鄭莉 郭陽春

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣州510515）

出生缺陷（birth defects）是指嬰兒出生前發(fā)生的身體結(jié)構(gòu)、功能或代謝異常，通常包括先天畸形、染色體異常、遺傳代謝性疾病、功能異常和智力障礙等，其病因目前尚不十分明確［1］。我國出生缺陷總發(fā)生率約為5.6%［2］，每年新增出生缺陷病例總數(shù)龐大，嚴(yán)重影響了個(gè)人和家庭，也給社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

自1978年世界上首例試管嬰兒誕生至今，體外受精-胚胎移植（in-vitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)迅猛發(fā)展，現(xiàn)已成為不孕癥治療的常規(guī)手段之一。有研究［3-5］報(bào)道IVF-ET 出生缺陷發(fā)生率高于自然受孕出生缺陷發(fā)生率。然而，除了IVF-ET 技術(shù)本身可能增加出生缺陷發(fā)生率，不孕癥患者自身因素，如年齡、居住環(huán)境、職業(yè)等，也可能是該疾病乃至出生缺陷發(fā)生率升高的重要原因之一［6］。已有多項(xiàng)研究表明，父母親年齡、職業(yè)和文化程度與新生兒出生缺陷發(fā)生率具有相關(guān)性［6-7］，但尚未見IVF-ET 治療后出生缺陷發(fā)生率與不孕癥患者職業(yè)、文化程度的相關(guān)性報(bào)道。因此，分析不孕癥患者自身因素與出生缺陷的相關(guān)性，在助孕治療及護(hù)理過程中盡量消除可能增加出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)的不利因素，有助于提高輔助生殖助孕治療的成功率，降低出生缺陷發(fā)生率。本研究收集2010年1月至2017年12月在本中心行IVF-ET治療的不孕癥患者的臨床病歷資料，分析患者不同年齡、職業(yè)及文化程度與出生缺陷發(fā)生的相關(guān)性，探討上述因素對出生缺陷發(fā)生的影響，為輔助生殖臨床護(hù)理針對性宣教提供依據(jù)，從而降低IVF-ET 出生缺陷發(fā)生率。

1 對象與方法

1.1 研究對象IVF-ET 出生缺陷統(tǒng)計(jì)對象包括2010年1月至2017年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF-ET 治療出生的9 091 例圍產(chǎn)兒，包括活產(chǎn)兒以及妊娠28 周至出生7 d 內(nèi)發(fā)生死胎、死產(chǎn)以及因畸形而引產(chǎn)者（n=81）。對于多胎妊娠者，多胎之一或以上發(fā)生出生缺陷，父母則歸為出生缺陷組。通過電話隨訪獲得圍產(chǎn)兒出生缺陷相關(guān)信息。出生缺陷分類按照《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》中標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［7］。

1.2 分析方法回顧性分析出生缺陷新生兒父母在我中心行IVF-ET的基本資料，并選擇同時(shí)期正常新生兒父母作為對照，分析IVF-ET 出生缺陷發(fā)生情況，不同年齡患者出生缺陷發(fā)生率，比較患者不同職業(yè)及文化程度與出生缺陷發(fā)生率的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比或率表示，分析各類因素與出生缺陷發(fā)生率的相關(guān)性時(shí)，以出生缺陷新生兒父母作為研究組，以正常新生兒父母作為正常對照組，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IVF-ET 出生缺陷發(fā)生情況IVF-ET 出生缺陷的診斷類型、頻數(shù)及構(gòu)成比見表1。累計(jì)隨訪9 091 例圍產(chǎn)兒中，有167 例出生缺陷，占總數(shù)的1.8%，其中81 例因引產(chǎn)或畸形而引產(chǎn)或?qū)е滤喇a(chǎn)。其中單發(fā)畸形148 例（88.62%），多發(fā)畸形（有兩種或兩種以上畸形）19 例（11.38%）；多發(fā)畸形中大多數(shù)都是比較嚴(yán)重的畸形，如先天性心臟病合并顱腦畸形、先天愚型并消化道畸形或先天性心臟病，腦積水合并消化道畸形等。構(gòu)成比前五位的缺陷分別為心臟畸形、多發(fā)畸形、四肢畸形、染色體異常與無腦兒/腦部畸形。

