胡 芳，陳雨騰，胡加成，周仲瑜

(1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)信息工程學(xué)院，武漢 430065； 2. 美國(guó)西佛羅里達(dá)大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)系 32514；3. 湖北省中醫(yī)院針灸科，武漢 430061)

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論是以社會(huì)網(wǎng)、技術(shù)網(wǎng)、生物網(wǎng)等現(xiàn)實(shí)網(wǎng)絡(luò)為研究對(duì)象，通過(guò)圖論、統(tǒng)計(jì)學(xué)、統(tǒng)計(jì)物理、計(jì)算機(jī)模擬等方法，研究網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)特征和功能關(guān)系、生成機(jī)制及演化規(guī)律等一系列的問(wèn)題，具有重要意義[1]。將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于中醫(yī)學(xué)，為中醫(yī)復(fù)雜的概念、機(jī)理及辨證論治等問(wèn)題的研究提供了新視角和新方法。

肥胖癥是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，是最常見(jiàn)的可預(yù)防性致死因素之一[2-4]。肥胖不僅影響體態(tài)和活動(dòng)，還會(huì)增加心血管疾病、2型糖尿病、睡眠呼吸中止癥、某些癌癥、退化性關(guān)節(jié)炎及其他疾病的發(fā)生率。

現(xiàn)今，中醫(yī)治療肥胖癥長(zhǎng)期以來(lái)取得了客觀的療效，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)[5]，基于數(shù)據(jù)挖掘的肥胖癥研究也成為一個(gè)熱門(mén)話(huà)題[6-8]。許小可等應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)肥胖癥影響因數(shù)進(jìn)行了研究[9]。張秀剛等使用關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)中藥防治肥胖癥組方及配伍規(guī)律進(jìn)行了研究[10]。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥方法治療該病有顯著成績(jī)，因療效高且安全、無(wú)毒副作用等特點(diǎn)[11]而受到廣大病人的歡迎。

本文基于文獻(xiàn)挖掘，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中聚類(lèi)分析和中心性評(píng)估等方法，探索肥胖癥辨證論治中的核心中藥及配伍規(guī)律。

1 資料

本文對(duì)PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)及中醫(yī)藥在線(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(TCM)的文獻(xiàn)挖掘，清洗出230例中醫(yī)診治肥胖癥的辨證處方。

2 方法

2.1 研究方法

使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)清洗出的辨證處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，并構(gòu)建“中藥”網(wǎng)絡(luò)模型。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型是由節(jié)點(diǎn)和節(jié)點(diǎn)之間的邊構(gòu)成，將肥胖癥處方中的1味中藥視作為1個(gè)節(jié)點(diǎn)，2味中藥在同一處方中出現(xiàn)則構(gòu)建一條邊，邊的粗細(xì)決定了2中藥節(jié)點(diǎn)在同一個(gè)處方中出現(xiàn)的頻次多少，間接說(shuō)明2中藥節(jié)點(diǎn)之間關(guān)系的緊密性。節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的連邊多少，說(shuō)明該節(jié)點(diǎn)度的大小，而節(jié)點(diǎn)度的大小可間接體現(xiàn)該中藥節(jié)點(diǎn)與其他中藥節(jié)點(diǎn)之間相關(guān)性的大小。

中藥網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建原則：圖1～3顯示，“茯苓”和“白術(shù)”在中醫(yī)治療失眠癥的某一處方中同時(shí)出現(xiàn)，則兩節(jié)點(diǎn)之間構(gòu)建一條連接邊?！败蜍摺薄鞍仔g(shù)”和“澤瀉”三者之間均有連邊，其中“茯苓”與“白術(shù)”之間的連邊較粗(邊權(quán)值較大)，說(shuō)明這2味中藥在同一處方中出現(xiàn)的頻次較高。根據(jù)該原則，構(gòu)建了失眠癥“中藥”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型。

