慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國專家共識編寫組

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺,在我國總患病人數(shù)約1億[1]。其中40歲以上人群慢阻肺患病率為13.7%,60歲以上人群患病率超過27%,男性患者數(shù)為女性的2.2倍。慢阻肺已經(jīng)成為與高血壓、糖尿病“等量齊觀”的最常見慢性疾病,造成巨大的社會和經(jīng)濟負擔。而慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是絕大多數(shù)慢阻肺患者死亡的獨立危險因素,其防治水平直接影響患者生存。因此,優(yōu)化AECOPD診治策略非常重要,而抗菌藥物合理使用又屬重中之重。為此,國際呼吸雜志編輯部組織我國呼吸與危重癥專家依據(jù)國內(nèi)外文獻,共同制定了本共識。

慢阻肺患者因氣道感染或非感染因素引起氣道黏液分泌增多、氣流阻塞加劇,表現(xiàn)為呼吸困難加重、痰量增多、痰液變?yōu)槟撔?常伴有咳嗽、喘息加劇。當上述癥狀加重程度超出日常的變異,達到需要加強治療甚至就診的程度即為AECOPD[2-3]。通過加強治療,大部分患者癥狀會在幾天至幾周內(nèi)得到緩解[2-4]。根據(jù)臨床表現(xiàn)與所需治療層次不同,AECOPD分為三度。(1)輕度：僅使用短效支氣管擴張劑治療；(2)中度：需要短效支氣管擴張劑聯(lián)合抗菌藥物,部分患者需加用口服糖皮質(zhì)激素治療；(3)重度：需要住院或急診就診,可能合并急性呼吸衰竭。根據(jù)其嚴重程度與可能的合并癥決定門診治療或住院治療[2]。

1 AECOPD的誘因

慢阻肺本身具有明顯的異質(zhì)性,其急性加重的誘因也復雜多樣。50%～70%是由感染引起,包括呼吸道細菌、病毒、非典型病原體等感染,其他引起慢阻肺癥狀加重的因素包括吸煙、環(huán)境污染、吸入過敏原、外科手術(shù)、應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物、維持治療中斷,以及氣胸、胸腔積液、肺栓塞、充血性心力衰竭、心律失常等肺內(nèi)外合并癥或并發(fā)癥[5]。

1.1AECOPD與病毒感染 流行病學調(diào)查表明,上呼吸道病毒感染是AECOPD最早、最常見的誘發(fā)因素,約占50%左右,常見病毒為鼻病毒/腸病毒、流感病毒和呼吸道合胞病毒等,人偏肺病毒和博卡病毒較少見[6-9]。一項納入19項研究總共1 728例AECOPD患者的系統(tǒng)綜述顯示鼻/腸病毒(16.39%)、呼吸道合胞病毒(9.90%)和流感病毒(7.83%)是最常見的病毒[10]。國內(nèi)有研究報道流感病毒在AECOPD患者分離率較高,可能與流感疫苗接種率低有關(guān)[11-13]。2017年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)報告指出病毒感染是AECOPD的主要觸發(fā)因素[14],而且比細菌感染誘發(fā)的AECOPD更嚴重,持續(xù)時間長,且易反復發(fā)作。約25%的AECOPD住院患者存在病毒和細菌混合感染,其病情重,住院時間長[13,15-16]。

1.2AECOPD與細菌感染

1.2.1國內(nèi)外AECOPD患者下呼吸道分離菌差異較大 細菌感染是AECOPD常見誘因。新菌株感染引起氣道炎癥加劇,氣流阻塞進一步加重[17]。約40%～60%AECOPD患者痰液中可以分離出細菌。國外最常見的病原體是流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌,其次為銅綠假單胞菌、腸桿菌科細菌、金黃色葡萄球菌和副流感嗜血桿菌等[17-20]。我國多中心病原學調(diào)查報告不多,尤其是門診治療的輕度患者病原學資料更少。一項多中心研究顯示AECOPD下呼吸道分離菌78.8%為革蘭陰性菌,最常見的是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌,其次為流感嗜血桿菌；約15%為革蘭陽性菌,主要是肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌[21]。一項納入318例AECOPD患者的多中心研究顯示,病原學檢測陽性者共109例(34.28%),常見的病原菌有肺炎克雷伯菌(16.94%)、銅綠假單胞菌(16.94%)、鮑曼不動桿菌(11.29%)、肺炎鏈球菌(8.87%)和金黃色葡萄球菌(7.26%)[22]。這些研究與中國臺灣地區(qū)報道的多中心研究結(jié)果類似[23],但與國外分離菌種類差異較大。國內(nèi)許多單中心研究未能分離出流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等社區(qū)獲得性病原菌。這些苛養(yǎng)菌在普通培養(yǎng)基上難以生長,加之送檢不及時造成分離率低,影響了流行病學的真實性。

1.2.2不同嚴重程度AECOPD患者呼吸道分離菌存在差異 無預(yù)后不良危險因素的患者以流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌為主,而具備下列任一預(yù)后不良危險因素的中重度患者以腸桿菌科細菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌為主[17,20,24-25]。預(yù)后不良危險因素包括：年齡≥65歲；第1秒用力呼氣容積占預(yù)測值百分比(percentage of forced expiratory volume in one second in predicted value,FEV1%pred)≤50%；每年急性加重次數(shù)≥2次；合并心臟疾??；需持續(xù)氧療等[26]。而應(yīng)用機械通氣,尤其是有創(chuàng)通氣患者非發(fā)酵菌、腸桿菌科細菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌等多重耐藥菌增多[27-28]。病原學分布還與急性加重頻度有關(guān),流感嗜血桿菌多與單次加重有關(guān),頻繁加重患者腸桿菌科細菌及銅綠假單胞菌增多[29]。

1.2.3季節(jié)、病毒感染對細菌感染的影響 一項在7個亞洲地區(qū)進行的研究顯示,慢性支氣管炎急性加重患者病原學分布呈季節(jié)性變化。細菌分離率在第一季度最高,達34.04%,第二季度為28.87%,第四季度為22.07%,而在第三季度為15.02%。在第一和第四季度肺炎鏈球菌分離率較高,分別為46.88%和28.13%。第三季度病原菌分離率最低,肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌分離率均在15%左右[30]。