表1 IVF-ET 出生缺陷的診斷類型Tab.1 Diagnostic types of birth defects in IVF-ET

2.2 比較不同年齡父母出生缺陷發(fā)生率的比較根據(jù)患者年齡分組，分析不同年齡患者對出生缺陷發(fā)生率的影響（表2）。≤34 歲母親與父親的出生缺陷發(fā)生率最低，分別為1.2%與1.4%，35 ～39 歲和≥40 歲患者的出生缺陷發(fā)生率分別為2.7%，2.7%與3.2%，2.6%，顯著高于≤34 歲患者的出生缺陷發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.3 不同職業(yè)父母出生缺陷發(fā)生率的比較出生缺陷圍產(chǎn)兒與正常圍產(chǎn)兒父母職業(yè)構(gòu)成情況見表3。職業(yè)為工人的母親、父親出生缺陷發(fā)生率最高，分別為3.4%與3.9%。不同職業(yè)間出生缺陷發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表2 不同年齡父母出生缺陷圍產(chǎn)兒的發(fā)生率Tab.2 The incidence of birth defects in parents of different ages

表3 不同職業(yè)父母圍產(chǎn)兒出生缺陷的發(fā)生率Tab.3 The incidence of birth defects in parents of different occupations

2.4 不同文化程度父母出生缺陷發(fā)生率的比較不同文化程度父母發(fā)生出生缺陷的情況見表4。不同文化程度母親、父親出生缺陷的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 不同文化程度父母圍產(chǎn)兒出生缺陷的發(fā)生率Tab.4 The incidence of birth defects in parents of different educational level

2.5 父母年齡、職業(yè)、文化程度影響出生缺陷圍產(chǎn)兒發(fā)生率的多因素Logistic 回歸分析Logistic回歸分析表明，表明父母年齡、文化程度、母親職業(yè)是圍產(chǎn)兒出生缺陷的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），父親職業(yè)無顯著影響（P＞0.05）。見表5。

2.6 父母文化程度分層后分析父母職業(yè)對出生缺陷發(fā)生率的影響由于個(gè)人文化程度與職業(yè)間可能存在一定相關(guān)性，因此按照父母文化程度進(jìn)行分層后分析父母職業(yè)對出生缺陷發(fā)生率的影響。結(jié)果表明，在父母文化程度為高中、中專、大專及以下的人群中，不同職業(yè)間出生缺陷發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而父母文化程度為本科及以上，不同職業(yè)的母親出生缺陷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.272），不同職業(yè)的父親出生缺陷發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表6。

表5 影響圍產(chǎn)兒出生缺陷發(fā)生率的多因素Logistic回歸分析Tab.5 Logistic multivariate analysis of birth defects

表6 不同文化程度分層后父母不同職業(yè)出生缺陷發(fā)生率的比較Tab.6 Comparison of the incidence of birth defects in different occupations of parents after stratification of different educational levels

3 討論

本研究回顧性分析2010年1月至2017年12月期間行IVF-ET 獲分娩圍產(chǎn)兒出生情況，分析不同年齡患者中圍產(chǎn)兒出生缺陷發(fā)生率，比較患者不同職業(yè)及文化程度與出生缺陷發(fā)生率的相關(guān)性。結(jié)果顯示：2010年1月至2017年12月期間行IVF-ET 圍產(chǎn)兒共9 091 例，其中出生缺陷圍產(chǎn)兒167 例，出生缺陷發(fā)生率為1.80%。隨著不孕癥患者年齡增加，新生兒出生缺陷發(fā)生率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。圍產(chǎn)兒出生缺陷在不同職業(yè)父母中發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在不同文化程度的父母中發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic 回歸分析表明父母的年齡、父母的文化程度、母親職業(yè)是圍產(chǎn)兒出生缺陷的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），父親職業(yè)無顯著影響（P＞0.05）。對父母文化程度進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，對于不同文化程度，不同職業(yè)父親出生缺陷發(fā)生率差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在文化程度為高中、中專、大專及以下人群中，不同職業(yè)母親出生缺陷發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由于本研究中，文化程度與職業(yè)均來自患者自述，可能存在一定偏倚，且患者年齡、文化程度、職業(yè)間可能具有一定相關(guān)性，可能對本研究結(jié)果造成一定影響。