圖1 2種“中藥”節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建圖

圖2 3種“中藥”節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建圖

圖3 肥胖癥“中藥”網(wǎng)絡(luò)模型

2.2 數(shù)據(jù)處理思想

2.2.1 “中藥”網(wǎng)絡(luò)模型聚類(lèi)分析 基于FastNewman算法的肥胖癥“中藥”數(shù)據(jù)處理的基本思想是：初始時(shí)先將中藥網(wǎng)絡(luò)中的每一個(gè)中藥節(jié)點(diǎn)視作一個(gè)獨(dú)立的社團(tuán)(聚類(lèi))，然后將社團(tuán)模塊度的增量最大或者減量最小的2個(gè)社團(tuán)合并成1個(gè)新社團(tuán)，并計(jì)算合并后的模塊度值，再將新社團(tuán)投入計(jì)算。以此規(guī)律迭代，直到所有社團(tuán)合并完成，得到最終的聚類(lèi)結(jié)果。模塊度[12]是該算法的一個(gè)優(yōu)化指標(biāo)，即當(dāng)模塊度最大時(shí)，中藥網(wǎng)絡(luò)的聚類(lèi)劃分達(dá)到最佳狀態(tài)。

2.2.2 “中藥”網(wǎng)絡(luò)模型節(jié)點(diǎn)中心性分析 構(gòu)建肥胖癥中藥網(wǎng)絡(luò)模型，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行深入分析，發(fā)掘中藥網(wǎng)絡(luò)中的核心藥物節(jié)點(diǎn)。引入度中心性[13]、中介中心性[14]、接近中心性[15]和特征向量中心性[15]方法，對(duì)中藥重要性進(jìn)行評(píng)估。其中，度中心性反映了節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的影響力以及節(jié)點(diǎn)直接獲取網(wǎng)絡(luò)信息的能力，中介中心性反映了經(jīng)過(guò)節(jié)點(diǎn)最短路徑的比例，接近中心性反映了各節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)之間的距離遠(yuǎn)近，特征向量中心性綜合考慮節(jié)點(diǎn)的鄰居節(jié)點(diǎn)的重要程度。

2.3 基于FastNewman算法的數(shù)據(jù)處理步驟

Step1將每個(gè)中藥節(jié)點(diǎn)視作一個(gè)獨(dú)立社團(tuán)，因此n個(gè)中藥節(jié)點(diǎn)則為n個(gè)不同社團(tuán)。初始化設(shè)定eij和ai。其中，eij為第i個(gè)社團(tuán)與第j個(gè)社團(tuán)連接的總邊數(shù)，并且有ai=∑jeij。由此計(jì)算出所有社團(tuán)的模塊度Q，模塊度Q的計(jì)算公式如下：

(1)

Step2 根據(jù)社團(tuán)模塊度增量或者是減量，并按照其增量最大或者減量最小進(jìn)行合并，合并完成后計(jì)算新社團(tuán)模塊度變化量ΔQ，在此同時(shí)更新eij。模塊度變化量ΔQ計(jì)算公式如下：

ΔQ=eij+eji-2aiaj=2(eij-aiaj)

(2)

Step3重復(fù)執(zhí)行Step2，直到所有社團(tuán)合并完成，結(jié)束迭代過(guò)程。基于FastNewman算法的肥胖癥“中藥”數(shù)據(jù)處理流程如圖4所示。

3 結(jié)果

3.1 失眠癥“中藥”網(wǎng)絡(luò)聚類(lèi)分析

針對(duì)肥胖癥文獻(xiàn)挖掘得到的辨證處方，本文構(gòu)建的中藥網(wǎng)絡(luò)模型由174個(gè)節(jié)點(diǎn)和7820條邊構(gòu)成。