AECOPD細菌和病毒混合感染發(fā)生率約為25%,病毒感染與細菌感染相互影響[31]。鼻病毒感染15 d后,細菌負荷顯著增加,流感嗜血桿菌增加尤為明顯,可以持續(xù)到鼻病毒感染42 d后[15]。

1.2.4常見耐藥菌與影響因素 我國重癥AECOPD多重耐藥菌分離率不斷升高。既往抗菌藥物治療、氣管內(nèi)插管、長期吸入或全身性皮質(zhì)類固醇使用以及嚴重肺功能損害是多重耐藥菌感染的獨立危險因素[32]。非發(fā)酵革蘭陰性桿菌和革蘭陰性腸桿菌是AECOPD最常見的多重耐藥菌。

銅綠假單胞菌是臨床最常見的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌,具有易定植和多耐藥的特點。2018年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(China surveillance network for bacterial resistance,CHINET)數(shù)據(jù)顯示：23 431株銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為30.7%和25.8%,對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、頭孢吡肟、頭孢他啶的耐藥率＜20%,對多黏菌素B和阿米卡星的耐藥率分別為1.2%和6.2%；從呼吸道分離出的15 611株銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率高達33.9%；從AECOPD患者中分離出的銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率為29.5%[21]。

鮑曼不動桿菌耐藥情況比銅綠假單胞菌更為嚴重。2018年CHINET數(shù)據(jù)顯示：23 573株不動桿菌(鮑曼不動桿菌占92.5%)對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為73.2%和73.9%,對阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素的耐藥率分別是54.4%、49.7%、38.8%,對哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、環(huán)丙沙星、頭孢吡肟、頭孢他啶、慶大霉素的耐藥率均在60%以上；從呼吸道標本中分離出的16 543株鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥率則高達78.8%。北京一項多中心研究顯示鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素的敏感度為64.2%,對亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、阿米卡星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率分別為50%、50%、57.1%、35.7%、50%、35.7%,其次對氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸、第一代和第二代頭孢菌素的耐藥率均高于90%[22]。

腸桿菌科細菌最重要的耐藥機制是產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases,ESBLs),以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最為常見。2018年CHINET數(shù)據(jù)顯示大腸埃希菌對碳青霉烯類抗菌藥物仍高度敏感,耐藥率在2.0%左右；對替加環(huán)素和多黏菌素B耐藥率最低,分別為0.2%和0.6%；對頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星的耐藥率在10%以下；對頭孢噻肟、環(huán)丙沙星、慶大霉素、哌拉西林、氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦的耐藥率均接近或高于50%。近年來,碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌的分離率明顯升高,對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別由3.0%和2.9%(2005年)上升到了25.0%和26.3%(2018年),上升幅度高達9倍,而18 834株呼吸道來源的肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率則為25.8%,值得關(guān)注。其次,38 635株克雷伯菌屬對多黏菌素B和替加環(huán)素的耐藥率分別為0.9%和3.4%,對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、環(huán)丙沙星、頭孢吡肟、頭孢西丁、頭孢他啶、慶大霉素的耐藥率在20%～40%,對氨芐西林、哌拉西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢噻肟的耐藥率在50%以上。此外,9 225株對亞胺培南耐藥的肺炎克雷伯菌除對多黏菌素B和替加環(huán)素敏感外,對多數(shù)臨床常用抗菌藥物高度耐藥。

2018年CHINET數(shù)據(jù)顯示7 538株流感嗜血桿菌中,成人分離株2 354株。成人流感嗜血桿菌對氨芐西林的耐藥率為50.5%,除磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole,SMZ)-甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)外,流感嗜血桿菌對美羅培南、左氧氟沙星、頭孢菌素、阿莫西林/克拉維酸、阿奇霉素的敏感度均近70%或以上。從AECOPD患者中分離的流感嗜血桿菌對β-內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類抗菌藥物高度敏感,敏感度＞95%[21]。

從AECOPD呼吸道分離出的肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類和青霉素的耐藥率分別為80%和28.6%,而對頭孢曲松、左氧氟沙星和莫西沙星的敏感度較高,分別為85.7%、97.6%和100.0%[21]。

1.3AECOPD與非典型病原體感染 非典型病原體包括肺炎衣原體、肺炎支原體和軍團菌。荷蘭一項研究共納入102例慢阻肺患者,在穩(wěn)定期和急性加重期痰液DNA檢測中均未發(fā)現(xiàn)肺炎支原體、衣原體感染證據(jù),而在2組中各有1例軍團菌DNA檢測呈陽性[33]。希臘一項研究納入92例AECOPD住院患者,發(fā)現(xiàn)4例衣原體和2例支原體血清學檢測陽性[34]。一項前瞻性研究顯示9%AECOPD住院患者有急性肺炎支原體感染血清學依據(jù)[35]。韓國一項研究同時檢測AECOPD患者血清非典型病原體抗體與痰標本DNA,發(fā)現(xiàn)肺炎支原體陽性19例(5.6%),肺炎衣原體陽性1例,軍團菌陽性7例,但痰液非典型病原體DNA PCR檢測均呈陰性[36]。也有研究報道穩(wěn)定期慢阻肺患者肺炎支原體血清學陽性率高達16.9%,肺炎衣原體血清學陽性率為3.4%[37]。日本一項研究對60歲以下慢阻肺患者的大規(guī)模血清抗體和血清PCR聯(lián)合檢測發(fā)現(xiàn),肺炎衣原體和肺炎支原體陽性率分別高達26.1%和20.4%[38]。由于研究結(jié)果存在較大差異,非典型病原體在AECOPD的致病作用尚難確定。

