guān)研究,獲得全文,2名研究者獨立對文獻(xiàn)進(jìn)行評估,對照納入條件,具有爭議的文獻(xiàn)討論后決定是否納入。對研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價,提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)包括作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、確診方法、用藥、隨訪時間、死亡率、出血率等。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 運用Revman軟件(5.3.5版本)進(jìn)行meta分析。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗,I2用來衡量異質(zhì)性大小程度,P＜0.05提示各研究間存在異質(zhì)性,各研究結(jié)果通過異質(zhì)性檢驗采用合適的效應(yīng)模型計算OR值,對于I2＜50%提示無異質(zhì)性者,OR值計算采用固定效應(yīng)模型,對于異質(zhì)性數(shù)據(jù)采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P＜0.10),P＜0.05提示有統(tǒng)計學(xué)意義。

單個文獻(xiàn)依次排除后再觀察合并效應(yīng)是否改變而判斷meta分析敏感性,森林圖對稱性判斷有無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在中英文數(shù)據(jù)庫中運用以上檢索策略檢索文獻(xiàn),閱讀標(biāo)題后共獲得147篇文獻(xiàn),排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,22篇文獻(xiàn)經(jīng)過閱讀全文,7篇中文文獻(xiàn)[5-11]為非嚴(yán)格對照及隨機(jī)對照試驗研究,予排除,15篇英文文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn),納入研究的文獻(xiàn)情況見表1。

2.2納入研究的質(zhì)量評價 根據(jù)cochrane隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價：(1)隨機(jī)分配方案是否描述；(2)分配隱藏是否描述；(3)是否采用盲法；(4)有無退出或失訪,結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(5)是否選擇性報告結(jié)果；(6)其他影響真實性的因素,無其他偏倚。各評價指標(biāo)有詳細(xì)描述,質(zhì)量評為A級；各評價指標(biāo)有1項及以上指標(biāo)提及但未詳細(xì)描述,質(zhì)量評為B級；各評價指標(biāo)中1項及以上指標(biāo)為不充分或未描述,質(zhì)量評為C。見圖1。

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1溶栓治療與抗凝治療療效比較

2.3.1.1死亡率的meta分析結(jié)果 對死亡率指標(biāo)進(jìn)行meta分析,各研究效應(yīng)量作異質(zhì)性檢驗,P=0.88,I2=0%,提示各研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,溶栓與抗凝治療急性肺栓塞死亡率的森林圖見圖2,溶栓與抗凝治療的死亡率合并值OR=0.64,95%CI：0.39～1.06,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.72,P=0.09),即抗凝治療急性肺栓塞的死亡率與溶栓組無明顯差別。

2.3.1.2復(fù)發(fā)率的meta分析結(jié)果 對復(fù)發(fā)率指標(biāo)進(jìn)行meta分析,各研究效應(yīng)量作異質(zhì)性檢驗,P=0.73,I2=0%,提示各研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,溶栓與抗凝治療急性肺栓塞復(fù)發(fā)率的森林圖見圖3,溶栓與抗凝治療的復(fù)發(fā)率合并值OR=0.46,95%CI：0.27～0.77,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.96,P=0.003),即抗凝治療急性肺栓塞的復(fù)發(fā)率高于溶栓組。亞組分析：因隨訪時間不一,剔除隨訪時間不超過2周的研究后進(jìn)行meta分析,溶栓與抗凝治療的復(fù)發(fā)率合并值OR=0.38,95%CI：0.18～0.78,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.64,P=0.008),即抗凝治療急性肺栓塞的復(fù)發(fā)率高于溶栓組。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況

圖1 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.3.2溶栓治療與抗凝治療安全性比較

2.3.2.1主要出血率meta分析結(jié)果 對研究的主要出血率指標(biāo)進(jìn)行meta分析,各研究效應(yīng)量作異質(zhì)性檢驗,P=0.15,I2=32%,表明各研究間異質(zhì)性小,故采用固定效應(yīng)模型,溶栓與抗凝治療的主要出血率合并值OR=2.83,95%CI：1.89～4.25,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=5.02,P＜0.000 01),即溶栓治療急性肺栓塞的主要出血率高于抗凝組。

2.3.2.2次要出血率meta分析結(jié)果 對次要出血率指標(biāo)進(jìn)行meta分析,各研究效應(yīng)量作異質(zhì)性檢驗,P=0.07,I2=46%,表明各研究間異質(zhì)性小,故采用固定效應(yīng)模型,溶栓與抗凝治療的次要出血率合并值OR=4.63,95%CI：3.46～6.20,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=10.29,P＜0.000 01),即溶栓治療急性肺栓塞的次要出血率高于抗凝組。