利用FastNewman算法劃分出社團(tuán)結(jié)果，如圖5所示，中藥網(wǎng)絡(luò)被清晰地劃分成4個(gè)社團(tuán)。其中“白術(shù)”“澤瀉”“黨參”“黃芪”等中藥節(jié)點(diǎn)劃分在以“茯苓”為核心節(jié)點(diǎn)的社團(tuán)中，將“當(dāng)歸”“白芍”“川芎”“厚樸”等中藥節(jié)點(diǎn)劃分在以“甘草”為核心節(jié)點(diǎn)的社團(tuán)中，將“枳殼”“荷葉”“決明子”“黃精”等中藥節(jié)點(diǎn)劃分在以“山楂”為核心節(jié)點(diǎn)的社團(tuán)中，將“大黃”“丹參”“蒼術(shù)”“黃連”等中藥節(jié)點(diǎn)劃分在以“陳皮”為核心節(jié)點(diǎn)的社團(tuán)中。在同一個(gè)社團(tuán)中節(jié)點(diǎn)之間相關(guān)性較大，這些中藥在同一種處方中共現(xiàn)的概率較大；而在不同社團(tuán)中節(jié)點(diǎn)相關(guān)性較小，則在同一處方中出現(xiàn)的概率較小。根據(jù)圖中節(jié)點(diǎn)大小顯示，“茯苓”“白術(shù)”“陳皮”“山楂”等中藥節(jié)點(diǎn)的度較大，說(shuō)明在處方中這些中藥與其他中藥的關(guān)聯(lián)度較高。

表1 “中藥”節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中心性分析

圖4 基于FastNewman算法的肥胖癥“中藥”數(shù)據(jù)處理流程

圖5 “中藥”網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)劃分結(jié)果示意圖

3.2 失眠癥核心“中藥”分析

表1顯示，通過(guò)節(jié)點(diǎn)中心性表現(xiàn)出節(jié)點(diǎn)在處方中的重要性。其中，“茯苓”“白術(shù)”“陳皮”“山楂”和“澤瀉”的度中心性在所有中藥節(jié)點(diǎn)中較高，說(shuō)明這些節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的直接通信能力較強(qiáng)，直觀反映出其在處方中的重要性；“茯苓”“白術(shù)”“山楂”“陳皮”“大黃”和“澤瀉”的接近中心性在所有中藥節(jié)點(diǎn)中較高，說(shuō)明這些中藥節(jié)點(diǎn)處于處方中核心位置的程度較大，從位置上反映出其在處方中的重要性；“茯苓”“白術(shù)”“陳皮”“山楂”和“澤瀉”的中介中心性在所有中藥節(jié)點(diǎn)中較高，說(shuō)明這些中藥節(jié)點(diǎn)在處方中樞紐效果更強(qiáng)，則其影響能力更大，以此表現(xiàn)出其在處方中的重要性；“茯苓”“白術(shù)”“澤瀉”“甘草”“山楂”和“陳皮”的特征向量中心性在所有中藥節(jié)點(diǎn)中較高，說(shuō)明其在處方中貢獻(xiàn)度較大，間接反映出其在處方中的重要性。

4 討論

4.1 肥胖癥核心藥物分析

從構(gòu)建出來(lái)的中醫(yī)治療肥胖癥的中藥網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)果顯示，度中心性指標(biāo)較高的藥物中“茯苓”能健脾化痰，“白術(shù)”可健脾益氣、燥濕利水，“陳皮”能理氣化痰，“山楂”助消化、養(yǎng)肝去脂、活血化瘀，“澤瀉”可祛痰化濁、利濕降脂。根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》中對(duì)肥胖癥的病機(jī)[16-17]認(rèn)識(shí)，本文挖掘的核心藥物對(duì)其“本虛標(biāo)實(shí)”病機(jī)具有明顯的針對(duì)性，符合“補(bǔ)虛瀉實(shí)，平衡陰陽(yáng)”的治療原則。這也提示治療肥胖癥的藥物主要為健脾化痰、利濕去脂、活血化瘀等類(lèi)藥物。其中“茯苓”“白術(shù)”“陳皮”“山楂”和“澤瀉”等是診療肥胖癥最常使用的藥物。