1.4AECOPD與真菌感染 反復住院AECOPD患者下呼吸道可檢出曲霉和念珠菌,但臨床中需根據(jù)臨床癥狀、影像學及疾病嚴重程度綜合判斷區(qū)分定植與致病。重度慢阻肺患者痰液中曲霉分離率為2.7%～16.6%[29,39],但僅20%痰曲霉培養(yǎng)陽性者可診斷為侵襲性肺曲霉病。而入住ICU的重度慢阻肺患者合格痰標本曲霉培養(yǎng)陽性意義較大,約2/3患者最終判定為侵襲性肺曲霉病[40]。因此,對于入住ICU的重度慢阻肺患者,合格痰標本曲霉陽性需高度重視[41-43]。在接受抗菌藥物治療或機械通氣患者呼吸道中念珠菌檢出率高,但尸檢確診的念珠菌肺炎卻很罕見[44]。因此,除非血培養(yǎng)念珠菌陽性,反復痰培養(yǎng)陽性,且伴有肺炎表現(xiàn),AECOPD侵襲性念珠菌感染的診斷與用藥應(yīng)非常謹慎。

1.5AECOPD與非感染性因素 氣道炎癥也可以由非感染性因素引起,如吸煙、空氣污染、吸入變應(yīng)原等。吸煙不但對慢阻肺發(fā)生、發(fā)展有長期影響,而且增加繼發(fā)性細菌感染的風險[45]。中國臺灣地區(qū)的一項研究顯示,室外空氣中高濃度PM2.5增加慢阻肺患者急性加重入院的風險[46]。研究也證明減少生物燃料煙霧的暴露可延緩第1秒用力呼氣容積的下降[47]。大氣顆粒物濃度的上升增加AECOPD住院率,并有一定的滯后作用[48]。此外,尚有約20%AECOPD患者誘因不明。因此,仍需積極探討AECOPD的誘因以便實施針對性防治。

2 AECOPD病原學檢測及其意義

2.1細菌涂片及培養(yǎng) 門診患者痰培養(yǎng)可行性差,不推薦常規(guī)進行。膿性或黏液膿性痰的住院患者則應(yīng)在開始抗菌藥物治療前留取合格呼吸道標本進行涂片及細菌培養(yǎng)。呼吸道標本包括經(jīng)口咳痰、氣管內(nèi)吸取分泌物(有創(chuàng)機械通氣患者)、支氣管肺泡灌洗液、防污染毛刷采樣等。目前,廣泛應(yīng)用的留取呼吸道標本的方法仍為經(jīng)口咳痰,難以避免口腔定植菌污染。因此,痰標本接種前應(yīng)進行革蘭染色鏡檢,判斷標本是否合格,同時注意有無白細胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細菌染色和形態(tài)。對疑似呼吸機相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)患者,與經(jīng)人工氣道吸引標本半定量培養(yǎng)相比,侵襲性標本定量培養(yǎng)并不能改善預(yù)后[49-50]。因此,AECOPD患者僅限于疑似合并特殊病原(如曲霉、病毒、耶氏肺孢子菌、結(jié)核分枝桿菌等)感染時,才有必要行支氣管鏡取樣送檢。

2.2生物學標記物檢測

2.2.1細菌感染相關(guān)生物學標記物 降鈣素原(procalcitonin,PCT)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是重要的感染生物學標記物。PCT指導用藥可減少抗菌藥物的過度使用及由此帶來的不良反應(yīng)[51-52]。PCT明顯升高的AECOPD患者往往伴隨有較高的急性加重頻率、住院風險及病死率[53]；CRP明顯升高也可以作為AECOPD病情變化和預(yù)后評估指標,但其對AECOPD感染的預(yù)測價值不如PCT[54]；血清IL-6、IL-8對預(yù)測細菌感染引起AECOPD也有參考意義[55]。

2.2.2真菌感染相關(guān)生物學標記物 半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)為曲霉細胞壁成分。GM試驗可以用于AECOPD合并曲霉感染的判定及治療后療效監(jiān)測[56]。在AECOPD合并曲霉感染的患者中,因患者免疫功能相對正常,氣道曲霉負荷較高,因此支氣管肺泡灌洗液GM試驗較血GM試驗的意義更大。以0.5μg/L為臨界值檢測血GM,以單次陽性作為診斷標準的敏感度為57.9%,特異度為87.3%；而若以連續(xù)2次檢測中1次陽性作為診斷標準則敏感度可提高至70.6%[57]。以0.8μg/L為臨界值檢測支氣管肺泡灌洗液GM,其診斷敏感度可達88.9%,特異度可達100%；此外,支氣管肺泡灌洗液GM較下呼吸道標本曲霉培養(yǎng)陽性提前約3 d,有助于早期侵襲性曲霉病的診斷[58]。血清煙曲霉特異性IgG測定被認為是診斷慢性肺曲霉病最敏感的方法[59]。有研究顯示以27.3 mg A/L為折點,其敏感度和特異度分別為95.6%和100%[60]；但其對AECOPD合并侵襲性肺曲霉感染的診斷價值仍有待進一步研究。

2.2.3非典型病原體感染相關(guān)生物學指標 酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定患者穩(wěn)定期與恢復期血清特異性抗體滴度,若有4倍或4倍以上增高,對支原體和衣原體感染有回顧性診斷意義[61-62]。嗜肺軍團菌亦可能是AECOPD感染菌,屬于難以培養(yǎng)的“苛養(yǎng)菌”之一。體外快速免疫層析法測定尿液軍團菌抗原診斷軍團菌肺炎的敏感度為50%～80%,特異度在90%以上[63-65]。血清學檢測的滯后性影響了其臨床應(yīng)用,非典型病原體是否為AECOPD的誘因,以及是否可以作為抗菌藥物選擇依據(jù)有待進一步研究。

2.2.4微生物基因檢測法 近年來,臨床上采用定量PCR、多重實時PCR及定向16s rRNA基因定量PCR,甚至納米技術(shù)基因檢測等方法使病原體檢出率明顯提高。其中定量PCR的敏感度和特異度較高,已成為呼吸道病毒感染的首選診斷方法[66-67],而多重實時PCR檢測與16s rRNA基因定量PCR檢測技術(shù)使常規(guī)方法難以檢出的病原體快速檢測成為可能。用多重實時PCR技術(shù)檢測AECOPD患者鼻咽拭子,細菌與病毒分離率可達63.5%～66.6%,最常見的病原體為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、鼻病毒和流感病毒[68]。但痰液標本可檢出細菌復雜,必須綜合評價其臨床意義。目前僅限于非常見微生物檢測,如特殊病毒、非典型病原體、耶氏肺孢子菌等。