2.3.3敏感性分析 各文獻(xiàn)依次單獨排除后meta分析合并效應(yīng),未見明顯改變,提示meta分析結(jié)果穩(wěn)定,敏感性好。

2.3.4發(fā)表偏倚的分析 中危肺栓塞溶栓治療組與抗凝治療組死亡率、復(fù)發(fā)率、主要出血率、次要出血率比較的漏斗圖見圖4～7。從圖中可見,兩側(cè)的圓點基本左右對稱,提示無發(fā)表偏倚。

3 討論

肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱。引起PTE的血栓主要來源于下肢的深靜脈血栓形成[1]。血栓栓塞肺動脈后,血栓不溶、機(jī)化、肺血管重構(gòu)致血管狹窄或閉塞,導(dǎo)致肺血管阻力增加,肺動脈壓力進(jìn)行性增高,最終可引起右心室肥厚和右心衰竭。高危PTE以休克和低血壓為主要表現(xiàn),患者病情變化快,病死率高于15%以上；中危PTE血液動力學(xué)穩(wěn)定,但存在右心功能不全和/或心肌損傷、心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高,此型患者可能出現(xiàn)病情惡化,臨床死亡率為3%～15%,故需密切監(jiān)測；低危PTE無右心功能不全和心肌損傷,血液動力學(xué)穩(wěn)定,死亡率低于1%。對于血液動力學(xué)不穩(wěn)定的大面積急性肺栓塞高?；颊?治療的關(guān)鍵是恢復(fù)肺的血供,溶栓治療可解除肺動脈阻塞,可溶解部分或全部血栓,減少肺動脈阻力,降低肺動脈壓,恢復(fù)肺組織再灌注,改善右心功能,降低患者死亡率和復(fù)發(fā)率,溶栓治療是高危肺栓塞的重要方法。出血是溶栓治療的主要并發(fā)癥,溶栓治療過程中致殘或致死的主要原因是顱內(nèi)出血,溶栓治療安全性的主要指標(biāo)是評估出血率的大小。對于中危急性肺栓塞是否溶栓及抗凝治療是臨床爭議焦點,因此本文對中危PTE通過檢索文獻(xiàn)采用meta分析方法,比較初始溶栓與抗凝治療中危急性肺栓塞的療效及安全性,死亡率及復(fù)發(fā)率是評判療效的重要指標(biāo)。本研究得出溶栓治療急性肺栓塞的死亡率與抗凝組無明顯差別。在15 944例患者回顧性研究中[27],發(fā)現(xiàn)在急性中危肺栓塞患者溶栓治療后死亡率并沒有下降,與本研究一致。但PTE的復(fù)發(fā)也關(guān)系到患者的預(yù)后,初始溶栓治療后,因未放置濾網(wǎng)等原因,可能有極少數(shù)患者再次出現(xiàn)肺栓塞而死亡。在中國人的研究中,隨機(jī)對照高質(zhì)量的文獻(xiàn)研究較少,納入的文獻(xiàn)少,可能也影響結(jié)果的評判。剔除隨訪時間未超過2周的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析,仍得出抗凝治療急性肺栓塞的復(fù)發(fā)率較溶栓組高。溶栓治療的最大并發(fā)癥為出血,本研究顯示中危肺栓塞患者溶栓治療的主要及次要出血率高于抗凝治療。研究[17]對中危PTE抗凝治療失敗,經(jīng)升級溶栓治療后,患者預(yù)后改善,肺動脈壓下降,右心功能改善,提示中危急性肺栓塞患者抗凝治療失敗后,升級溶栓治療具有重要價值。本研究中,中危急性肺栓塞的復(fù)發(fā)率溶栓組低于抗凝組,減少復(fù)發(fā)率也是治療的目標(biāo)之一,提示對于合適病例可以選擇溶栓治療,但應(yīng)評估導(dǎo)致出血的風(fēng)險,目前沒有肯定的證據(jù)顯示溶栓治療較抗凝治療明顯降低其死亡率。

圖2 溶栓與抗凝治療急性肺栓塞死亡率的森林圖

圖3 溶栓與抗凝治療急性肺栓塞復(fù)發(fā)率的森林圖

圖4 中危肺栓塞溶栓治療組與抗凝治療組死亡率比較的漏斗圖

圖5 中危肺栓塞溶栓治療組與抗凝治療組復(fù)發(fā)率比較的漏斗圖

圖6 中危肺栓塞溶栓治療組與抗凝治療組主要出血率比較的漏斗圖

本研究因受納入文獻(xiàn)的限制,部分納入文獻(xiàn)研究的患者例數(shù)少,隨訪時間短,國內(nèi)高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)少,故限制了meta分析的結(jié)果。在以后的隨機(jī)對照試驗研究中,中危肺栓塞可以再分層為中高危和中低危進(jìn)行研究。隨著國內(nèi)嚴(yán)格隨機(jī)對照試驗研究的增多,相信能夠得出更有利于臨床治療的研究結(jié)果,以指導(dǎo)中危急性肺栓塞的治療。

圖7 中危肺栓塞溶栓治療組與抗凝治療組次要出血率比較的漏斗圖

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突