數(shù)據(jù)顯示，我國出生缺陷發(fā)生率持續(xù)升高，出生缺陷是嬰兒死亡、導(dǎo)致兒童殘疾的主要原因，嚴(yán)重影響患者及其家庭的生活質(zhì)量［8］。IVF-ET 技術(shù)是否增加出生缺陷的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，目前尚存在爭議。可能與隨訪對象、隨訪時(shí)間、出生缺陷的定義等不一致有關(guān)。隨著出生缺陷隨訪時(shí)間延長，出生缺陷發(fā)生率升高。我國大樣本研究結(jié)果顯示，出生后7 d的出生缺陷發(fā)生率為1%～2.2%［9-10］，而出生后3年內(nèi)的出生缺陷發(fā)生率為5.16%［10］。此外，部分出生缺陷在新生兒期沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)，或者需長大后才有臨床表現(xiàn)，而且部分出生缺陷診斷并沒有包含在《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》的標(biāo)準(zhǔn)診斷中，從而得出不同的隨訪結(jié)局。本研究僅隨訪IVF-ET 妊娠28 周至出生后7 d，其出生缺陷發(fā)生率為1.8%，與我國2011年圍產(chǎn)期出生缺陷總發(fā)生率［2］及國內(nèi)學(xué)者報(bào)道ART 出生缺陷發(fā)生率［10］相當(dāng)，提示IVF-ET 技術(shù)可能不增加出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。有薈萃分析認(rèn)為，盡管隨訪對象、隨訪時(shí)間、出生缺陷的定義可能影響隨訪統(tǒng)計(jì)的出生缺陷發(fā)生率，但其在IVF-ET 妊娠分娩和正常妊娠分娩之間是一致的。因此不影響兩者之間的比較，該薈萃分析認(rèn)為兩者的出生缺陷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］。

目前研究認(rèn)為孕婦年齡與出生缺陷呈正相關(guān)關(guān)系，提示出生缺陷發(fā)生率隨著孕婦年齡增加而升高［11］。本研究結(jié)果顯示，≥40 歲不孕癥女性患者出生缺陷發(fā)生率，顯著高于35 ～39 歲和≤34 歲不孕癥患者出生缺陷發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.2%vs.2.7%vs.1.4%；P＜0.001）?？赡芘c高齡育齡女性卵巢儲(chǔ)備功能衰退，卵子質(zhì)量下降及數(shù)量減少［12］，卵子、胚胎發(fā)生染色體異常概率增加［13］，子宮內(nèi)膜容受性下降［14］等因素有關(guān)。另外高齡育齡女性因機(jī)體免疫功能減退，孕早期感染各種病毒的風(fēng)險(xiǎn)增加，出生缺陷發(fā)生率也隨之上升。有研究發(fā)現(xiàn)高齡孕婦TORCH-IgM 抗體的陽性率均顯著高于適齡孕婦，建議孕前或孕早期行TORCH 檢測是非常必要的［15］。同時(shí)，本研究結(jié)果也顯示，≥40 歲、35 ～39 歲的不孕癥男性患者出生缺陷發(fā)生率，顯著高于≤34 歲不孕癥患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.6%vs.2.7%vs.1.2%；P＜0.001）。研究表明，隨著男性年齡增加，精子生成過程中可能累積更多的DNA 損傷，減數(shù)分裂過程發(fā)生染色體異常概率增加，其后代發(fā)生與染色體異?；蚧虍惓Ｏ嚓P(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高［16］。