2.3影像學檢查 AECOPD患者胸部影像學檢查的主要目的是除外引起慢阻肺患者咳嗽、咳痰、氣短加重的其他原因,特別是氣胸、肺炎、胸腔積液,部分患者甚至需要行肺動脈CT除外肺栓塞。這些共患病抗感染治療方案與AECOPD差異很大。其次,高分辨率CT對了解慢阻肺嚴重程度,以及是否合并支氣管擴張、肺結(jié)核空洞、慢性肺曲霉病和彌漫性泛細支氣管炎等非常重要。因此,建議住院AECOPD患者常規(guī)行胸部影像學檢查,必要時行高分辨率CT檢查。

3 AECOPD抗感染治療

AECOPD的治療目標是減輕患者臨床癥狀,預(yù)防急性加重,延緩肺功能降低,改善生活質(zhì)量等[2-3]。而改善肺泡通氣量是中心環(huán)節(jié),控制感染是主要措施。

3.1AECOPD抗病毒治療 近年來抗病毒藥物治療尚未取得顯著進展,除流感病毒外,臨床上不主張經(jīng)驗性抗病毒治療[69]。曾試用于鼻病毒屬感染的藥物,包括針對靶向細胞敏感性、病毒附著、受體阻斷、病毒外膜、病毒RNA復制和病毒蛋白合成等環(huán)節(jié),但至今均未證實有效,而且有明顯的不良反應(yīng)。因此,不推薦使用。

對疑似流感病毒誘發(fā)的AECOPD患者,尤其是出現(xiàn)典型流感癥狀,如發(fā)熱伴全身乏力、肌肉酸痛,以及咳喘加重但無膿性痰,且處于流感暴發(fā)時期的高?；颊?可在發(fā)熱48 h內(nèi)給予以神經(jīng)氨酸酶抑制劑為主的抗流感病毒藥物治療[69-71]。

3.1.1神經(jīng)氨酸酶抑制劑 奧司他韋是口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑,給藥后在胃腸道迅速吸收,生物利用度較高。在發(fā)病48 h內(nèi)使用,可降低病死率50%[72]。每次75 mg,2次/d,療程5 d,重癥病例劑量可加倍,療程可延長,不良反應(yīng)無明顯差異。帕拉米韋對于季節(jié)性流感有效,靜脈使用帕拉米韋300 mg或600 mg的療效均不劣于口服奧司他韋,目前臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限,應(yīng)嚴密觀察不良反應(yīng)。

3.1.2M2受體抑制劑 M2離子通道阻滯劑包括金剛烷胺和金剛乙胺2種。美國疾病控制與預(yù)防中心指出,甲型流感病毒中＞99%的H3N2、季節(jié)性H1N2、新甲型H1N1流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥,不建議使用[73]。

3.1.3非核苷酸類抗病毒藥物 阿比朵爾是前蘇聯(lián)研制的一種廣譜抗病毒藥物,通過抑制病毒復制早期膜融合發(fā)揮抗病毒作用。體外研究表明,阿比朵爾對包括甲型流感病毒在內(nèi)的多種病毒有抑制作用[74-75]。WHO《新型H1N1流感藥物治療指南》認為尚無充分的療效與安全性證據(jù),因而尚未推薦使用[73]。

3.2AECOPD抗細菌治療

3.2.1抗菌藥物的應(yīng)用指征 1987年,Anthonisen等[76]根據(jù)患者是否出現(xiàn)呼吸困難加重、痰量增加、膿痰等癥狀將AECOPD分為3組,咳膿痰同時合并呼吸困難加重、痰量增加其中1項或2項(AnthonisenⅠ型或Ⅱ型)患者應(yīng)用抗菌藥物受益明顯,無膿痰者抗菌藥物對治療效果無顯著影響。其后的薈萃分析支持應(yīng)用抗菌藥物治療[77]。有報道抗菌藥物降低AECOPD患者短期死亡風險達77%,降低治療失敗風險53%[78]。薈萃分析也顯示相似的結(jié)論[79]。氧氟沙星治療降低AECOPD機械通氣患者院內(nèi)感染率與病死率,同時縮短住院時間與機械通氣時間[80]。一項包括8萬多例AECOPD患者的研究顯示,住院初始2 d內(nèi)應(yīng)用抗菌藥不但降低氣管插管率,還能減少未來急性加重頻次[81]。對輕中度AECOPD患者隨機對照試驗研究顯示,阿莫西林/克拉維酸組有效率(74.1%)明顯高于安慰劑組(59.9%),并且前者急性加重間隔時間延長[82]。2018年一項系統(tǒng)評價表明對于輕中度AECOPD門診患者,抗菌藥物治療顯著降低7～30 d內(nèi)再治療率,但對病死率沒有影響[83]。

因此,結(jié)合2019年GOLD報告[3]、2011年歐洲下呼吸道感染管理指南[69],建議：(1)AECOPD患者出現(xiàn)膿痰(呼吸困難加重、痰量增加和痰液變膿3個癥狀同時出現(xiàn),或僅出現(xiàn)包括膿痰在內(nèi)的任何2個癥狀)需抗菌藥物治療；(2)嚴重AECOPD需要機械通氣支持患者給予抗菌藥物治療；(3)無膿痰者加強支氣管擴張劑霧化吸入治療,暫不給予抗菌藥物,但應(yīng)密切觀察病情變化,一旦出現(xiàn)肺部濕啰音、痰量增多、喘息加重等感染跡象應(yīng)酌情加用抗菌藥物。