4.2 組方特點(diǎn)分析

通過(guò)聚類(lèi)分析可知，“白術(shù)”“澤瀉”與“茯苓”最常配合使用，起到健脾滲濕利水作用；“當(dāng)歸”“白芍”與“甘草”最常配合使用，具有行氣活血化瘀功效；“枳殼”“荷葉”與“山楂”最常配合使用，能化痰消積；“大黃”“丹參”與“陳皮”最常配合使用，能燥濕健脾，而且符合中藥之間的組合規(guī)律，能夠有針對(duì)性的治療肥胖癥。

4.3 結(jié)合藥膳分析

在肥胖癥的病因認(rèn)識(shí)[16-18]中，飲食不節(jié)和其有著必不可少的聯(lián)系。因此將挖掘出來(lái)的核心藥物及組方特點(diǎn)，結(jié)合一些已存在的治療肥胖癥的藥膳進(jìn)行分析，如鮮拌萵苣、桑套粥等，此型藥膳常用原料有茯苓、白術(shù)等對(duì)濕熱中阻型肥胖有效；白茯苓粥等，此型藥膳常用原料有茯苓、陳皮、澤瀉等針對(duì)脾虛濕阻型肥胖；重度肥胖可選用加味赤小豆粥等，此型藥膳常用原料為茯苓、澤瀉、山藥、白芍、枸杞子等。從這些藥膳中發(fā)現(xiàn)，其常用原料都有采取本文挖掘的核心藥物，進(jìn)一步表明本文挖掘核心藥物的準(zhǔn)確性。

4.4 結(jié)合中藥治療分析

有學(xué)者[19-24]基于肥胖病機(jī)，提出論治肥胖的8條原則，即化濕、祛痰、利水、通腑、消導(dǎo)、疏肝利膽、健脾、溫陽(yáng)。其中五苓散(豬苓、茯苓、白術(shù)、澤瀉)、防風(fēng)通圣散(防風(fēng)、當(dāng)歸、甘草、芍藥)、大柴胡湯(柴胡、黃芩、大黃、枳實(shí)、半夏)、桃核承氣湯(桃仁、大黃、甘草、桂枝)、防己黃芪湯(防己、黃芪、白術(shù))等方藥[22]均對(duì)治療肥胖癥有良好治療效果，國(guó)外學(xué)者[25-26]對(duì)這些方劑也有較深入的研究。本文挖掘的核心藥物，在中藥方劑的組成成分中扮演著舉足輕重的角色，其配伍方式和組方特點(diǎn)具有一致性。

4.5 總結(jié)

本文通過(guò)文獻(xiàn)挖掘獲取數(shù)據(jù)，構(gòu)建出中醫(yī)治療肥胖癥的中藥網(wǎng)絡(luò)模型，采用FastNewman算法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類(lèi)劃分，劃分效果良好。同時(shí)，引入度中心性、中介中心性、接近中心性和特征向量中心性的節(jié)點(diǎn)重要性評(píng)估方法，對(duì)節(jié)點(diǎn)在處方中的重要性進(jìn)行評(píng)估，得到“茯苓”“白術(shù)”“陳皮”“山楂”和“澤瀉”等中藥在處方中為核心中藥。社團(tuán)劃分結(jié)果顯示，本文的測(cè)算結(jié)果也較為清晰地反映出中藥之間的組合規(guī)律，為臨床醫(yī)師辨證用藥提供了理論依據(jù)。

肥胖需要長(zhǎng)期綜合治療，西藥由于安全性的問(wèn)題限制了長(zhǎng)期使用，開(kāi)發(fā)安全、有效、穩(wěn)定、可控的中藥制劑日益受到關(guān)注。因此，應(yīng)該很好地繼承和運(yùn)用中醫(yī)藥關(guān)于減肥的傳統(tǒng)理論，借助現(xiàn)代科學(xué)手段，多途徑、多學(xué)科地進(jìn)行系統(tǒng)研究，從而開(kāi)發(fā)出高效、低毒的減肥中藥制劑。