劉雪

摘 要 非酒精性脂肪肝（NAFLD）是肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積的臨床病征。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體家族（PPARs）是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)NAFLD的治療具有重要的影響。本文總結(jié)了PPARs在NAFLD生理進(jìn)程中的調(diào)節(jié)作用和PPARs激動(dòng)劑在NAFLD治療中的應(yīng)用，以期為基于PPARs為靶點(diǎn)的NAFLD藥物的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

關(guān)鍵詞 非酒精性脂肪肝 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體

中圖分類號(hào)：R282.71文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

非酒精性脂肪肝（Non-alcohol Fatty Liver Disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積的臨床病征，能夠?qū)е乱幌盗袊?yán)重的肝臟損傷，如非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis， NASH）、肝硬化甚至肝癌。NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，“二次打擊”假說(shuō)認(rèn)為：脂肪在肝臟的異常積累是首次打擊，二次打擊則是在首次打擊的基礎(chǔ)上引發(fā)氧化應(yīng)激，從而引起肝細(xì)胞發(fā)生炎癥甚至纖維化。由于NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此導(dǎo)致NAFLD發(fā)展的所有因素都是其治療的潛在靶點(diǎn)，核轉(zhuǎn)錄因子是能夠與配體結(jié)合并調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)物，在以往的研究中，核轉(zhuǎn)錄因子具有治療NAFLD的潛力。本文以核轉(zhuǎn)錄因子中的過(guò)氧物酶體增殖體激活受體（Peroxisome proliferator activated receptors， PPARs）為例，介紹該家族在NAFLD生理進(jìn)程中的調(diào)節(jié)作用和PPARs激動(dòng)劑在NAFLD治療中的應(yīng)用。

1 PPARs組成與組織表達(dá)

PPARs屬于核受體超家族， 包括三個(gè)亞型，分別是PPAR%Z、PPAR%]和PPAR%＼。PPAR%Z主要在肝臟以及其他代謝活躍的組織中表達(dá)，能夠上調(diào)一系列參與線粒體脂肪酸%[氧化、微粒體%r氧化等過(guò)程相關(guān)酶的活性，因此可以通過(guò)加速脂肪酸的氧化減輕肝臟甘油三酯積累。PPAR%＼是重要的細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子，主要在哺乳動(dòng)物的脂肪組織中有高水平的表達(dá)。它參與一系列與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控，也能提高胰島素的敏感，減輕血管和肝臟的炎癥反應(yīng)，阻止肝臟纖維化進(jìn)程。與PPAR%Z和PPAR%＼不同，PPAR%[幾乎在所有組織均有低水平表達(dá)，調(diào)控包括肝臟在內(nèi)的各種器官的脂質(zhì)代謝和能量平衡。

2 PPARs改善NAFLD

貝特類藥物是弱效PPAR%Z激動(dòng)劑，在NASH嚙齒類動(dòng)物模型中能夠發(fā)揮肝臟保護(hù)作用。在NASH的臨床前模型中，PPAR%]受體激動(dòng)劑能夠增強(qiáng)肝臟脂肪氧化和胰島素敏感性，降低脂肪變性、炎癥和纖維化水平。MBX-8025是一種強(qiáng)效的PPAR%]受體特異激活劑，能夠調(diào)節(jié)血脂異常病人的炎癥標(biāo)志物水平，減輕胰島素抵抗。

由于PPAR%Z和PPAR%]的互補(bǔ)效應(yīng)和組織分布特征，PPAR%Z和PPAR%]的雙重激動(dòng)劑正廣泛應(yīng)用于NASH病人。如GFT505，在嚙齒動(dòng)物NASH模型中具有持續(xù)的肝臟保護(hù)作用。在最近完成的II期安慰劑對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，注射GFT505一年顯著改善了202例NASH患者肝臟的脂肪化和纖維化、減輕了炎癥反應(yīng)，脂糖代謝水平也有了明顯改善。

PPAR%＼的激活劑噻唑烷二酮類藥物能夠改善非酒精性脂肪肝炎病人的炎癥反應(yīng)，減緩肝臟纖維化的進(jìn)程。羅格列酮和吡格列酮均屬于噻唑烷二酮類藥物，雖然具有溫和的抗血脂效果，但具有增重，增加骨折、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的副作用，限制了它們的臨床應(yīng)用。相比之下，許多PPAR%Z和PPAR%＼的雙重激活劑結(jié)合了單一激動(dòng)劑的降脂優(yōu)勢(shì)和胰島素增敏效果，其中Saroglitazar具有突出效果，它能強(qiáng)效激活PPAR%＼同時(shí)溫和激活PPAR%＼，在一年的III期隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，與吡格列酮相比，Saroglitazar能夠顯著改善血脂異常糖尿病人的糖脂代謝水平。目前，saroglitazar已被印度藥物總監(jiān)（DCGI）批準(zhǔn)用于治療糖尿病引起的血脂代謝異常。

綜上，PPARs家族成員在NAFLD和NASH相關(guān)的生理進(jìn)程中扮演了重要的調(diào)控作用，多種PPARs家族激動(dòng)劑對(duì)NAFLD和NASH具有良好療效，因此，以PPARs家族為靶點(diǎn)進(jìn)行NAFLD藥物的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)將是治療NAFLD的有利選擇。

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