3.2.2初始抗菌藥物經(jīng)驗治療

3.2.2.1預(yù)后不良危險分層與銅綠假單胞菌感染風險評估 2017年ERS/ATS AECOPD管理指南[84]和2019年GOLD報告[3]均推薦根據(jù)當?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)細菌耐藥情況以及耐藥危險因素選擇抗菌藥物。同時還需要兼顧患者既往急性加重頻率、基礎(chǔ)疾病、器官功能狀態(tài)、住院治療、合并癥、藥物的藥代動力學/藥效學特性、既往檢出痰菌、既往用藥及藥物過敏史等相關(guān)因素。

不同嚴重程度AECOPD患者下呼吸道分離菌有顯著差異。根據(jù)是否有預(yù)后不良危險因素,可將慢阻肺患者分為單純慢阻肺和復雜慢阻肺。單純慢阻肺患者以流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌為主,復雜慢阻肺患者以腸桿菌科細菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌為主。預(yù)后不良危險因素包括：年齡≥65歲；FEV1%pred≤50%；每年急性加重次數(shù)≥2次；合并心臟疾病；需持續(xù)氧療。具備1項及以上預(yù)后不良危險因素者為復雜慢阻肺,否則為單純慢阻肺[17,24-26]。

4%～15%慢阻肺患者痰液中可分離出銅綠假單胞菌；在下呼吸道銅綠假單胞菌培養(yǎng)陽性患者中,42.6%(20/47)發(fā)生急性加重[85]。對于頻繁加重、需應(yīng)用激素治療的重度AECOPD住院患者,分離培養(yǎng)出銅綠假單胞菌的概率更高,如果不及早治療預(yù)后更差[86]。2005、2011年《歐洲成人下呼吸道感染指南》建議對有銅綠假單胞菌感染危險因素的患者給予相應(yīng)經(jīng)驗治療[87,69]。另一方面,長期機械通氣患者肺泡灌洗液銅綠假單胞菌定量培養(yǎng)可以大于104cfu/ml,卻常常并無肺炎表現(xiàn)[88]；住ICU患者痰液培養(yǎng)出銅綠假單胞菌,雖然預(yù)示著住ICU時間延長和病死率增加,但檢出的銅綠假單胞菌并不一定需抗感染治療[89]。

基于上述研究,推薦對于社區(qū)發(fā)病的AECOPD患者需評估銅綠假單胞菌感染危險因素并進行分層治療；住院48 h以后,特別是機械通氣、應(yīng)用廣譜抗菌藥物或糖皮質(zhì)激素治療后下呼吸道檢出的多重耐藥菌則需慎重排除定植菌。銅綠假單胞菌感染危險因素包括：(1)近1年住院史；(2)經(jīng)常(＞4次/年)或近期(近3個月內(nèi))抗菌藥物應(yīng)用史；(3)極重度慢阻肺(FEV1%pred＜30%)；(4)應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素(近2周服用潑尼松＞10 mg/d)；(5)既往分離培養(yǎng)出銅綠假單胞菌[90-93]。如出現(xiàn)上述危險因素中任何1項,則考慮有銅綠假單胞菌感染可能。

3.2.2.2根據(jù)危險分層和銅綠假單胞菌感染風險制定抗感染方案 單純慢阻肺可選用大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素、克拉霉素),第一代或第二代頭孢菌素(如頭孢呋辛)等治療；復雜慢阻肺無銅綠假單胞菌感染風險者可選用阿莫西林/克拉維酸,也可選用左氧氟沙星或莫西沙星口服或靜脈治療；有銅綠假單胞菌感染風險的患者如能口服則可選用環(huán)丙沙星或左氧氟沙星,需要靜脈用藥時可選擇抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類或聯(lián)合左氧氟沙星。見圖1。

3.2.3抗菌藥物的應(yīng)用途徑和療程 給藥途徑(口服或靜脈給藥)取決于患者的進食能力和抗菌藥物的藥代動力學/藥效學特性,首選口服治療[3,84]。呼吸困難改善和膿痰減少提示治療有效。輕中度AECOPD患者抗菌藥物療程為5～7 d,療程延長并未發(fā)現(xiàn)臨床獲益[94]。重度AECOPD、合并支氣管擴張癥、機械通氣患者銅綠假單胞菌和耐藥菌感染風險明顯增高,抗菌藥物療程可適當延長,明確銅綠假單胞菌感染療程可延長至10～14 d。

圖1 AECOPD危險因素分層與經(jīng)驗性抗菌藥物使用

3.2.4抗感染療效評估 呼吸困難改善和膿痰減少提示治療有效?？垢腥局委熂纫P(guān)注短期療效,又要將細菌負荷降低到低水平,以減少患者未來急性加重風險,延長緩解期。

初始經(jīng)驗治療反應(yīng)不佳的原因可能與以下因素有關(guān)：(1)糖皮質(zhì)激素與支氣管擴張劑使用不規(guī)范；(2)初始治療未能覆蓋感染病原微生物,如銅綠假單胞菌、耐藥肺炎鏈球菌、其他非發(fā)酵菌和金黃色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)]；(3)曲霉感染；(4)并發(fā)院內(nèi)感染。因此,應(yīng)定期進行下呼吸道微生物檢查,結(jié)合胸部影像學改變、痰液性狀綜合分析,調(diào)整治療方案。

3.2.5AECOPD繼發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎(hospitalacquired pneumonia,HAP)與VAP

3.2.5.1抗感染指征 AECOPD患者住院48 h后新出現(xiàn)發(fā)熱超過38.0℃、膿性氣道分泌物或外周血白細胞計數(shù)＞10×109/L或＜4×109/L等感染表現(xiàn),同時胸部X線或CT檢查顯示新出現(xiàn)滲出樣病變,排除其他疾病后,可考慮診斷HAP,機械通氣患者考慮VAP,應(yīng)給予經(jīng)驗性抗感染治療或目標治療[95-96]。如無肺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)和影像學征象,氣道分泌物分離菌很可能為定植或污染菌?！吨袊扇酸t(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》建議在臨床工作中不采用呼吸機相關(guān)性氣管-支氣管炎這一診斷,也不主張對呼吸機相關(guān)性氣管-支氣管炎進行抗感染治療[95]。當不能診斷HAP/VAP或CPIS評分＜6分時,暫不支持針對呼吸道分離菌進行抗感染治療。如果患者呼吸道膿痰減少后再次明顯增多,呼吸困難再次加重,則要重視分離菌的致病性,并給予必要的聯(lián)合抗菌藥物治療。