引起出生缺陷的因素很多，物理因素、化學(xué)因素、生物遺傳因素等都可能導(dǎo)致出生缺陷的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示：IVF-ET 出生缺陷新生兒母親的職業(yè)是影響出生缺陷發(fā)生率的獨(dú)立因素，其中職業(yè)為工人的母親發(fā)生出生缺陷的比例明顯高于其他職業(yè)。既往有研究［17］認(rèn)為職業(yè)是影響出生缺陷的一個(gè)重要因素。育齡婦女，尤其是懷孕早期的婦女，在工作中接觸到的各種有害因素容易導(dǎo)致胎兒染色體及解剖結(jié)構(gòu)的異常。本中心位于廣州，患者大多來自珠三角地區(qū)，女性從事電子加工業(yè)、紡織服裝業(yè)較多，工作中接觸到的有毒有害物質(zhì)，例如重金屬、洗滌化學(xué)物質(zhì)、染料、粉塵等均可能影響母親健康及胎兒發(fā)育，從而導(dǎo)致出生缺陷的發(fā)生。除外，與其他職業(yè)相比，工人職業(yè)工作環(huán)境差、勞動(dòng)強(qiáng)度大、勞作時(shí)間長、作息不規(guī)律。母親的精神緊張狀態(tài)可能增加包括神經(jīng)管缺陷、心臟畸形和唇裂等多種先天畸形發(fā)生的危險(xiǎn)性，母親處于應(yīng)激狀態(tài)會(huì)影響胎兒下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能，導(dǎo)致子代行為、大腦和器官的改變，同樣會(huì)導(dǎo)致子代內(nèi)分泌功能的改變，從而增加出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［18］。

既往研究表明，文化程度可能是影響出生缺陷的重要因素之一［19］。這可能與低文化程度的孕婦缺乏優(yōu)生優(yōu)育的保健知識(shí)，忽視孕期尤其孕早期的產(chǎn)檢保健工作有關(guān)。此外，低文化程度的患者更可能接觸有致畸作用的危險(xiǎn)因素，其胎兒受理化等不良因素的影響進(jìn)而增加出生缺陷發(fā)生率。本研究結(jié)果也表明，接受IVF-ET 治療的患者中，父母文化程度可能影響出生缺陷的發(fā)生。在輔助生殖治療過程中，醫(yī)護(hù)有義務(wù)為患者提供科學(xué)合理的孕前及孕期保健指導(dǎo)，可能有助于降低低文化水平患者發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。

2001年我國原國家人口與計(jì)劃生育委員會(huì)開始實(shí)施出生缺陷干預(yù)工程，建立起以一級預(yù)防為主體、二級預(yù)防為重點(diǎn)、三級預(yù)防為補(bǔ)充的三級防治體系。其重點(diǎn)是一級和二級預(yù)防。在輔助生殖助孕治療期間能做到有關(guān)一級預(yù)防的干預(yù)措施主要是孕前檢查、健康教育、遺傳咨詢、孕前保健、孕早期合理營養(yǎng)、倡導(dǎo)戒除煙酒等不良嗜好、避免接觸放射線和有毒有害物質(zhì)、避免風(fēng)疹等病毒感染及接觸貓狗等動(dòng)物、謹(jǐn)慎用藥等方式。對于高齡不孕患者，若未避孕未孕半年，建議積極檢查，及時(shí)采取合適的助孕方式盡早獲得妊娠。另外，輔助生殖助孕治療獲得妊娠均屬于妊娠的高危因素，患者一旦獲妊娠后應(yīng)及時(shí)至高危產(chǎn)科規(guī)律產(chǎn)檢，有利于產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷等二級預(yù)防的干預(yù)措施實(shí)施，盡早發(fā)現(xiàn)染色體異常及畸形胎兒，及時(shí)宮內(nèi)治療或引產(chǎn)，降低出生缺陷發(fā)生率。在輔助生殖助孕治療過程中，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在各個(gè)助孕階段、采用多種途徑就上述各項(xiàng)措施進(jìn)行宣教，正確告知并幫助不孕癥患者，做好一級和二級預(yù)防的相關(guān)措施，以減少出生缺陷的發(fā)生。

綜上所述，不孕癥患者的年齡、職業(yè)和文化程度均可能對IVF-ET 治療后妊娠分娩的圍產(chǎn)兒出生缺陷有一定的影響。在輔助生殖助孕治療過程中，除了常規(guī)臨床護(hù)理工作，針對高齡及職業(yè)為工人的不孕癥患者應(yīng)加強(qiáng)孕前及產(chǎn)前檢查等宣教工作，有利于降低出生缺陷發(fā)生率，提高出生人口素質(zhì)。