3.2.5.2AECOPD繼發(fā)多重耐藥菌感染處理策略 AECOPD繼發(fā)HAP/VAP的經(jīng)驗性抗感染治療策略需依據(jù)所在醫(yī)院的HAP/VAP病原譜及藥敏結(jié)果制定。呼吸道存在MRSA定植,或居住在MRSA分離率較高的醫(yī)療單元,建議覆蓋MRSA。對于具有多重耐藥銅綠假單胞菌及其他多重耐藥革蘭陰性菌感染危險因素的患者,以及具有死亡高危因素患者,建議聯(lián)合使用2種不同類抗菌藥物。常見多重耐藥菌的處理策略如下。

3.2.5.2.1非發(fā)酵菌 對于多重耐藥銅綠假單胞菌感染,聯(lián)合用藥治療的效果優(yōu)于單藥治療。選擇具有抗銅綠假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類,聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類藥物。對于泛耐藥銅綠假單胞菌感染,還可選擇以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案,如多黏菌素聯(lián)合抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類、環(huán)丙沙星或磷霉素。對于全耐藥銅綠假單胞菌感染,甚至需要選擇以多黏菌素為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療：多黏菌素+抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星、多黏菌素+抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+磷霉素(表1)。

表1 AECOPD銅綠假單胞菌感染治療藥物

對于多重耐藥鮑曼不動桿菌感染,推薦根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物,且推薦聯(lián)合用藥、較大藥物劑量使用、延長療程、根據(jù)藥代動力學/藥效學理論指導合適的給藥方案。聯(lián)合治療方案包括：舒巴坦及其合劑+多黏菌素,或替加環(huán)素,或多西環(huán)素,或碳青霉烯類；多黏菌素+碳青霉烯類；替加環(huán)素+碳青霉烯類,或多黏菌素；舒巴坦及其合劑+多西環(huán)素+碳青霉烯類；舒巴坦及其合劑+替加環(huán)素+碳青霉烯類；亞胺培南/西司他丁+利福平+多黏菌素,或妥布霉素(表2)。

表2 AECOPD鮑曼不動桿菌感染治療藥物

嗜麥芽窄食單胞菌對多種抗菌藥物固有耐藥,僅米諾環(huán)素、SMZ/TMP、左氧氟沙星等少量抗菌藥物對其有較好的抗菌活性。聯(lián)合用藥方案均為基于SMZ/TMP,如SMZ/TMP+替卡西林/克拉維酸,或頭孢哌酮/舒巴坦,或氟喹諾酮類,或四環(huán)素類,或頭孢他啶,或多黏菌素(表3)。

3.2.5.2.2腸桿菌科細菌 腸桿菌科細菌包括埃希菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬等。這些菌屬耐藥機制相仿,主要為產(chǎn)ESBLs、產(chǎn)頭孢菌素酶及碳青霉烯酶,導致細菌對頭孢菌素、碳青霉烯類耐藥。同時,這些細菌還易出現(xiàn)多重耐藥,常同時對喹諾酮類、氨基糖苷類等抗菌藥物耐藥。

頭霉素對產(chǎn)ESBLs菌有一定抗菌作用,可用于輕、中度感染患者。產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細菌對3個β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑通常具有較高敏感度,可用于輕、中度產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染。碳青霉烯類為最可靠的治療藥物。氨基糖苷類和氟喹諾酮類對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌耐藥率較高,通常用于和其他藥物聯(lián)合治療,不用于單藥治療。

表3 AECOPD嗜麥芽窄食單胞菌感染治療藥物

產(chǎn)頭孢菌素酶腸桿菌科細菌對第一代、第二代、第三代頭孢菌素、頭霉素以及氨曲南耐藥,且不被克拉維酸等酶抑制劑抑制,甚至高產(chǎn)頭孢菌素酶菌株如果同時合并細菌膜蛋白丟失或表達下降導致菌株同時對碳青霉烯類耐藥,產(chǎn)頭孢菌素酶菌株還可以同時產(chǎn)ESBLs。因此,產(chǎn)頭孢菌素酶腸桿菌科細菌感染選擇第四代頭孢菌素,如頭孢吡肟(2.0 g,每12小時1次或每8小時1次,靜脈滴注)；碳青霉烯類用于對其敏感的產(chǎn)頭孢菌素酶腸桿菌科細菌感染的治療；氨基糖苷類和氟喹諾酮類可用于聯(lián)合治療。

產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細菌主要為肺炎克雷伯菌,這類腸桿菌科細菌對各類抗菌藥物耐藥率高,呈現(xiàn)廣泛耐藥現(xiàn)象,治療困難,致病性強,致死率高。對其較為敏感的抗菌藥物為多黏菌素和替加環(huán)素,但這2種藥物單藥治療失敗率高,通常需要相互聯(lián)合或和其他抗菌藥物聯(lián)合治療。常用的聯(lián)合藥物包括碳青霉烯類、氨基糖苷類、磷霉素,甚至需要多黏菌素+替加環(huán)素+碳青霉烯類三藥聯(lián)合治療(表4)。

表4 AECOPD腸桿菌科細菌抗感染治療藥物

3.2.5.2.3MRSA MRSA感染多采用單藥治療,目前聯(lián)合治療缺乏足夠臨床證據(jù)。治療可選擇的藥物有萬古霉素(或去甲萬古霉素)、替考拉寧和利奈唑胺(表5)。在治療MRSA肺炎時,萬古霉素的谷濃度應(yīng)該維持在15～20 mg/L。當臨床菌株對萬古霉素的最低抑菌濃度≥1.0 mg/L時,應(yīng)根據(jù)臨床治療反應(yīng)和微生物清除狀況決定是否繼續(xù)使用萬古霉素。

表5 AECOPD MRSA感染抗感染治療藥物

3.3AECOPD抗真菌治療 AECOPD患者痰液分離念珠菌基本為定植菌,不能作為應(yīng)用抗真菌治療的依據(jù)[97]。慢阻肺患者曲霉感染主要有2種情形：一是穩(wěn)定期慢阻肺合并亞急性壞死性肺曲霉病,不屬于本共識討論范圍；二是AECOPD繼發(fā)侵襲性支氣管-肺曲霉病。后者病死率高,需積極治療。常用藥物包括兩性霉素B、伏立康唑、泊沙康唑及卡泊芬凈。其中伏立康唑為美國感染疾病學會《肺曲霉病治療指南》推薦首選藥物,首劑6 mg/kg,每12小時1次,序貫4 mg/kg,每12小時1次,直至臨床改善,序貫口服伏立康唑片200 mg,每12小時1次,或改口服伊曲康唑400～600 mg,直至臨床和影像表現(xiàn)都穩(wěn)定或消失。如選擇兩性霉素B,首劑0.02～0.1 mg/kg給藥,逐日增加至0.7 mg·kg-1·d-1,成人最高劑量不超過1 mg·kg-1·d-1,直至臨床改善,后序貫口服伏立康唑或伊曲康唑。一線治療失敗患者可選擇泊沙康唑口服進行挽救性治療,推薦劑量為200 mg,4次/d,病情穩(wěn)定后改400 mg,2次/d；還可以選擇卡泊芬凈進行補救性治療,首劑70 mg,序貫50 mg,1次/d。對于療效較差的嚴重侵襲性肺部感染,可以考慮聯(lián)合抗真菌治療,通常選擇伏立康唑和卡泊芬凈聯(lián)合或兩性霉素和伊曲康唑聯(lián)合治療,但聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療尚缺乏充分臨床證據(jù)[98-99]。

4 慢阻肺合并其他感染性疾病

4.1AECOPD與社區(qū)獲得性肺炎(communityacquired pneumonia,CAP) CAP是慢阻肺最常見的合并癥之一,在需要住院的CAP患者中約占30%,在因重癥肺炎收住ICU的患者中甚至達到50%[100-101]。慢阻肺患者肺炎發(fā)病率是一般人群的2倍,而且與氣流阻塞水平呈正相關(guān)[102]。慢阻肺患者發(fā)生CAP的危險因素包括目前吸煙、年齡超過55歲、具有既往加重史或肺炎史、體質(zhì)量指數(shù)＜25 kg/m2、呼吸困難分級較差、嚴重氣流受限。另有證據(jù)發(fā)現(xiàn)血嗜酸粒細胞百分比＜2%增加肺炎發(fā)生的風險[103]。

以往曾認為CAP是AECOPD的誘因之一[104]。臨床研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并CAP與感染誘發(fā)的AECOPD存在差異,后來CAP被列為慢阻肺的合并癥,以區(qū)別于AECOPD。與AECOPD相比,合并CAP的慢阻肺患者既往常有肺炎病史；在住院初期,CAP患者CRP、PCT、腫瘤壞死因子α和IL-6水平更高。寒戰(zhàn)、胸痛、膿痰、第1天CRP水平是CAP的獨立臨床預(yù)測因子。細菌學檢查方面,流感嗜血桿菌在AECOPD多見,而肺炎鏈球菌在CAP更多見[105]。另一項研究也發(fā)現(xiàn)AECOPD患者氣流阻塞與缺氧程度相對更重；而慢阻肺合并CAP患者發(fā)熱、實驗室異常(白細胞增多、CRP升高、低血清白蛋白)、肺部啰音等更常見；但2組在住院時間、ICU收治率或機械通氣、院內(nèi)病死率方面差異無統(tǒng)計學意義[106]。但來自美國退伍軍人醫(yī)療數(shù)據(jù)庫資料顯示慢阻肺合并CAP的住院病死率和出院后30 d內(nèi)病死率均明顯高于單純AECOPD患者[107]。另外,在收住ICU的危重慢阻肺患者中,肺炎是院內(nèi)死亡的獨立危險因素[108]。

慢阻肺作為CAP的基礎(chǔ)疾病,初始經(jīng)驗性抗感染藥物選擇時,除了考慮肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細菌之外,還要考慮到軍團菌、金黃色葡萄球菌、厭氧菌、流感病毒等。此外,反復使用抗菌藥物或糖皮質(zhì)激素、病情嚴重(反復住院、入住ICU、氣管插管等)亦是慢阻肺患者發(fā)生銅綠假單胞菌感染的危險因素。經(jīng)驗性抗菌藥物選擇可參考國內(nèi)CAP診治指南[109]。對于長期接受吸入激素治療、反復發(fā)生肺炎的患者,可能需要停用吸入激素,以觀察其是否為反復感染的原因。

4.2AECOPD合并支氣管擴張繼發(fā)感染 隨著CT檢查在慢阻肺評估中的應(yīng)用增多,慢阻肺合并支氣管擴張逐漸引起關(guān)注[110]。一項系統(tǒng)回顧納入5 329例慢阻肺患者,其中25.9%(19%～68%)患者胸部CT顯示支氣管擴張[111]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者CT檢查支氣管擴張的發(fā)現(xiàn)率為34.7%～45.8%[112-114],影像表現(xiàn)多為輕度或中度支氣管擴張。

這種基于影像學標準診斷的支氣管擴張,是否與臨床診斷的支氣管擴張癥具有同樣的意義有待深入研究。曾有研究發(fā)現(xiàn)胸部CT顯示支氣管擴張的慢阻肺患者氣道炎癥加重,血IL-6和IL-8水平更高[115]。研究報道,慢阻肺合并支氣管擴張與AECOPD、病死率升高相關(guān)[115-116]。研究發(fā)現(xiàn),與單純慢阻肺相比,有支氣管擴張的慢阻肺患者肺功能更差,體質(zhì)量指數(shù)較低,既往肺結(jié)核比例較高,呼吸困難程度加重,急性加重頻率增加,痰培養(yǎng)銅綠假單胞菌分離率提高[113]。合并支氣管擴張是慢阻肺全因死亡率的獨立危險因素[112]。

慢阻肺患者CT發(fā)現(xiàn)支氣管擴張大致可分為2種情況。多為輕度支氣管擴張,可能與氣道炎癥和反復感染有關(guān),可認為是慢阻肺的一種影像學表型[117]。另一種情況則表現(xiàn)為支氣管擴張癥和慢阻肺的重疊,這種情況診斷有時比較困難。首先應(yīng)明確慢阻肺診斷的可靠性,因為支氣管擴張癥本身可引起不可逆性氣流阻塞,需加以鑒別。如果慢阻肺診斷可靠,則要進一步詢問病史,長期咳膿痰或伴有咯血,既往特別是青年或幼年時曾有麻疹、肺炎、肺結(jié)核等病史,有助于支氣管擴張癥的診斷。

慢阻肺合并支氣管擴張的治療尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。對于穩(wěn)定期患者,采用較長療程的抗菌藥物療法(如大環(huán)內(nèi)酯類)可能有助于減少急性加重頻率。在有細菌定植或反復下呼吸道感染的患者,吸入激素可能應(yīng)該避免。

支氣管擴張繼發(fā)感染可誘發(fā)急性加重,出現(xiàn)咳嗽、痰量增加或咳嗽性質(zhì)改變、新鮮膿痰增加、喘息、氣急、咯血及發(fā)熱等全身癥狀,此時應(yīng)參照支氣管擴張癥急性加重原則給予積極抗菌藥物治療[118]。支氣管擴張癥急性加重一般是由定植菌群引起,60%～80%的穩(wěn)定期支氣管擴張患者存在潛在致病菌定植,最常分離出的細菌為流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌。其他革蘭陽性菌如肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌也可定植于患者的下呼吸道。建議急性加重期開始抗菌藥物治療前送痰培養(yǎng),在等待結(jié)果時即開始經(jīng)驗性抗菌藥物治療[118]。經(jīng)驗治療原則依照有無銅綠假單胞菌感染危險因素選擇藥物。急性加重期抗菌藥物治療療程尚不確定,建議為14 d左右[118-119]。將來有必要開展相應(yīng)研究,以明確較短療程是否產(chǎn)生同樣療效,抑或較長療程是否會帶來更多的臨床獲益。

5 AECOPD吸入抗菌藥物治療

在抗感染治療中,口服或靜脈滴注抗菌藥物最有效,但存在明顯的缺點：(1)肺臟的血藥濃度顯著低于外周血濃度；(2)易產(chǎn)生耐藥；(3)不良反應(yīng)較明顯。吸入抗菌藥物的應(yīng)用是近年抗感染治療進展之一,其優(yōu)點為肺部藥物濃度高,對肝腎功能影響小且不良反應(yīng)少。

目前吸入抗菌藥物已經(jīng)在支氣管擴張癥治療中獲得明確應(yīng)用指征[119-120]。吸入抗菌藥物在下呼吸道感染和VAP治療中的應(yīng)用也有報道,尤其吸入抗菌藥物治療多重耐藥菌感染導致的VAP,其療效已經(jīng)得到肯定[121-123]?？捎糜谙潞粑栏腥镜奈肟咕幬锇☉c大霉素、阿米卡星、頭孢他啶、多黏菌素、兩性霉素B等靜脈注射劑[121],而后者是目前唯一可用于吸入治療的抗真菌藥物。此外,有報道重癥慢阻肺合并多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者應(yīng)用妥布霉素溶液吸入治療2周(300 mg,2次/d),痰液中的炎性標志物顯著降低,6個月急性加重的發(fā)生率減少42%[124]。但因隨機對照試驗研究資料有限,吸入抗菌藥物對AECOPD的療效和安全性有待進一步探討。

共識編寫組成員(按姓氏漢語拼音排序)

柏長青(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心)

蔡柏薔(北京協(xié)和醫(yī)院)

蔡志剛(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)

曹 彬(中日友好醫(yī)院)

曹 潔(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院)

陳榮昌(深圳市人民醫(yī)院 深圳呼吸疾病研究所)

崔恩海(湖州市中心醫(yī)院)

費廣鶴(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院)

胡桂英(國際呼吸雜志編輯部)

黃奕江(海南省人民醫(yī)院)

金發(fā)光(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院)

賴國祥(解放軍900醫(yī)院)

李愛民(山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院)

李 琦(首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院)

羅 紅(中南大學湘雅二醫(yī)院)

馬千里(陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院)

馬曉春(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)

秦志強(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院)

施 毅(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)

宋立強(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院)

宋元林(復旦大學附屬中山醫(yī)院)

孫 兵(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院)

孫耕耘(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院)

孫永昌(北京大學第三醫(yī)院)

唐華平(青島市市立醫(yī)院)

唐小葵(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)

童朝暉(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院)

王 萍(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院)

文富強(四川大學華西醫(yī)院)

解立新(解放軍總醫(yī)院)

徐思成(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院)

許建英(山西大醫(yī)院)

閻錫新(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)

楊敬平(內(nèi)蒙古醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院)

曾 勉(中山大學附屬第一醫(yī)院)

詹慶元(中日友好醫(yī)院)

張 波(空軍特色醫(yī)療中心)

張 雷(國際呼吸雜志編輯部)

趙洪文(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)

鄭則廣(廣州呼吸疾病研究所)

周 新(上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院)

朱光發(fā)(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院)

執(zhí)筆者(按姓氏漢語拼音排序)

柏長青、蔡柏薔、費廣鶴、施毅、孫永昌、解立新、閻錫新

學術(shù)秘書

晁靈善(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝感謝以下參與查閱文獻、討論的醫(yī)學工作者：魏嬌娜、宋貝貝、曲芳芳、魯曦、王敏、王越、王衛(wèi)華、王自棟(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院),劉斌、蔡金玉、苑鑫、劉慧瑩(解放軍總醫(yī)院),李培(解放軍900醫(yī)院),季爽(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院),黃琳娜(中日友好醫(yī)院),薛芳、段思琦、史鳳穎(河北醫(yī)科大學)